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    雙相障礙Ⅰ型患者磁共振成像的研究進(jìn)展

    2020-12-23 14:05:20方貽儒
    關(guān)鍵詞:杏仁核腦區(qū)皮層

    楊 濤,陳 俊,方貽儒

    上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心臨床研究中心,上海 200030

    雙相障礙(bipolar disorder,BD)是一類常見的精神疾病。我國BD 終生發(fā)病率約為0.6%,其中雙相障礙Ⅰ型(bipolar Ⅰdisorder,BD- Ⅰ)為0.4%,雙相障礙Ⅱ型(bipolar Ⅱdisorder,BD- Ⅱ)小于0.1%,雙相障礙未定型(bipolar disorder-not otherwise specified,BD-NOS) 約為0.1%[1]。然而,目前BD 的發(fā)病機(jī)制尚不明確,相關(guān)假說主要涉及遺傳、環(huán)境因素和細(xì)胞功能紊亂(如細(xì)胞凋亡、免疫炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子、鈣離子信號通路、氧化和氮化應(yīng)激、能量代謝和膜轉(zhuǎn)運等),最終導(dǎo)致大腦發(fā)育和神經(jīng)可塑性異常、腦萎縮[2],在神經(jīng)影像學(xué)研究中表現(xiàn)出相關(guān)大腦結(jié)構(gòu)和功能異常。Phillips 等[3]回顧并整合了大量多模態(tài)磁共振成像(multimodal magnetic resonance imaging,mMRI)研究,認(rèn)為BD 存在雙側(cè)前額葉-海馬-杏仁核情緒處理和情緒調(diào)節(jié)環(huán)路功能紊亂、左側(cè)腹內(nèi)側(cè)紋狀體-背外側(cè)和眶額皮層獎賞環(huán)路相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)異常。而鋰鹽和丙戊酸鹽可以通過增加邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)的體積并改變白質(zhì)微結(jié)構(gòu)來實現(xiàn)心境的穩(wěn)定作用[4-5],同時該類抗精神病藥還會影響任務(wù)狀態(tài)下前額葉的激活水平。說明這些結(jié)構(gòu)與功能的改變是BD 患者出現(xiàn)情感不穩(wěn)、情緒調(diào)節(jié)異常及冒險行為等臨床表現(xiàn)的潛在神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制。

    然而,BD 存在不同亞型,其中BD- Ⅰ具有明確且典型的躁狂發(fā)作史,而BD- Ⅱ、BD-NOS 的臨床表現(xiàn)與BD- Ⅰ存在差異,且其輕躁狂發(fā)作特征與單相抑郁混合特征或焦慮癥狀的鑒別更困難,可能會使樣本異質(zhì)性較大,從而導(dǎo)致神經(jīng)影像學(xué)研究結(jié)果一致性不佳。本文對近5 年來BD- Ⅰ相關(guān)MRI 研究進(jìn)行綜述,希望從一致性較高的樣本中了解BD 的神經(jīng)病理機(jī)制,為將來臨床轉(zhuǎn)化提供一定的線索。

