自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)治療室性心律失常的臨床進展

王俊 王德國

交感和副交感神經(jīng)可逐搏調(diào)節(jié)心率以維持精巧平衡。這種神經(jīng)調(diào)控可分為3個層次：① 腦干和脊髓；② 心外-胸內(nèi)神經(jīng)節(jié)；③ 心臟內(nèi)源性神經(jīng)系統(tǒng)(intrinsic cardiac nervous system，ICNS)。心臟感覺神經(jīng)元將心臟信息傳遞到腦干和脊髓，經(jīng)過復雜的多重反饋環(huán)路調(diào)節(jié)后精巧控制交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)傳出，以維持心臟節(jié)律和循環(huán)。心臟疾病可打破自主神經(jīng)平衡而對機體造成損害，成為心律失常的致病因素。例如，心肌梗死時，梗死周邊區(qū)發(fā)生局部交感神經(jīng)過度芽生，促進心交感神經(jīng)反應及復極化的區(qū)域異質(zhì)性，成為室性心動過速(ventricular tachycardia，VT)或心室顫動(ventricular fibrillation，VF)的基質(zhì)[1-2]；缺血性心臟病患者星狀神經(jīng)節(jié)等心外神經(jīng)節(jié)出現(xiàn)炎癥和凋亡時[3-4]，可向上損傷到腦干和脊髓神經(jīng)元[5]。近幾十年來，基礎研究已證明自主神經(jīng)功能失調(diào)參與心律失常的發(fā)生，因此調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)均可控制心律失常。本文主要回顧心律失常神經(jīng)調(diào)控治療的新方法及其臨床進展。

1 電風暴的急性處理

1.1 β-腎上腺素能受體阻滯劑

交感神經(jīng)過度活躍是電風暴的基本驅(qū)動因素，并且植入式心律轉(zhuǎn)復除顫器(ICD)放電所致的痛苦進一步加重交感神經(jīng)活躍度。因此，鎮(zhèn)靜和機械通氣通常用于電風暴患者，以最大限度地減少疼痛，減輕自主神經(jīng)反射功能[6]。β-腎上腺素能受體阻滯劑(β-adrenergic receptor blocker，β-ARB)可抑制交感神經(jīng)興奮，已成為指南推薦的治療復發(fā)性VT或VF和電風暴的主要手段。目前認為，β-ARB能阻斷G蛋白偶聯(lián)受體，抑制心臟離子通道電流。但最新研究提示需要重新審視β-ARB抗心律失常作用的基本機制。不同β-ARB對室性心律失常發(fā)生的相對影響不完全相同，例如在抑制長QT綜合征(long QT syndrome,LQTS)1型和2型患者心律失常的效果上，美托洛爾差于普萘洛爾和納多洛爾[7]。Chatzidou等[8]的研究表明，在靜脈注射胺碘酮的基礎上，非選擇性β-ARB普萘洛爾控制心衰患者電風暴和室性心律失常的效果優(yōu)于選擇性β1-ARB美托洛爾。

1.2 胸段硬膜外麻醉

胸段硬膜外麻醉治療電風暴主要是通過經(jīng)皮注射局部麻醉藥到T1至T5脊髓硬膜外腔，抑制左右脊髓根部的傳出和傳入交感神經(jīng)對心臟的不良影響。一項小型臨床研究顯示，14例結構性心臟病患者經(jīng)最佳藥物治療和導管消融治療后仍并發(fā)難治性室性心律失常，其中12例患者出現(xiàn)VT風暴，2例反復發(fā)作VT；8例患者接收了胸段硬膜外麻醉，治療后室性心律失常電風暴減少了80%[9]。

2 心臟去交感神經(jīng)治療遺傳性原發(fā)性心律失常

心臟去交感神經(jīng)(cardiac sympathetic denervation，CSD)最早用于治療頑固性心絞痛，近年來開始逐漸被用于治療難治性VT，如先天性LQTS和兒茶酚胺敏感性多形性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT)[10-11]。左側CSD和雙側CSD通常通過視頻輔助胸腔鏡手術進行，切除星狀神經(jīng)節(jié)的下半部分以及胸交感神經(jīng)鏈的T2至T4神經(jīng)節(jié)，可顯著減少交感神經(jīng)傳入和傳出信息傳遞。由于星狀神經(jīng)節(jié)的上半部分和中頸神經(jīng)節(jié)在手術后保持完整，保留了一些傳出交感神經(jīng)支配，可減輕神經(jīng)節(jié)全切術的不良反應[12]。

