單胎妊娠中新鮮胚胎移植妊娠與自然妊娠的圍產(chǎn)期并發(fā)癥及新生兒出生結(jié)局比較

黃麗棉，李柳銘，張昭

(1.廣西百色市人民醫(yī)院，百色 533000；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧 530000；3.廣西醫(yī)科大學(xué)，南寧 530000)

體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術(shù)已逐漸成為治療不孕不育患者的重要手段[1]，但是該技術(shù)給不孕不育家庭解決生育難題的同時，也會帶來一定的隱患。Cavoretto等[2]認(rèn)為體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)后單胎妊娠的早產(chǎn)、圍產(chǎn)期死亡率、妊娠期高血壓疾病等風(fēng)險高于自然妊娠；但Vasario等[3]卻提出不同觀點，指出IVF/ICSI-ET組與自然妊娠組之間母親的圍產(chǎn)期并發(fā)癥發(fā)病率相似，且新生兒出生體重及畸形率未觀察到顯著差異。IVF/ICSI-ET術(shù)后的母兒結(jié)局及安全性尚存在爭議[4-5]。IVF/ICSI-ET技術(shù)對母體及子代安全性的影響也逐漸成為了當(dāng)今生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域所關(guān)注的焦點之一。圍產(chǎn)期主要并發(fā)癥及新生兒不良出生結(jié)局的發(fā)生，給社會帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，以及給患者的家庭帶來不良影響，因此，生殖領(lǐng)域的學(xué)者在關(guān)注如何提高妊娠率的同時，也不能忽略IVF/ICSI-ET技術(shù)對母體及子代安全性的影響[6]。我們采取回顧性分析的方式，比較單胎妊娠中新鮮胚胎移植妊娠與自然妊娠孕產(chǎn)婦圍產(chǎn)期主要并發(fā)癥及新生兒出生結(jié)局的差異，旨在為預(yù)防和減少IVF-ET術(shù)后母兒不良結(jié)局提供理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支持。

一、資料與方法

1.研究對象：2011年1月至2019年11月在百色市人民醫(yī)院產(chǎn)科分娩的單胎妊娠孕產(chǎn)婦。排除有不良孕產(chǎn)史及多囊卵巢綜合征或子宮異常(如苗勒氏管異常、子宮腺肌病、粘膜下肌瘤、宮腔粘連、疤痕子宮)的婦女、有與不良妊娠結(jié)局相關(guān)的慢性疾病(如高血壓、心功能異常的心臟病、糖尿病、肝功能障礙、腎病或腎功能異常、嚴(yán)重貧血，有深靜脈血栓形成、肺栓塞或腦血管意外史)的婦女。

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的單胎妊娠孕產(chǎn)婦588例。其中，新鮮胚胎移植妊娠(含IVF-ET及ICSI-ET助孕)的孕產(chǎn)婦106例(鮮胚移植組)；并按年齡相近、受孕時間相近、地區(qū)相似的原則選取同期在同科室分娩的自然妊娠婦女482例(自然妊娠組)。

2.研究方法及觀察指標(biāo)：收集入選孕產(chǎn)婦及其子代的出生信息，包括個人基本情況、圍產(chǎn)期主要并發(fā)癥及新生兒出生結(jié)局的情況，并比較組間的差異。

圍產(chǎn)期(妊娠第28周到出生后1周以內(nèi))主要并發(fā)癥包括早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、前置胎盤、胎膜早破、產(chǎn)后出血、妊娠期膽汁淤積綜合征；新生兒出生結(jié)局包括新生兒窒息、新生兒畸形、新生兒肺炎、小于胎齡兒、低出生體重兒、死胎。觀察指標(biāo)及診斷依據(jù)均參照第八版《婦產(chǎn)科學(xué)》[7]。

二、結(jié)果

1.一般臨床資料：鮮胚移植組與自然妊娠組比較，母親年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

2.圍產(chǎn)期并發(fā)癥：鮮胚移植組妊娠期高血壓疾病發(fā)病率顯著高于自然妊娠組(7.5% vs. 1.9%，P<0.05)，其中囊胚移植亞組顯著高于自然妊娠組(14.8% vs. 1.9%，P<0.05)，而卵裂胚移植亞組與自然妊娠組無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。組間其他并發(fā)癥如妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、前置胎盤、胎膜早破、產(chǎn)后出血的發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。鮮胚移植組中卵裂胚與囊胚移植亞組比較，圍產(chǎn)期并發(fā)癥均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

3.新生兒出生結(jié)局：鮮胚移植組(及其亞組)與自然妊娠組比較，各種新生兒出生結(jié)局均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

表1 鮮胚移植組與自然妊娠組圍產(chǎn)期并發(fā)癥比較[(-±s)，n(%)]

表2 鮮胚移植組與自然妊娠組新生兒出生結(jié)局比較[(-±s)，n(%)]

三、討論

目前隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，IVF-ET成功率已突破50%。但I(xiàn)VF-ET與其他醫(yī)療干預(yù)措施一樣，存在一定的潛在醫(yī)療風(fēng)險。行IVF-ET時，須考慮促排卵、取卵等卵巢刺激可能會引起孕產(chǎn)婦妊娠相關(guān)并發(fā)癥，以及受精卵體外培養(yǎng)可能導(dǎo)致胎兒畸形的風(fēng)險[8]。