    1 結(jié)構(gòu)磁共振成像

    Strakowski 等[6]提出了一個一致性的神經(jīng)解剖模型,認(rèn)為BD 的認(rèn)知情感癥狀與邊緣系統(tǒng)、杏仁核、腦島、眶額葉皮層(orbitofrontal cortex,OFC)、背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)等腦區(qū)相關(guān)?;隗w素的形態(tài)學(xué)分析(voxel-based morphometry,VBM)結(jié)果顯示,BD- Ⅰ心境穩(wěn)定期患者左側(cè)OFC、顳極上部和腦島的灰質(zhì)體積顯著低于健康對照(healthy controls,HCs)[7],左側(cè)海馬體積減小,以前頭側(cè)及內(nèi)側(cè)邊緣區(qū)域為主[8]。而大腦結(jié)構(gòu)改變或許在出現(xiàn)臨床癥狀前就已經(jīng)開始。Sar??i?ek 等[9]和Yalin 等[10]對心境穩(wěn)定期BD- Ⅰ患者和其健康一級親屬、HCs 進(jìn)行的比較研究顯示,健康一級親屬的左側(cè)旁海馬、緣上回體積高于HCs,顳上回皮層表面積增加;腦溝指數(shù)(sulcal index,SI)是一個反映神經(jīng)發(fā)育過程的間接指標(biāo),研究[11]顯示,發(fā)病年齡更早的BD- Ⅰ患者右側(cè)DLPFC 局部SI 比發(fā)病年齡晚的患者更高,說明BD- Ⅰ患者在神經(jīng)發(fā)育階段的負(fù)荷較高。為期 2 年的青少年BD- Ⅰ患者隨訪研究[12-13]顯示,腦島、OFC、前額葉喙部及DLPFC 體積隨著時間推移而減少,躁狂發(fā)作會使DLPFC 和額下回體積下降更明顯。以上線索或可說明遺傳因素在神經(jīng)發(fā)育中具有重要作用,BD- Ⅰ高危人群在神經(jīng)發(fā)育早期通過代償作用尚能維持正常的腦功能水平,發(fā)病后代償機(jī)制失效,出現(xiàn)以前額-邊緣神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為主的關(guān)鍵腦區(qū)結(jié)構(gòu)異常。隨著病情發(fā)展及躁狂發(fā)作的出現(xiàn),大腦結(jié)構(gòu)損害越明顯,在臨床上表現(xiàn)出情感和認(rèn)知癥 狀群。

    BD- Ⅰ與BD- Ⅱ的臨床表現(xiàn)存在明顯差異,或許意味著存在亞型特異性病理生理機(jī)制。Toma 等[14]在青少年BD 患者中進(jìn)行的一項預(yù)實驗顯示,BD- Ⅱ組(n=16)前扣帶皮層、雙側(cè)額上回、左額側(cè)中回尾部皮層厚度稍低于BD- Ⅰ組(n=14)。而且Abé 等[15]還發(fā)現(xiàn)BD- Ⅱ患者(n=28)執(zhí)行功能與內(nèi)側(cè)前額葉、外側(cè)前額葉和枕區(qū)皮層厚度有關(guān),BD- Ⅰ患者(n=49)中與認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)僅有左外側(cè)額上回。然而,大樣本神經(jīng)影像meta 分析[16-17]卻提示,無論是皮層厚度、皮層表面積,還是皮層下結(jié)構(gòu)體積,BD- Ⅰ和BD- Ⅱ之間均無統(tǒng)計學(xué)差異。因此,BD- Ⅰ和BD- Ⅱ在腦結(jié)構(gòu)上的差異還存在爭議。部分BD- Ⅰ患者會在病程中體驗到精神病性癥狀,使BD- Ⅰ與精神分裂癥(schizophrenia,SZ)的鑒別存在困難。一項研究[18]采用VBM 對34 名SZ 患者、17 名有精神病性癥狀史的穩(wěn)定期BD- Ⅰ患者和34 名HCs 進(jìn)行比較,結(jié)果顯示2 組患者均存在廣泛的額、顳、頂區(qū)體積下降,而SZ 患者雙側(cè)海馬后部、左側(cè)DLPFC 和左側(cè)小腦體積比BD- Ⅰ患者下降更明顯,有精神病性癥狀史的BD- Ⅰ患者背側(cè)前和膝下扣帶皮層的腦回指數(shù)較SZ 和HCs 高,SZ 患者前內(nèi)側(cè)額葉和OFC 腦回指數(shù)較HCs 高,說明2 組患者的神經(jīng)發(fā)育軌跡存在差異[19]。以上研究可能提示BD- Ⅰ患者與SZ 患者存在共同的大腦結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),但總體來說SZ 患者的受損腦區(qū)比BD- Ⅰ患者更加廣泛,且兩者又存在相對特異的改變;或許說明他們本質(zhì)上屬于2 種獨立的疾病,只是共享了一些共同的非特異性疾病因素。

