感染性及感染相關(guān)性視神經(jīng)病變的病因和臨床特征分析

孫傳賓，肖慶，白海霞，許丹妮，唐文博

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心，杭州 310009)

視神經(jīng)病變是引起視力下降和視野損害的一類眼病的總稱，其病因包括炎癥、缺血、壓迫、中毒和遺傳等。感染是視神經(jīng)病變的少見(jiàn)病因，可引起視神經(jīng)病變的病原微生物包括：螺旋體(如梅毒螺旋體)、細(xì)菌(如結(jié)核分支桿菌)、真菌(如曲霉菌和隱球菌)、病毒(如單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、乙型和丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒等)、弓形體和巴爾通體等[1-4]。病原微生物感染通常引起視神經(jīng)炎癥，后者臨床表現(xiàn)可分為2種：1)病原微生物直接感染視神經(jīng)而引起感染性視神經(jīng)炎；2)病原微生物誘發(fā)的免疫反應(yīng)累及視神經(jīng)而引起感染相關(guān)性視神經(jīng)炎。但是，少數(shù)病原微生物，如梅毒螺旋體感染既可引起視神經(jīng)炎，也可引起前部缺血性視神經(jīng)病變[5]。另外，部分原因不明的視神經(jīng)萎縮可以檢測(cè)到梅毒等病原微生物感染。感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)病變?cè)谂R床上易誤診為特發(fā)性視神經(jīng)炎而接受糖皮質(zhì)激素沖擊治療，后者可導(dǎo)致部分感染性視神經(jīng)病變患者視力急劇喪失，甚至危及生命[6]。本研究回顧性分析了經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)確診的感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)病變的臨床資料，根據(jù)其病因和臨床表現(xiàn)作分類分析，從而為眼科臨床工作中感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)病變的診斷和治療提供經(jīng)驗(yàn)和依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

回顧性分析2014年5月至2020年4月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)眼科?？崎T診診斷為感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)疾病的患者。

1.2 感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2014年中國(guó)視神經(jīng)炎診治專家共識(shí)[7]，將感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為：1)有急性視力下降病史；2)存在傳入性瞳孔功能障礙；3)存在與視神經(jīng)損害相對(duì)應(yīng)的視野缺損或視覺(jué)誘發(fā)電位異常(P100潛時(shí)延長(zhǎng)，伴或不伴有振幅下降)兩項(xiàng)中的一項(xiàng)；4)具有明確的感染性疾病實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)陽(yáng)性證據(jù)，如梅毒血清學(xué)實(shí)驗(yàn)(TPPA+RPR/TRUST)、結(jié)核菌素純蛋白衍生物實(shí)驗(yàn)和T-Spot實(shí)驗(yàn)、人類免疫缺陷病毒和巴爾通體抗體，單純/帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒和弓形體IgM抗體或IgG抗體滴度較前顯著增加，以及血液和腦脊液中檢測(cè)到肝炎病毒抗原和抗體陽(yáng)性；5)排除可引起視功能損害的其他眼病(如葡萄膜炎、角膜病、白內(nèi)障、青光眼和視網(wǎng)膜疾病)、其他原因(如遺傳、中毒和眶內(nèi)占位性病變壓迫)引起的視神經(jīng)病變及顱內(nèi)病變；6)眼眶CT或MRI檢查提示位于視神經(jīng)或視交叉周圍的篩竇、蝶竇或蛛網(wǎng)膜下腔真菌或結(jié)核感染；7)眼底檢查顯示視神經(jīng)病變合并后極部或周邊部視網(wǎng)膜壞死，或眼底熒光血管造影顯示閉塞性視網(wǎng)膜血管炎；8)腦脊液或眼內(nèi)液中檢測(cè)到病原微生物或病原微生物核酸，或梅毒血清學(xué)檢測(cè)(TPPA+RPR/TRUST)陽(yáng)性；9)糖皮質(zhì)激素治療后病情加重，或者病情短暫改善后再次加重。符合上述前5項(xiàng)且合并第6～9項(xiàng)中之一者，即診斷為感染性視神經(jīng)病變。符合上述前5項(xiàng)且不符合第6～9項(xiàng)中之一者，診斷為感染相關(guān)性視神經(jīng)病變。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)；2)臨床檢查和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)資料齊全；3)隨診時(shí)間≥2個(gè)月。根據(jù)上述納入標(biāo)準(zhǔn)，從浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)眼科?？崎T診視神經(jīng)疾病電子數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出符合要求的患者進(jìn)行研究。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

