肺癌患者癥狀管理研究進(jìn)展

倪曉莎，李帥妮，樓 妍

（杭州師范大學(xué)，浙江 杭州 310018）

1 特異性癥狀

1.1 呼吸困難肺癌患者呼吸困難的發(fā)生率為29%～74%［5］，是一種呼吸不舒適的主觀痛苦體驗(yàn)，發(fā)作時(shí)常伴皮膚蒼白、紫紺、呼吸急促和心動(dòng)過速等體征。引起肺癌呼吸困難包括腫瘤相關(guān)直接因素和治療相關(guān)等間接因素，前者如腫瘤侵犯肺部引起氣道阻塞、胸腔積液等，后者如貧血、肺栓塞、惡病質(zhì)、放射性肺炎、纖維化和化療引起的心肌病等［6］。

1.1.1 呼吸困難的藥物干預(yù)呼吸困難臨床上以藥物干預(yù)為主［7］，包括阿片類藥物、抗焦慮藥物、擴(kuò)張霧化藥物、支氣管藥物和氧療等。阿片類藥物有助于降低患者通氣需求［8］，可有效緩解呼吸困難，研究證據(jù)較高［9］。抗焦慮藥物可通過鎮(zhèn)靜作用減少呼吸困難誘發(fā)或加劇因素［8］，但有研究認(rèn)為抗焦慮藥物緩解呼吸困難的證據(jù)尚不足［10-13］。霧化藥物特別是支氣管擴(kuò)張劑(如沙丁胺醇)可有效緩解由氣道阻塞引起的呼吸困難［8］。氧療可有效緩解低氧血癥引起的呼吸困難［8］。

1.1.2 呼吸困難的非藥物干預(yù)呼吸困難的非藥物干預(yù)主要有呼吸訓(xùn)練、放松訓(xùn)練和補(bǔ)充療法。呼吸訓(xùn)練包括腹式呼吸、深呼吸和縮唇呼吸，其通過增強(qiáng)通氣或延長(zhǎng)氣體交換，改善呼吸效率，緩解呼吸困難［12］。1項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示，呼吸訓(xùn)練能有效緩解呼吸困難，證據(jù)為中等強(qiáng)度；但現(xiàn)有研究組合使用縮唇和膈肌呼吸進(jìn)行干預(yù)，尚不明確何種呼吸訓(xùn)練方法更為有效［13］。放松訓(xùn)練主要通過減緩呼吸困難伴隨的負(fù)面情緒來緩解呼吸困難，如肌肉漸進(jìn)性放松訓(xùn)練。1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)32例肺癌患者進(jìn)行6周的呼吸和放松技巧訓(xùn)練，結(jié)果顯示，可改善呼吸困難和生活質(zhì)量［14］。緩解呼吸困難的補(bǔ)充療法有按摩、針灸和芳香療法等。研究顯示，按摩、芳香療法可有助于腫瘤患者緩解呼吸困難［15］，但以小樣本為主。2項(xiàng)關(guān)于針灸干預(yù)對(duì)肺癌呼吸困難的效果研究［16］，均顯示針灸干預(yù)后肺癌患者呼吸困難明顯降低，但均為小樣本前后對(duì)照。

1.2 咳嗽咳嗽在肺癌患者中的發(fā)生率為47%～86%［17］，以間歇性或陣發(fā)性刺激性嗆咳為特點(diǎn)，病程長(zhǎng)，易反復(fù)［18］，其相關(guān)因素包括腫瘤的直接影響、癌性淋巴管炎、肺不張、感染，以及放療、靶向治療等治療相關(guān)性因素［19］。

1.2.1 咳嗽的藥物干預(yù)咳嗽的管理臨床上以藥物治療為主。2016年，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)循證臨床實(shí)踐指南提出，依據(jù)咳嗽的嚴(yán)重程度和影響進(jìn)行階梯鎮(zhèn)咳治療，依次為止咳糖漿等咳嗽緩和藥物、阿片衍生物滴定藥物治療、外周鎮(zhèn)咳藥、局部麻醉藥試驗(yàn)，以及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，確定地西泮、加巴噴丁等藥物的有效性和不良反應(yīng)［20］。但因缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、有效的咳嗽評(píng)估工具及不同類型患者，大部分研究的方法學(xué)質(zhì)量低和偏差風(fēng)險(xiǎn)高；且大部分研究包括多種肺部疾病患者，因此在肺癌患者中使用上述鎮(zhèn)咳藥的證據(jù)較薄弱。