    目前BD- Ⅰ患者的治療以藥物為主,其中鋰鹽作為經(jīng)典的心境穩(wěn)定劑,在躁狂發(fā)作急性期和維持期治療中均作為一線推薦,具有良好的療效和安全性[20]。近年來,MRI研究發(fā)現(xiàn)鋰鹽對大腦結(jié)構(gòu)損害具有正性校正作用。López-Jaramillo 等[21]的研究顯示,使用鋰鹽治療2 年的BD- Ⅰ患者(n=16)雙側(cè)杏仁核、雙側(cè)丘腦和左側(cè)海馬體積均高于未用藥患者(n=16),鋰鹽治療超過2 年時雙側(cè)海馬和杏仁核體積與HCs 無顯著差異[22],其中海馬體積改變以前下托、下托、海馬角(cornu ammonis,CA)2-3 區(qū)和CA4 區(qū)齒狀回的體積為主[23]。部分抗精神病藥也是治療BD- Ⅰ的一線選擇,但對患者大腦結(jié)構(gòu)的影響與鋰鹽相反。Abramovic 等[24]發(fā)現(xiàn)使用抗精神病藥治療的BD- Ⅰ患者(n=114)海馬和緣上回體積比未使用抗精神病藥治療的患者(n=134)更小,說明抗精神病藥與鋰鹽的神經(jīng)機(jī)制可能存在差異。然而,關(guān)于藥物對BD- Ⅰ患者大腦結(jié)構(gòu)的研究以鋰鹽為主,樣本量都比較小,以丙戊酸鹽為主的抗癲癇藥和抗精神病藥的研究還比較少,且結(jié)論也不一致,缺乏藥物相關(guān)的縱向研究,這或許是將來的研究方向 之一。

    2 彌散張量成像

    大腦神經(jīng)纖維由神經(jīng)元的軸突與少突膠質(zhì)細(xì)胞包繞形成的髓鞘組成,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)聚集成為大腦白質(zhì),是各腦區(qū)之間功能整合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。Bauer 等[25]對比了38名BD- Ⅰ患者和24 名HCs 的白質(zhì)結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)BD- Ⅰ患者右側(cè)皮質(zhì)脊髓束、左側(cè)上縱束、左側(cè)額枕下束、小鉗的部分各向異性(fractional anisotropy,F(xiàn)A)值降低,右側(cè)皮質(zhì)脊髓束、雙側(cè)額枕束徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity,RD)值增加,說明BD- Ⅰ患者存在廣泛的白質(zhì)完整性損害。這些白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常與患者的臨床癥狀有關(guān)。BD- Ⅰ患者通常有生物節(jié)律紊亂的表現(xiàn),主要是睡眠覺醒節(jié)律異常,甚至可以作為復(fù)發(fā)的早期征象之一。有研究[26]基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計分析顯示,BD- Ⅰ抑郁發(fā)作期的患者胼胝體、扣帶回、鉤束、左側(cè)上縱束、下縱束、額枕束、丘腦輻射、冠狀輻射、內(nèi)囊的晶狀體后部和皮質(zhì)脊髓束的FA 值與入睡時間、總睡眠時間呈正相關(guān),說明睡眠覺醒節(jié)律的維持與各腦區(qū)的功能協(xié)調(diào)緊密相關(guān)。BD- Ⅰ患者的另一個值得關(guān)注的臨床特征是沖動和冒險行為。即使在心境穩(wěn)定期,BD- Ⅰ患者的冒險行為和沖動特征也高于HCs,且冒險行為與右側(cè)扣帶的完整性呈負(fù)相關(guān)(r= -0.420,P=0.003)[27]。從以上證據(jù)不難看出,雖然白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性與臨床癥狀相關(guān),但缺乏特異性,或許說明腦區(qū)間雖然存在功能差異,但高級功能的實現(xiàn)有賴于各腦區(qū)之間的功能整合。因此,有研究人員通過彌散張量成像數(shù)據(jù)對大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行重建。對216 名BD- Ⅰ患者和144 名HCs 的結(jié)構(gòu)連接組學(xué)分析[28]發(fā)現(xiàn),BD- Ⅰ患者的全局效率下降了4.4%,主要是因為半球間的連接強(qiáng)度降低了13%,“富人俱樂部”(rich-club)連接與HCs 無顯著差異;對42 名心境穩(wěn)定期BD- Ⅰ患者和43 名HCs 的比較研究[29]顯示,患者額葉、枕葉的集聚系數(shù)和全局效率下降,而rich-club 連接密度輕度下降,在70%組閾值(group threshold)下,BD- Ⅰ患者的rich-club 缺少2 個重要的中心腦區(qū)——額上回和丘腦,它們也是額葉-邊緣環(huán)路的關(guān)鍵組成部分。以上信息說明,BD- Ⅰ患者白質(zhì)纖維完整性損害,使以其為連接通路的腦區(qū)所組成的神經(jīng)環(huán)路功能異常,從而在臨床上表現(xiàn)出情感、認(rèn)知、生物節(jié)律和沖動控制等方面的癥狀。