所有入選患者所感染病原微生物的構(gòu)成比，就診時(shí)各種眼科臨床表現(xiàn)，即視乳頭炎、球后視神經(jīng)炎、視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎、前部缺血性視神經(jīng)病變和視神經(jīng)萎縮的構(gòu)成比，以及治療后患者視力恢復(fù)情況。

2 結(jié)果

根據(jù)符合感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入符合要求的患者139例234眼，其中感染性視神經(jīng)病變90例153眼，感染相關(guān)性視神經(jīng)病變49例81眼(表1)。患者所感染病原微生物包括：梅毒82 例140 眼(59.8%)，結(jié)核5例9眼(3.8%)，單純皰疹病毒1型15例28眼(12.0%)，2型2例3眼(1.3%)，水痘-帶狀皰疹病毒12例21眼(9.0%)，巨細(xì)胞病毒4例5眼(2.0%)，乙型肝炎病毒11例19眼(8.1%)，丙型肝炎病毒4例5眼(2.0%)，人類免疫缺陷綜合征病毒2例2眼(0.8%)，巴爾通體感染2例2眼(0.8%)，曲霉菌感染1例1眼(0.4%；表2)。除11例乙型肝炎、5例結(jié)核、3例帶狀皰疹、2例梅毒和1例單純皰疹1型患者外，其他患者均未有相關(guān)感染病史或病歷記錄，也未曾接受相應(yīng)的抗感染治療。

所有感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)病變患者中，眼科臨床表現(xiàn)為視乳頭炎87例153眼(65.4%)，球后視神經(jīng)炎14例23眼(9.8%)，視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎9例13眼(5.6%)，非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變10例15眼(6.4%)，原因不明的視神經(jīng)萎縮19例30眼(12.8%；圖1～6)。

表1 感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)病變的病原微生物構(gòu)成Table 1 Pathogens of infectious and infection-related optic neuropathies

表2 感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)病變的病因和眼部表現(xiàn)分類Table 2 Etiology and ophthalmic manifestations of infectious and infection-related optic neuropathies

所有感染性視神經(jīng)病變一旦確診，均請(qǐng)皮膚科或傳染病科會(huì)診，給予相應(yīng)的規(guī)范抗感染藥物治療。其中，1例真菌感染引起的球后視神經(jīng)炎患者同時(shí)接受了內(nèi)窺鏡下副鼻竇開(kāi)放引流手術(shù)。感染相關(guān)性視神經(jīng)病變采用激素治療，根據(jù)患者病情需要決定是否聯(lián)合抗感染治療。大多數(shù)活動(dòng)期感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)病變經(jīng)治療后視力均有不同程度的改善。由于本研究納入的視神經(jīng)萎縮患者就診時(shí)病程已久，視功能已經(jīng)嚴(yán)重?fù)p害，即使經(jīng)規(guī)范抗感染治療，視力也無(wú)明顯改善。另外，3例(3眼)感染性視神經(jīng)炎患者由于初診時(shí)被誤診為特發(fā)性視神經(jīng)炎，接受了糖皮質(zhì)激素治療而導(dǎo)致視力急劇下降，雖經(jīng)抗感染治療后視力有所改善，但最終視力仍然很差。

3 討論

盡管感染與部分視神經(jīng)病變，尤其是兒童性視神經(jīng)炎相關(guān)，但感染不是視神經(jīng)病變的常見(jiàn)原因[8]。據(jù)研究[9]報(bào)道：感染性視神經(jīng)病變?cè)谌恳暽窠?jīng)病變中僅占1.8%(40/2 166)，在視神經(jīng)炎中的占比為4.3%(40/939)。目前，關(guān)于感染性與感染相關(guān)性視神經(jīng)病變的鑒別標(biāo)準(zhǔn)尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，這在一定程度上給臨床診斷和治療造成了困擾。另外，由于部分感染性視神經(jīng)病變，如梅毒性視神經(jīng)炎，可以僅累及眼部，而不合并全身表現(xiàn)，易于誤診為特發(fā)性視神經(jīng)炎而接受糖皮質(zhì)激素治療，最終導(dǎo)致視力喪失。另外，由于單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒等即可引起感染性視神經(jīng)炎，又可引起感染相關(guān)性視神經(jīng)炎[10]，而兩種視神經(jīng)炎的治療原則不同，如何正確鑒別和治療也是眼科臨床醫(yī)師面臨的一大挑戰(zhàn)。