1.2.2 咳嗽的非藥物干預(yù)咳嗽的非藥物干預(yù)主要有近距離放射治療 （Brachytherapy）、咳嗽抑制治療（Cough suppression therapy，CST）和中醫(yī)治療。 CHEST指南［20］指出，可在未手術(shù)、化療或外照射放療治療的患者中使用支氣管內(nèi)近距離放療減少咳嗽，尤其是腫瘤限制支氣管或腫瘤已擴(kuò)展至大氣道的患者，且劑量以最低的有效劑量為準(zhǔn)［21］，以盡量減少不良反應(yīng)［20］。 經(jīng)抗癌治療后仍有咳嗽的患者，CHEST指南建議將CST作為藥物的替代或輔助治療［20］。CST又稱為行為改良療法、咳嗽抑制理療或言語(yǔ)病理學(xué)管理，分為教育、喉部衛(wèi)生和水合作用、咳嗽控制和心理教育咨詢4個(gè)部分［22］。 研究顯示，CST 對(duì)頑固性慢性咳嗽有較好效果［23］。其實(shí)施可由多個(gè)專家組成的團(tuán)隊(duì)提供，干預(yù)周期多為2個(gè)月，包括3～4次療程，但最佳治療次數(shù)、治療持續(xù)時(shí)間和CST的長(zhǎng)期益處尚未確定。中醫(yī)藥治療肺癌咳嗽的療效證明主要來于臨床實(shí)踐［24］，包括中醫(yī)內(nèi)治，如中成藥口服、中成藥注射劑、穴位敷貼、穴位埋線、中藥湯劑和中醫(yī)食療方［25］。研究顯示，對(duì)非小細(xì)胞肺癌咳嗽分別進(jìn)行射干麻黃湯加減治療和中藥穴位貼敷，觀察組效果均優(yōu)于對(duì)照組。但某些中醫(yī)治療方案在肺癌咳嗽的治療種仍缺乏有力依據(jù)［26］。因此，中醫(yī)治療肺癌咳嗽還需高質(zhì)量的大樣本量研究進(jìn)一步探討其效果和機(jī)理。

2 非特異性癥狀

2.1 疼痛肺癌疼痛主要是肺癌細(xì)胞浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散或壓迫有關(guān)組織，以及長(zhǎng)期放、化療過程中產(chǎn)生的疼痛［27］，其性質(zhì)通常是不明確、間歇的［28］，發(fā)生率為 50%～80%［29］。肺癌疼痛的管理主要有藥物干預(yù)、介入疼痛管理和非藥物干預(yù)。

2.1.1 肺癌疼痛的藥物干預(yù)基于WHO推薦的三階梯鎮(zhèn)痛法，肺癌患者疼痛常用藥物包括非甾體類抗炎藥、阿片類藥物和輔助鎮(zhèn)痛藥。研究顯示，非甾體類抗炎藥帕瑞昔布鈉與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用于肺癌術(shù)后患者，可加強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類藥物用量，但其會(huì)對(duì)重要臟器造成不良反應(yīng)，需監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)［30］。阿片類藥物是治療腫瘤相關(guān)性疼痛的主要藥物，尤其針對(duì)中、重度疼痛患者，但長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐受性和不良反應(yīng)［31］。

2.1.2 肺癌疼痛的介入疼痛管理介入疼痛管理是緩解疼痛的侵入性技術(shù)，包括神經(jīng)阻滯、椎體增強(qiáng)、鎮(zhèn)痛劑的區(qū)域輸注、射頻消融和其他技術(shù)，適用于藥物疼痛管理不佳的情況，其在肺癌患者疼痛管理中具有一定效果［32］?；仡櫺匝芯匡@示，在胸神經(jīng)根附近注射苯酚、椎體成形術(shù)和水泥成形術(shù)能有效、安全地緩解疼痛，可用于肺癌患者［33］。但目前介入性癌癥疼痛仍僅是一種可選的替代方案［34］，需更多研究證實(shí)該技術(shù)的有效性，進(jìn)一步明確其適應(yīng)證、用藥指征、治療目標(biāo)、技術(shù)限制和術(shù)后護(hù)理等。