LQTS是目前左側CSD治療研究最有成效的遺傳性原發(fā)性心律失常，最大的臨床研究包括147例特別高風險患者： QT間期極長(平均QTc為543 ms)，48%有心臟驟停，99%有臨床癥狀，75%給予完全劑量β-ARB治療后仍有癥狀，因而接受左側CSD手術[13]。隨訪8年間，患者心臟事件減少了91%；對于多次電風暴發(fā)作的患者，ICD電擊減少了95%的電風暴發(fā)作。對其中51例患者進行基因分型的結果顯示，左側CSD對LQTS 1型和3型患者治療效果更好，這與LQTS 1型突變位于IKs中的機制一致。IKs是一種對交感神經(jīng)刺激特別敏感的延遲整流鉀通道。因此，2013年治療共識推薦使用左側CSD改善那些經(jīng)完全的β受體阻滯劑治療仍有難治性暈厥和多重ICD電擊的LQTS患者的生活質(zhì)量。

由于CPVT患者電風暴風險特別高，ICD放電誘導疼痛應激和兒茶酚胺過度釋放，從而導致VT或VF反復發(fā)作和ICD頻繁放電的惡性循環(huán)[14]，因此左側CSD可能會顯著改善CPVT患者的生活質(zhì)量。研究表明左側CSD可使主要心臟事件減少89%，ICD休克降低93%，僅少數(shù)患者(11%)出現(xiàn)短暫性的Horner綜合征[15]。

3 結構性心臟病心律失常的治療

3.1 雙側心臟去交感神經(jīng)

盡管左側CSD治療遺傳性原發(fā)性心律失常獲得成功，但用于治療結構性心臟病(structure heart disease, SHD)心律失常的效果不佳。一項研究顯示， 9例SHD患者經(jīng)左側CSD治療后僅5例有改善，而雙側CSD對SHD患者治療效果更好，有75%的患者室性心律失常負荷減少80%以上[9]。因此對于SHD而言，雙側心臟交感神經(jīng)切除術比單獨的左側CSD更有效。Vaseghi等[16]的研究顯示，雙側星狀神經(jīng)節(jié)協(xié)同控制左心室，對心臟復極化產(chǎn)生影響，雙側CSD比單一左側CSD能更有效地抑制室性心律失常的發(fā)生。新近研究也表明，雙側CSD抑制SHD室速的作用比單獨左側CSD更強。該項研究中121例SHD患者接受單一左側CSD(19%)或雙側CSD(81%)治療，經(jīng)過1年的隨訪顯示，與單一左側CSD相比，雙側CSD顯著抑制難治性室速，并延長患者存活時間及無ICD放電時間[17]。

3.2 腎去交感神經(jīng)

腎動脈交感神經(jīng)纖維在外膜層中與動脈平行地向遠側延伸，腎去交感神經(jīng)(renal sympathetic denervation，RSD)通過選擇性血管造影術和導管選擇性消融腎臟的交感神經(jīng)支配，旨在抑制腎交感神經(jīng)傳入通路，從而減少腎對心臟的交感傳出神經(jīng)影響。RSD最初用于治療難治性高血壓，近年來探索性用于器質(zhì)性心臟病的VT和VF的治療。對豬心肌梗死模型的研究顯示，RSD可顯著降低VT的誘發(fā)率，并改善心臟局部的交感神經(jīng)重構[18]。一項對32例接受RSD治療的患者回顧性研究顯示，相比單純的VT消融術，聯(lián)合VT消融和RSD的患者VT或VF發(fā)作、ICD放電以及抗心動過速起搏事件發(fā)生率均顯著降低[19]。盡管目前尚無直接比較RSD與左側CSD或雙側CSD治療VT或VF效果的研究，但RSD的優(yōu)點在于無須切開胸廓，無須抑制反射性交感神經(jīng)激活。因此RSD有可能替代CSD治療難治性VT或VF[20]。