本研究發(fā)現(xiàn)：在發(fā)生視神經(jīng)炎之前，全部乙型肝炎和結(jié)核患者均報(bào)告了全身感染病史，少數(shù)帶狀皰疹、梅毒和單純皰疹患者報(bào)告了全身感染病史或者有相關(guān)病歷記錄，其他患者均未報(bào)告感染病史或者有相關(guān)病歷記錄，提示詳細(xì)的病史詢問(wèn)和病原微生物實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)對(duì)于感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)病變的鑒別診斷仍然具有非常重要的意義。

在本研究中，感染性視神經(jīng)病變主要見(jiàn)于梅毒患者(90.8%)，其次見(jiàn)于皰疹病毒感染患者(6.5%)，真菌性副鼻竇炎、結(jié)核病和艾滋病是感染性視神經(jīng)病變的少見(jiàn)病因。感染相關(guān)性視神經(jīng)病變主要見(jiàn)于皰疹病毒感染(58.0%)、乙型肝炎(23.5%)和結(jié)核病(8.6%)患者，丙型肝炎、貓抓病(巴爾通體感染)和艾滋病是感染相關(guān)性視神經(jīng)病變的少見(jiàn)原因。感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)病變的在臨床上主要表現(xiàn)為視乳頭炎(65.4%)，其次為原因不明的視神經(jīng)萎縮(12.8%)、球后視神經(jīng)炎(9.8%)、前部缺血性視神經(jīng)病變(6.4%)和視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎(5.6%)。上述研究結(jié)果提示梅毒主要引起感染性視神經(jīng)病變，而皰疹病毒感染、乙型肝炎和結(jié)核主要引起感染相關(guān)性視神經(jīng)炎。

作為最偉大的偽裝者，梅毒幾乎可以模擬任何形式的眼部病變，梅毒性視神經(jīng)病變可以表現(xiàn)為視神經(jīng)乳頭炎、視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎、球后視神經(jīng)炎、視神經(jīng)周圍炎和前部缺血性視神經(jīng)病變[5]。值得注意的是，本研究納入的原因不明的視神經(jīng)萎縮患者中絕大多數(shù)是梅毒患者，提示對(duì)于原因不明的視神經(jīng)萎縮成人患者，應(yīng)該注意排除隱匿性梅毒感染。對(duì)于梅毒感染性視神經(jīng)病變，建議采用神經(jīng)梅毒治療方案，即青霉素G靜脈滴注1 600萬(wàn)～2 400萬(wàn)/日靜脈滴注[11-12]，不規(guī)范治療者，病變易于復(fù)發(fā)，或?qū)?cè)眼受累及。

結(jié)核病在眼部通常表現(xiàn)為結(jié)核性葡萄膜炎，單純視神經(jīng)受累較為少見(jiàn)。結(jié)核性視神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)形式多樣，主要表現(xiàn)為視乳頭炎，也可表現(xiàn)為視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎、前部缺血性視神經(jīng)病變和視神經(jīng)萎縮[13]。其發(fā)病機(jī)制可能為直接分枝桿菌感染視神經(jīng)所致，也可能與結(jié)核蛋白引起的免疫變態(tài)反應(yīng)累及視神經(jīng)有關(guān)。本研究中除1例患者是繼發(fā)于結(jié)核性腦膜炎的感染性視神經(jīng)炎所繼發(fā)視神經(jīng)萎縮外，其余4例患者均為結(jié)核感染相關(guān)性視神經(jīng)炎。另外，既往也有結(jié)核患者合并視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎的報(bào)道[14]。對(duì)結(jié)核感染相關(guān)性視神經(jīng)炎及合并結(jié)核病的視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎的糖皮質(zhì)激素治療，必須在呼吸科或傳染病?？漆t(yī)師的配合和指導(dǎo)下，在應(yīng)用全身抗結(jié)核治療之后，慎重使用。激素治療過(guò)程中，應(yīng)注意全身病情變化，因?yàn)橛形墨I(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用全身激素治療可引起肺結(jié)核病灶擴(kuò)大和全身病情加重[15]。