大賽題目主要分為研究生本科類題目和高職類題目，都是經(jīng)過多輪評(píng)估和審核后確定下來的。學(xué)生選定賽題后，首選查找大量的相關(guān)資料，包括碩博論文和期刊論文，一些較新的技術(shù)國(guó)內(nèi)資料比較少，就需要從國(guó)外網(wǎng)站上進(jìn)行搜索。在資料查詢過程中，要仔細(xì)學(xué)習(xí)相關(guān)知識(shí)，同時(shí)對(duì)資料進(jìn)行必要的歸類，一些資料可以直接參考，一些資料作為基礎(chǔ)學(xué)習(xí)等需要分類保持。在資料查詢過程中，學(xué)習(xí)了一定知識(shí)后，回過來在對(duì)賽題進(jìn)行二次分析，第二次分析中就能夠基本抓住賽題的核心問題和難點(diǎn)在什么地方，從整體上對(duì)問題進(jìn)行把控，此過程一般需要指導(dǎo)老師參與，協(xié)助學(xué)生一起完成。

2.1.3 肺癌疼痛的非藥物綜合干預(yù)主要包括按摩、針灸、熱療、冷療和行為療法等。對(duì)照試驗(yàn)和系統(tǒng)綜述顯示，按摩療法可有效緩解肺癌的疼痛［35］，但現(xiàn)有研究涉及按摩療法形式、部位多樣，對(duì)其頻率、部位和時(shí)間等尚不明確。研究顯示，對(duì)2003—2013年有關(guān)針灸預(yù)防、治療肺癌疼痛的高質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)行描述分析，其中2項(xiàng)研究均表明針灸可緩解肺癌疼痛，但缺乏對(duì)其劑量、部位和時(shí)間等的進(jìn)一步分析［35］。行為療法包括正念減壓、放松訓(xùn)練、呼吸運(yùn)動(dòng)放松等，主要通過改變肺癌患者對(duì)疼痛的觀念，為肺癌患者緩解疼痛的有效輔助手段，尤其對(duì)輕、中度的癌痛效果更好［36］。

2.2 疲乏癌癥相關(guān)性疲乏 （Cancer-Related Fatigue,CRF）是一種持續(xù)的、讓人痛苦的、主觀的身體、情感和/或認(rèn)知疲倦或疲憊，它與癌癥或癌癥治療相關(guān)，與最近的活動(dòng)不成正比，并影響正常的生活工作［37］，其在肺癌患者中的發(fā)生率為 65%～96%［38］。

2.2.1 CRF的藥物干預(yù)CRF藥物干預(yù)非常有限，僅在有明確可逆病因的情況下謹(jǐn)慎使用。2018年，NCCN指南建議，排除其他疲勞原因后可考慮使用精神興奮劑哌醋甲酯，但不建議使用莫達(dá)非尼［37］。當(dāng)CRF和抑郁癥同時(shí)存在時(shí)，應(yīng)用抗抑郁藥有益于緩解CRF［39］。研究顯示，皮質(zhì)類固醇可有效緩解疲勞，但指南指出因其長(zhǎng)期使用的毒性，僅限于終末病患者、伴隨厭食癥的疲勞患者及與腦或骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的疼痛患者［37］。促紅細(xì)胞生成素 （ESA）僅用于貧血相關(guān)的CRF患者，且ESA存在心血管、腫瘤生長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)增加等安全性問題，應(yīng)慎用［40］。

2.2.2 CRF的運(yùn)動(dòng)干預(yù)運(yùn)動(dòng)被認(rèn)為是CRF非藥物干預(yù)的重要措施之一。NCCN指南強(qiáng)烈推薦NSCLC患者在可行的情況下進(jìn)行常規(guī)體力活動(dòng)緩解CRF［41］。系統(tǒng)綜述顯示，肺癌患者應(yīng)用鍛煉可改善CRF，且安全有效［42］。研究顯示，運(yùn)動(dòng)對(duì)肺癌患者是安全、有效的，早期階段肺癌患者的常規(guī)運(yùn)動(dòng)與生活質(zhì)量和疲勞改善正相關(guān)［43］。但對(duì)于圍手術(shù)期或晚期肺癌，尚未明確證實(shí)運(yùn)動(dòng)的有效性。此外，NCCN指南［41］推薦癌癥患者應(yīng)用瑜伽緩解CRF，但其研究證據(jù)多來源于乳腺癌患者，對(duì)男性和其他CRF的應(yīng)用效果有待進(jìn)一步研究。

2.2.3 CRF的心理干預(yù)CRF心理干預(yù)包括認(rèn)知行為療法、心理教育療法、基于正念的壓減等，均被NCCN指南推薦。大量臨床試驗(yàn)、薈萃分析和其他系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)了認(rèn)知行為療法、心理教育療法對(duì)CRF的積極效果［44-46］。正念減壓已應(yīng)用于部分晚期肺癌患者，定性研究分析顯示，正念減壓培訓(xùn)后肺癌患者的焦慮和抑郁癥狀平均得分均下降，但疲勞未發(fā)現(xiàn)顯著改善［47］。