3.3 脊髓刺激

脊髓刺激的解剖位置易于確定，將1～2根8極電極經(jīng)胸部脊髓(T1至T3或T2至T4)硬膜外腔插入，給予閾下小電流刺激脊髓，可安全有效地治療頑固性心絞痛和慢性疼痛，是治療SHD室性心律失常的潛在的療法。臨床前期的心臟缺血模型顯示，脊髓刺激可顯著抑制缺血所致的室性心律失常[21-22]。

迄今為止，采用脊髓刺激干預室性心律失常的研究僅限于病例報道和小型臨床試驗。目前有2項評估脊髓刺激在心衰中作用的隨機試驗結果相互矛盾(SCS-HEART研究與DEFEAT-HF研究)。SCS-HEART前瞻性多中心試驗研究中的入選患者均屬于植入了ICD的晚期心衰(NYHA Ⅲ級)，左心室射血分數(shù)(LVEF)為20%～35%，患者接受了最佳藥物治療。將2根脊髓刺激電極植入并在T1至T3水平放電，刺激參數(shù)為24 h持續(xù)高頻(50 Hz，脈沖寬度為200 μs)，結果顯示脊髓刺激后17例嚴重癥狀性晚期心衰患者心衰癥狀明顯減輕，LVEF明顯改善[23]。DEFEAT-HF研究是另一項前瞻性多中心隨機平行、單盲對照研究[24]，旨在觀察脊髓刺激是否是治療NYHA Ⅲ級心衰的可行療法。該研究入選的81例心衰患者，LVEF<35%，QRS持續(xù)時間<120 ms，左心室舒張末期內(nèi)徑>55 mm。有66例接受手術并采用開或關隨機入組，電極位置在T2至T4，刺激參數(shù)：每天刺激12 h，50 Hz，脈沖寬度200 μs 。6個月后隨訪結果顯示，接受脊髓刺激患者的癥狀、心臟功能及心律失常發(fā)作與對照組并無差別[24]。上述2項研究出現(xiàn)截然不同的結果，原因目前尚不清楚，可能與電極植入位置及參數(shù)設置不同有關。因此，未來的研究還需要探討不同解剖位置和刺激方案對神經(jīng)激素和電生理效應的影響。

3.4 迷走神經(jīng)刺激

交感神經(jīng)張力增大可導致心律失常，上述神經(jīng)調(diào)節(jié)治療的主要目標是抑制交感神經(jīng)功能。而副交感神經(jīng)張力增大可通過維持心肌細胞之間縫隙連接，降低動作電位時程異質(zhì)性，減少循環(huán)中的兒茶酚胺和炎癥標志物，從而對SHD心臟產(chǎn)生保護作用。迷走神經(jīng)刺激(vagal nerve stimulation，VNS)術首先在迷走神經(jīng)植入袖帶電極，然后與胸部植入的脈沖發(fā)生器連接。這一技術被廣泛用于藥物難治性癲癇和抑郁癥，因此其長期安全性毋庸置疑。

最早的臨床多中心研究為Cardiofit試驗[25]，該研究納入32例EF值顯著降低的癥狀性心衰患者[EF為23%±8%，NYHA為Ⅱ～Ⅳ級，年齡為(56±11)歲]，在患者右側頸迷走神經(jīng)植入CardioFit系統(tǒng)。該項研究的刺激電流最終調(diào)節(jié)為(4.1±1.2)mA，可在刺激時顯著降低心率。隨訪3～6個月的結果顯示，VNS可顯著改善NYHA心功能分級、延長6 min步行距離[從(411±76)m延長到(471±111)m]，LVEF從(22±7)%增加到(29±8)%，左心室收縮期容積也得到改善。不良反應包括咳嗽、聲音嘶啞、刺激引起的疼痛等，均屬于輕度，經(jīng)過調(diào)節(jié)電流后不適癥狀消失。這一研究提供了VNS的安全性、耐受性和初步療效數(shù)據(jù)[25]。