    近年來,也有研究人員從遺傳、環(huán)境、細(xì)胞、分子水平來探索影響B(tài)D- Ⅰ患者白質(zhì)完整性的因素。對27 名BD- Ⅰ患者、20 名BD- Ⅰ患者的健康同胞和29 名HCs 的比較研究[30]顯示,健康同胞與患者一樣,存在左側(cè)丘腦后輻射、穹窿FA 值下降,且健康同胞相應(yīng)腦區(qū)的FA 值處于BD- Ⅰ患者和HCs 之間,說明BD- Ⅰ患者的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損害存在遺傳學(xué)基礎(chǔ)。童年期虐待是BD- Ⅰ發(fā)病的危險因素之一,大約有30.6%的BD- Ⅰ患者遭受過童年期虐待,遠(yuǎn)高于HCs;這部分患者與未遭受童年期虐待的患者相比,會出現(xiàn)更為廣泛的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損害,從而使臨床癥狀更復(fù)雜[31]。有觀點認(rèn)為,基因和環(huán)境因素可從細(xì)胞和分子層面通過炎癥免疫機(jī)制介導(dǎo)神經(jīng)纖維損害。調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞是T 細(xì)胞的一個亞群,可以通過多種機(jī)制抑制免疫應(yīng)答,具有維持機(jī)體免疫平衡的重要作用。對25 名BD- Ⅰ抑郁發(fā)作患者和21 名HCs 進(jìn)行細(xì)胞分型與計數(shù),結(jié)果[32]顯示,BD- Ⅰ患者循環(huán)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞百分比增高,且與雙側(cè)上縱束、下縱束、額枕下束和胼胝體體部等白質(zhì)纖維的RD 值和平均彌散率(mean diffusivity,MD)增高有關(guān)。躁狂發(fā)作期患者CD4+T 細(xì)胞百分比增加,CD8+T 細(xì)胞及其效應(yīng)型記憶T 細(xì)胞亞群、終末分化效應(yīng)型記憶T 細(xì)胞和CD8+IFNγ+T 細(xì)胞百分比下降,且存在廣泛的FA 和RD 的改變,主要涉及胼胝體體部和冠狀輻射上部,這2 個腦區(qū)FA 值與CD8+CD28-CD45RA+T 細(xì)胞和CD8+IFNγ+T 細(xì)胞百分比呈中等和較強(qiáng)程度的正相關(guān)(r=0.485,P=0.041;r=0.487,P=0.040;r=0.611,P=0.007;r=0.661, P=0.003),這些亞群是易于組織遷移的終末分化效應(yīng)細(xì)胞,說明T 細(xì)胞可能在BD 患者白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損害中起重要作用[33]。綜合以上,推測在遺傳易感性和生活境遇等環(huán)境因素的作用下,個體的免疫炎癥水平長期偏高,損傷白質(zhì)微結(jié)構(gòu),從而影響大腦神經(jīng)環(huán)路功能,成為BD- Ⅰ患者發(fā)病的神經(jīng)基礎(chǔ)之一。