2.2.4 CRF的中醫(yī)干預(yù)NCCN指南和CHEST循證臨床實(shí)踐指南均推薦肺癌患者采用針灸和按摩療法［36］。研究顯示，針灸和穴位按壓對(duì)緩解肺癌CRF具有一定的有效性，隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)肺癌患者進(jìn)行合谷、氣海、足三里、太溪穴和三陰交針灸［48］，或應(yīng)用內(nèi)關(guān)、足三里、中脘的自助穴位按摩［49］，結(jié)果均顯示，中醫(yī)干預(yù)對(duì)肺癌患者的CRF緩解程度，觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組。

3 治療導(dǎo)致的惡心嘔吐癥狀

肺癌患者惡心嘔吐的發(fā)生率超過90%［50］，是腫瘤治療中最令患者痛苦的急性不良反應(yīng)之一，可導(dǎo)致患者食欲下降、胃腸道功能紊亂、水電解質(zhì)、酸堿度代謝紊亂和營(yíng)養(yǎng)缺乏等，嚴(yán)重者將延誤或中止化療［51］。

3.1 惡心嘔吐的藥物干預(yù)NCCN指南建議，根據(jù)化療藥物的致吐性進(jìn)行分級(jí)預(yù)防性止吐管理，對(duì)高致嘔性、中致嘔性和低致嘔性方案分別推薦藥物［52］。臨床常用的（5-HT3）受體拮抗劑包括昂丹司瓊、格拉司瓊等，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，昂丹司瓊治療肺癌患者化療藥物致惡心嘔吐的療效確切［53］。帕洛諾司瓊和皮下格拉司瓊緩釋劑是有效減少延遲性惡心首選藥物［54］。但大多數(shù)止吐藥對(duì)治療預(yù)期性惡心嘔吐的療效不明顯。

3.2 惡心嘔吐的心理干預(yù)基于惡心嘔吐發(fā)生的心理機(jī)制，癌癥支持療法多國(guó)學(xué)會(huì)(MASCC)聯(lián)合歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)指南推薦，進(jìn)行性肌肉放松訓(xùn)練和系統(tǒng)性脫敏用于治療預(yù)期性惡心嘔吐［55］。隨機(jī)對(duì)照研究顯示，心理干預(yù)可緩解肺癌患者惡心嘔吐［56］，但對(duì)急性期惡心嘔吐的緩解作用較弱，且干預(yù)時(shí)間均較短。

3.3 惡心嘔吐的中醫(yī)干預(yù)惡心嘔吐的中醫(yī)干預(yù)主要包括針灸和穴位按摩。文獻(xiàn)綜述顯示［57］，針灸防治惡心嘔吐療效較好，但未闡述納入研究的質(zhì)量、研究人群、干預(yù)內(nèi)容等，且大部分研究為非單獨(dú)的針灸干預(yù)，異質(zhì)性大。聯(lián)合使用電子止吐儀行內(nèi)關(guān)穴按摩［58］，或?qū)?nèi)關(guān)穴、足三里、足底毛反射區(qū)和足底牌反射區(qū)進(jìn)行按壓，每個(gè)穴位按壓 2 min［59］，結(jié)果均顯示，穴位按摩可有效緩解惡心嘔吐，但該2項(xiàng)研究為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，樣本較小，且后者納入多種腫瘤病種。

3.4 惡心嘔吐的飲食管理惡心、嘔吐與飲食的相關(guān)性使得飲食管理成為患者的自發(fā)自我管理措施。Meta分析顯示［60］，采取果汁、營(yíng)養(yǎng)素等食療可有效減少腫瘤患者惡心嘔吐的發(fā)生，且短期效果較為明顯。飲食療法雖可降低肺癌患者惡心的嚴(yán)重程度及次數(shù)，對(duì)于急性、延遲性惡心、嘔吐均有一定的改善作用，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［61］。

4 小結(jié)

肺癌患者的咳嗽、疼痛和惡心嘔吐管理，以藥物治療為主，相關(guān)指南分別給出了詳細(xì)的給藥方案，使臨床用藥規(guī)范化。肺癌患者的呼吸困難、預(yù)期性惡心嘔吐及CRF，以非藥物干預(yù)為主。中醫(yī)治療在肺癌各類癥狀管理中的作用不可忽視，針灸和穴位按摩在肺癌呼吸困難、疼痛、疲乏、惡心嘔吐均有初步的研究證實(shí)其效果。