皰疹病毒如單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒常在兒童期即引起隱匿性感染，因而很多成年人血清中單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒IgG抗體陽(yáng)性。發(fā)熱、腦外傷或手術(shù)可以誘發(fā)單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒感染性視神經(jīng)炎[10]，而巨細(xì)胞病毒感染性視神經(jīng)炎多見(jiàn)于艾滋病等免疫缺陷患者及惡性腫瘤化療或器官移植術(shù)后免疫抑制狀態(tài)患者。皰疹病毒可以引起感染性視神經(jīng)炎，也可以引起感染相關(guān)性視神經(jīng)炎，兩者臨床表現(xiàn)均與特發(fā)性視神經(jīng)炎相似。誤診為特發(fā)性視神經(jīng)炎而接受糖皮質(zhì)激素沖擊治療的患者，有可能誘發(fā)病毒性腦炎和急性視網(wǎng)膜壞死，而導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥。

雖然既往有關(guān)于重癥乙型肝炎爆發(fā)繼發(fā)急性視神經(jīng)炎的報(bào)道[16]，但本研究中所有乙型肝炎患者腦脊液中均未檢測(cè)到乙型肝炎病毒DNA。因此，上述患者應(yīng)該屬于乙型肝炎病毒引起的免疫介導(dǎo)為主的感染相關(guān)性視神經(jīng)炎。當(dāng)然，盡管上述患者脫髓鞘抗體檢測(cè)均呈陰性，也不能完全排除乙型肝炎患者合并特發(fā)性視神經(jīng)炎的存在，畢竟乙型肝炎在我國(guó)的患病率高達(dá)10%。因此，肝炎病毒在視神經(jīng)炎發(fā)病機(jī)制中的作用尚需進(jìn)一步研究和探討。由于全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)引起乙型肝炎病毒復(fù)制增多，因此，長(zhǎng)期全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療乙型肝炎病毒感染相關(guān)性視神經(jīng)炎時(shí)，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用替比夫定或拉米夫定等抗乙型肝炎病毒藥物，并注意定期檢測(cè)肝功能和血清中乙型肝炎病毒DNA含量，以免誘發(fā)爆發(fā)性肝炎等并發(fā)癥。

盡管人類免疫缺陷綜合征病毒可以單獨(dú)引起視神經(jīng)病變，但是，臨床上更多見(jiàn)的是人類免疫缺陷綜合征病毒合并梅毒或巨細(xì)胞病毒感染引起的感染性視神經(jīng)炎、視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎或前部缺血性視神經(jīng)病變[17]。因此，患者常需要聯(lián)合抗艾滋病和抗巨細(xì)胞病毒感染或驅(qū)梅治療。

綜上，本研究通過(guò)對(duì)感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)病變致病原因和臨床表現(xiàn)特征的分析，發(fā)現(xiàn)本研究納入的感染性視神經(jīng)病變主要與梅毒和皰疹病毒有關(guān)，而感染相關(guān)性視神經(jīng)病變主要與皰疹病毒感染、乙型肝炎和結(jié)核病有關(guān)，部分原因不明的視神經(jīng)萎縮與隱匿性梅毒感染有關(guān)。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，感染性視神經(jīng)炎引起的晚期視神經(jīng)萎縮患者，盡管接受規(guī)范的抗感染治療，視力也無(wú)明顯改善。但是，大多數(shù)活動(dòng)期感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)病變，經(jīng)規(guī)范治療后視力均有不同程度的改善。

作為一項(xiàng)單中心回顧性研究，本研究存在一定的局限性：納入患者樣本量尚不夠大，無(wú)法避免患者選擇性偏倚和地域差異，因此不能完全代表眼科臨床工作中遇到的各種感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)炎的患病率和相對(duì)比，以及整體治療效果。鑒于感染性視神經(jīng)病變?nèi)舯徽`診為特發(fā)性視神經(jīng)炎，接受糖皮質(zhì)激素治療后有可能誘發(fā)病情加重和視力喪失等嚴(yán)重后果。因此，臨床上診斷特發(fā)性視神經(jīng)炎之前，應(yīng)注意排除感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)病變。