本研究中，鮮胚移植組妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率顯著高于自然妊娠組(7.5% vs. 1.9%，P<0.05)，與Cavoretto等[2]研究結(jié)論一致。進(jìn)一步按移植胚胎類型分析發(fā)現(xiàn)，囊胚移植亞組妊娠期高血壓疾病發(fā)病率顯著高于自然妊娠組(14.8% vs. 1.9%，P<0.05)，但在卵裂胚移植亞組并沒有觀察到此差異(5.1% vs. 1.9%，P>0.05)。可見，本研究中新鮮胚胎移植妊娠期高血壓疾病發(fā)病率顯著高于自然妊娠的結(jié)果主要歸功于囊胚移植亞組發(fā)病率的升高。Fernando等[9]對囊胚移植妊娠與卵裂期胚胎移植妊娠中的單胎妊娠進(jìn)行研究，比較兩者的圍產(chǎn)期及新生兒結(jié)局并做多因素回歸分析，結(jié)果提示囊胚移植妊娠組的先兆子癇和早產(chǎn)的比值比略有增加。

妊娠期高血壓疾病，尤其是重度子癇前期，嚴(yán)重威脅孕婦及胎兒的生命健康，目前病因和機制尚未明確。在本研究中，新鮮胚胎移植妊娠期高血壓疾病高于自然妊娠，分析其原因可能是：

首先，IVF過程應(yīng)用促排卵藥物，如在誘發(fā)排卵時一般使用大量的HCG，HCG可激活體內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，而該系統(tǒng)與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生密切相關(guān)[10]，且Ando等[11]研究認(rèn)為控制性促排卵(COH)過程中應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑可在一定程度上控制COH引起的RAAS系統(tǒng)紊亂。

其次，IVF孕婦須承受更多的社會和家庭壓力，精神緊張亦誘發(fā)妊娠期高血壓疾病的風(fēng)險[12]。Sazonova等[13]納入了2002～2006年在瑞典接受IVF-ET治療出生的新生兒(共13 544例)，并與同期自然受孕出生的新生兒(共587 009例)進(jìn)行了對比，研究表明IVF-ET組產(chǎn)科并發(fā)癥如妊娠期高血壓疾病、前置胎盤、胎盤早剝較自然受孕組高，并指出這些產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率增加的原因可能與促排卵過程中卵巢刺激引起機體內(nèi)分泌高雌激素，進(jìn)而影響子宮內(nèi)膜功能欠佳，導(dǎo)致影響胎盤的生成有關(guān)。由此可見，IVF-ET妊娠的婦女應(yīng)較自然妊娠者受到更規(guī)范的人文關(guān)懷及精神心理疏導(dǎo)。

再次，IVF的過程(特別是卵巢刺激方案)可能會在妊娠初期誘發(fā)激素環(huán)境的改變(例如雌激素、孕酮、腎素、胰島素生長因子升高)，這些異常的改變均可能會影響血管生成。近些年來內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管生成抑制和血管間炎癥在子癇前期發(fā)病機制中的作用越來越被重視。胎盤生長因子(PLGF) 、可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體(sFlt-1)的異常表達(dá)是近些年來研究較多的發(fā)病機制。PLGF可導(dǎo)致母體對胎兒免疫耐受紊亂，造成滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤能力受到抑制、胎盤血管網(wǎng)絡(luò)重鑄受阻。胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶可能影響滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力致胎盤淺著床，從而引起妊娠期高血壓的發(fā)生[14]。sFlt-1損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細(xì)胞及其它血管的收縮，胎盤組織缺血缺氧，進(jìn)而引起人體內(nèi)各種細(xì)胞因子失調(diào)，釋放大量的活性細(xì)胞因子，從而加重妊娠期高血壓病情[15]。美國的一項回顧性隊列研究中通過對2 392例單胎妊娠在妊娠過程中的四個時間點監(jiān)測PLGF和sFlt-1發(fā)現(xiàn)，與自然懷孕相比，IVF助孕組在整個妊娠過程的多個時間點均顯示出較高的抗血管生成的證據(jù)(即sFlt-1升高和PLGF降低)，從而導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病的發(fā)生[16]。子癇前期迄今仍缺乏有效的治療手段，只能適時終止妊娠，鑒于sFlt-1、PLGF以及兩者的比值在妊娠期高血壓疾病中體現(xiàn)的鑒別診斷意義及其對子癇前期有一定的預(yù)測價值，建議高危孕婦在妊娠期嚴(yán)密監(jiān)測血壓，結(jié)合血清學(xué)標(biāo)志物水平，尤其是以sFlt-1和PLGF等為代表的血管生成因子類標(biāo)志物，積極進(jìn)行產(chǎn)科干預(yù)，能最大限度的減少母胎并發(fā)癥的發(fā)生，改善母嬰結(jié)局，進(jìn)一步保障孕(產(chǎn))婦的健康。

綜上所述，單胎妊娠中，IVF/ICSI-ET妊娠容易導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病發(fā)生率升高，但本研究中鮮胚移植組及自然受孕組例數(shù)存在一定差距，并不能排除樣本量對結(jié)果造成的影響；同時，本研究數(shù)據(jù)也僅截止至新生兒出生時。尚需納入更多的新鮮胚胎組數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，并且進(jìn)行更長時期的觀察。本研究僅是對我院產(chǎn)科長達(dá)8年的數(shù)據(jù)觀察所得，如果未來可以在多家醫(yī)院做多中心、大樣本分析，可進(jìn)一步增強該結(jié)果的可信度。同時助孕患者本身患有不孕疾病及接受不孕治療可能是導(dǎo)致不良結(jié)局發(fā)生的始動因素，本研究沒有評估入選病患的一般情況對圍產(chǎn)結(jié)局的影響，比如孕前是否飲酒、吸煙、孕產(chǎn)次等。因此在今后的研究中，我們將擴大樣本量，擴展中心數(shù)，進(jìn)行多中心、大樣本的分析，進(jìn)一步研究IVF/ICSI-ET助孕技術(shù)對母兒結(jié)局的不良影響，為預(yù)防其不良結(jié)局的發(fā)生提供理論依據(jù)。