    3 靜息態(tài)磁共振成像

    大腦結(jié)構(gòu)的改變通常伴隨著功能的異常,最終表現(xiàn)為外顯行為的改變。通過靜息態(tài)磁共振成像分析[34]發(fā)現(xiàn),即使僅有過1 次躁狂發(fā)作的青少年BD- Ⅰ患者(n=20),其杏仁核基底外側(cè)區(qū)與海馬和中央前回的功能連接(functional connectivity,F(xiàn)C)下降,而與楔前葉的FC 增強(qiáng),其中右側(cè)杏仁核基底外側(cè)區(qū)-右側(cè)海馬FC 與患者的焦慮水平呈正相關(guān)(r=0.672,P=0.007),右側(cè)杏仁核基底外側(cè)區(qū)與右側(cè)楔前葉的FC 越強(qiáng),患者對自身疾病的自知力越差(r=0.482,P=0.040),說明杏仁核相關(guān)靜息態(tài)FC 異常不僅影響情緒處理,還與自我意識密切相關(guān)。一項以腹側(cè)前扣帶回為種子點的FC 研究[35]顯示,與HCs相比,有精神病性癥狀史的穩(wěn)定期BD- Ⅰ患者,背內(nèi)側(cè)前額葉-腹側(cè)前扣帶回FC 降低(Cohen's d =-0.69),且與SZ 患者無顯著差異,而無精神病性癥狀史的患者FC 增強(qiáng)(Cohen's d =0.8),其中內(nèi)側(cè)前額葉皮層與扣帶回、OFC等形成皮層-皮層的網(wǎng)絡(luò)連接,參與情感、認(rèn)知調(diào)控,還與自我指涉有關(guān),可能BD- Ⅰ與SZ 共享的某些神經(jīng)基礎(chǔ)具有程度上的差異。Zhou 等[36]采用全腦度中心性分析發(fā)現(xiàn),BD- Ⅰ患者皮層區(qū)域的度中心性降低,但皮層下區(qū)域的度中心性顯著增加,并且皮層-皮層下度中心性的相關(guān)性顯著降低。大腦FC 隨著患者所處的疾病狀態(tài)而存在差異。對23 例躁狂發(fā)作期BD- Ⅰ患者、24 例心境穩(wěn)定期BD- Ⅰ患者和23 名HCs 進(jìn)行大尺度腦網(wǎng)絡(luò)分析[37]顯示,處于躁狂發(fā)作期的患者,背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)中頂葉、枕葉和額葉節(jié)點之間FC 高于心境穩(wěn)定期患者和HCs,默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)中背側(cè)額葉節(jié)點與其他節(jié)點的FC 也存在組間差異。繼而說明BD- Ⅰ患者各腦區(qū)之間的聯(lián)系紊亂,總體趨于松散,不利于功能整合。然而,目前BD- Ⅰ功能網(wǎng)絡(luò)相關(guān)研究中的被試處于不同心境狀態(tài)下,可能會對結(jié)果產(chǎn)生干擾,因此單一心境狀態(tài)下的功能網(wǎng)絡(luò)特征還有待于進(jìn)一步探索。