臨床前期研究顯示，VNS可降低梗死周邊區(qū)復極離散度，顯著降低冠狀動脈缺血和再灌注以及心肌梗死愈合期動物的VT或VF發(fā)生率和誘導率[26]。通過調(diào)節(jié)VNS的頻率、脈沖寬度和電流，可改變副交感神經(jīng)活動[27]。VNS參數(shù)差異可以解釋最近VNS治療心衰的臨床試驗結果的矛盾[28-30]。例如，ANTHEM-HF研究[29]入選患者EF≤40%，80 mm>LVEDD≥50 mm，植入前已經(jīng)接受臨床優(yōu)化的藥物治療。其中31例患者為左側植入，29例為右側植入，植入后有1例患者于術后3 d死于栓塞性卒中。6個月隨訪顯示，VNS可明顯改善LVEF、NYHA分級以及6 min步行距離，但對LVESV、LVESD、心率變異性、hs-CRP和NT-proBNP無顯著影響。盡管右側VNS在上述指標上略優(yōu)于左側，但差異并沒有統(tǒng)計學意義。VNS主要不良反應包括發(fā)音困難、咳嗽及咽部疼痛。ANTHEM-HF研究后續(xù)亞組分析最重要的特征是改善患者心電生理功能，隨訪12個月時發(fā)現(xiàn)VNS可顯著改善患者心率震蕩、心率變異性及T波電交替(TWA)。雖然這一亞組病例數(shù)不多，卻提示VNS對心衰患者的心臟電穩(wěn)定具有保護作用。

眾所周知，心衰患者主要死因是惡性心律失常引起的心源性猝死。雖然VNS在改善心衰心臟機械功能上沒有達到預期效果，但對猝死的預防可能極具臨床價值[31]。隨后，ANTHEM-HF研究觀察了部分患者運動后心率恢復能力，結果提示VNS可改善心率恢復能力，恢復患者的自主神經(jīng)功能[32]。2018年Yamaguchi等[33]的實驗結果顯示，心肌梗死動物在雙側CSD后輸注異丙腎上腺素期間仍可以誘導出VT，但VNS可使誘導率降低67%，表明迷走神經(jīng)在交感阻斷基礎上仍發(fā)揮抗心律失常作用。

迷走神經(jīng)刺激治療的缺點是侵入性，可能引起諸如聲音改變、植入部位不適和感染等不良反應。目前有研究探索無創(chuàng)性迷走神經(jīng)刺激方案治療VT或VF，如頸外迷走刺激和耳屏神經(jīng)刺激。耳屏神經(jīng)刺激針對耳屏迷走神經(jīng)的皮膚耳廓分支，在犬心肌梗死模型中，持續(xù)每天刺激2 h、連續(xù)2個月的慢性間歇性耳屏神經(jīng)刺激可降低室性心律失常的發(fā)生率，并可抑制左側頸交感神經(jīng)元活動和心臟梗死邊界區(qū)神經(jīng)重塑[34]。國內(nèi)也有研究證實，刺激耳迷走神經(jīng)可通過增加心室電穩(wěn)定性并減輕由心肌梗死誘導的心室間質(zhì)纖維化，從而降低清醒心肌梗死模型犬自發(fā)性室性心律失常的發(fā)生率[35]。最近一項對128例患者進行耳屏神經(jīng)刺激的研究，對接受PCI治療的ST段抬高型心肌梗死患者進行了2 h的耳迷走神經(jīng)刺激；與對照組比較，耳屏神經(jīng)刺激組再灌注后24 h內(nèi)VT或VF的發(fā)生率顯著降低，梗死面積和炎癥標志物濃度亦顯著降低[36]。

綜上所述，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)是治療室性心律失常的新方向。近年來很多研究者從基礎和臨床兩個方向探索星狀神經(jīng)節(jié)阻滯、脊髓麻醉、CSD支配、RSD支配、脊髓電刺激以及VSN等治療器質(zhì)性和非器質(zhì)性心臟病室性心律失常的效果、安全性及其機制。相信不久的將來，相關的研究結果會為室性心律失常的臨床治療提供豐富的理論和實踐依據(jù)。