    4 任務(wù)態(tài)功能磁共振成像

    任務(wù)態(tài)功能磁共振成像采用特定的任務(wù)范式誘發(fā)大腦活動,記錄血氧水平依賴(blood oxygen level dependent,BOLD)信號,從而間接反映大腦的功能狀態(tài)。BD- Ⅰ患者在不同任務(wù)范式刺激下,多個腦區(qū)激活水平存在異常。n-back 是常用于反映工作記憶的任務(wù)范式,處于首次躁狂發(fā)作期的患者(n=31)在2-back 任務(wù)時,腹內(nèi)側(cè)前額葉(DMN 前部中心)激活水平下調(diào)較HCs(n=31)更少,雖然其與DMN 其他區(qū)域的FC 仍然存在,但與額上回的連接增強(qiáng)[38]。DMN 被認(rèn)為與內(nèi)在思維有關(guān),在安靜狀態(tài)下激活,而在外界刺激作用下活動被抑制,從而使注意力資源從內(nèi)在轉(zhuǎn)向外界環(huán)境。BD- Ⅰ患者的DMN 在n-back任務(wù)中激活抑制失敗,可能正是患者出現(xiàn)認(rèn)知癥狀的因素之一。Caseras 等[39]將情緒圖片與n-back 任務(wù)結(jié)合來探索心境穩(wěn)定期BD 患者的情緒調(diào)節(jié)能力,發(fā)現(xiàn)在存在情緒干擾的情況下,BD- Ⅰ患者(n=16)反應(yīng)速度變慢,杏仁核、伏隔核和DLPFC 的BOLD 信號反應(yīng)增加,而前額葉與皮層下區(qū)域的負(fù)性FC 沒有增強(qiáng);BD- Ⅱ患者(n=19)反應(yīng)速度無明顯改變,且前額葉-杏仁核負(fù)性FC 增強(qiáng)。采用表情圖片進(jìn)行情緒調(diào)節(jié)任務(wù)時,穩(wěn)定期BD- Ⅰ患者(n=22)在認(rèn)知重評過程中杏仁核激活水平下調(diào)受損,其與眶額皮層的負(fù)性FC 甚至出現(xiàn)反轉(zhuǎn),說明前額葉與情感控制有關(guān)的腦區(qū)可能受損[40]。值得注意的是,在反應(yīng)抑制Go/NoGo范式中,穩(wěn)定期BD- Ⅰ患者(n=32)做NoGo 任務(wù)時,BA47 區(qū)激活水平明顯低于做Go 任務(wù)[41]。BA47 區(qū)主要為OFC 區(qū)域,與語義加工、認(rèn)知功能和認(rèn)知評價密切相關(guān)。以上證據(jù)或許說明,反應(yīng)抑制相關(guān)腦區(qū)在腦網(wǎng)絡(luò)中具有調(diào)控作用,其活動水平異常會導(dǎo)致關(guān)聯(lián)腦區(qū)激活水平失調(diào),尤其是與認(rèn)知情感相關(guān)的腦區(qū)過度活躍,從而使BD- Ⅰ患者在臨床上表現(xiàn)出認(rèn)知情感失調(diào)的癥狀。

    5 結(jié)語與展望

    綜上所述,MRI 研究結(jié)果顯示,BD- Ⅰ患者以前額葉、邊緣系統(tǒng)為主的認(rèn)知情感環(huán)路、獎賞環(huán)路相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變,抑制相關(guān)腦區(qū),使其功能異常,導(dǎo)致大腦功能失衡,從而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀,且不同的臨床癥狀可能存在不同的神經(jīng)基礎(chǔ)。然而,正是由于BD- Ⅰ患者的臨床癥狀豐富,即使同一患者每次發(fā)作的癥狀也存在差異,且藥物、疾病狀態(tài)等對大腦結(jié)構(gòu)和功能的影響、研究方法的差異、樣本量偏小等因素,使BD- Ⅰ的MRI 研究結(jié)果仍存在爭議,應(yīng)用神經(jīng)生物標(biāo)志物進(jìn)行疾病的診斷、治療選擇和療效預(yù)測的進(jìn)展也不盡如人意。因此未來仍需要高質(zhì)量的磁共振成像研究,甚至可以建立大樣本的隊列,以期得到更可靠的結(jié)論。

    通過以上綜述,我們還發(fā)現(xiàn)無論是BD- Ⅰ、BD- Ⅱ還是SZ,均存在一定程度的神經(jīng)病理機(jī)制重疊。因此,有研究者[42]從生物標(biāo)志物的角度進(jìn)行分類研究,發(fā)現(xiàn)采用灰質(zhì)密度可將SZ 和BD 患者分為3 個類型,且該生物學(xué)分型較傳統(tǒng)的診斷分類具有更好的區(qū)分度。說明根據(jù)生物標(biāo)志物進(jìn)行分類分型或許可靠性更高。未來或可嘗試跨病種的生物學(xué)分類分型方法,并采用相應(yīng)的神經(jīng)生物學(xué)標(biāo)志物預(yù)測治療結(jié)局,從而幫助臨床醫(yī)生選擇特異性的治療方案。

    參·考·文·獻(xiàn)

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