動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血治療及預(yù)后的研究進(jìn)展

蔣維

315010 中國(guó)科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院（蔣維）

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）是由多種因素引起的高病死率的臨床綜合征，是指顱內(nèi)血管破裂后血液到達(dá)顱內(nèi)或椎管內(nèi)蛛網(wǎng)膜下間隙的一種急性出血性腦血管病。近年來(lái)急性aSAH的病死率從＞50%降至35%左右，但仍有較高的致殘率和致死率，10%～25%的急性aSAH患者在出血后或到達(dá)醫(yī)院前即死亡，約1/3患者最終會(huì)長(zhǎng)期依賴護(hù)理，僅30%的人能夠重新獨(dú)立生活［1］。研究表明，動(dòng)脈瘤的早期治療和并發(fā)癥的積極防治可改善患者的預(yù)后。本文對(duì)aSAH治療及預(yù)后作如下綜述。

1 血壓管理

aSAH常會(huì)出現(xiàn)血壓升高，可能在顱內(nèi)壓（ICP）升高的情況下，維持腦灌注壓（CPP）需要較高的血壓，但I(xiàn)CP升高不是唯一原因，aSAH后交感神經(jīng)激活也是引起高血壓的重要原因。血壓持續(xù)升高增加動(dòng)脈瘤破裂和再出血的風(fēng)險(xiǎn)。血壓管理分為動(dòng)脈瘤處理前和處理后兩個(gè)階段。在處理動(dòng)脈瘤后，再破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。在處理動(dòng)脈瘤前，控制血壓的目的是降低高血壓相關(guān)再出血的風(fēng)險(xiǎn)，減少低血壓造成的缺血性損害［2-3］。Stanlies等［4］指出：一項(xiàng)aSAH急性降壓III期實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步澄清血壓積極管理的問(wèn)題。拉貝洛爾、艾司洛爾和尼卡地平是aSAH患者常用的降壓藥物。應(yīng)避免使用硝酸甘油、肼酞嗪和硝普鈉等血管擴(kuò)張劑，因血管擴(kuò)張可能增加腦血流量，并可能使ICP惡化，尼卡地平在aSAH患者中比拉貝洛爾提供更好的血壓控制。另一項(xiàng)aSAH后血壓管理的大型隨機(jī)試驗(yàn)提示：在不增加缺血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的前提下，可以將血壓安全降低至收縮壓＜140mmHg以降低再出血風(fēng)險(xiǎn)。然而，研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)血管擴(kuò)張劑被用來(lái)降低血壓，并不會(huì)惡化神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果。根據(jù)2013年的歐洲指南，不需要嚴(yán)格控制血壓，只需要治療“極端”高血壓，建議在手術(shù)夾畢或介入栓塞動(dòng)脈瘤之前，使用鎮(zhèn)痛藥物和降壓藥物使收縮壓控制＜180mmHg可以使患者獲益，但最佳閾值仍不清楚［5］。過(guò)低的血壓會(huì)造成腦灌注不足，從而導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。臨床有多種藥物可以進(jìn)行血壓控制，國(guó)外常用的藥物為尼卡地平、艾司洛爾等，國(guó)內(nèi)常用靜脈降壓藥物如烏拉地爾、尼卡地平、硝普鈉等，但目前無(wú)大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)顯示哪些藥可以改善患者預(yù)后，更適合aSAH急性期降壓治療。

2 動(dòng)脈瘤再出血的預(yù)防與治療

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤再破裂出血與高殘死率直接相關(guān)，再出血最常見于初次出血后2～12h內(nèi)，大多數(shù)再出血發(fā)生在＜24h［6］。除有效控制血壓，使用抗纖維蛋白溶解藥物（如氨甲環(huán)酸或氨基己酸）可減少早期再出血的發(fā)生，但不能改善患者總體轉(zhuǎn)歸［7-8］。更有效的止血方法是外科手術(shù)開顱夾閉血管及顱內(nèi)血管介入彈簧圈栓塞兩大類技術(shù)。兩種治療方式的風(fēng)險(xiǎn)接近。具體患者使用何種方式應(yīng)該視患者的個(gè)人情況因人而異，如有嚴(yán)重心、肺等基礎(chǔ)疾病，或動(dòng)脈瘤本身結(jié)構(gòu)復(fù)雜，開顱夾閉和血管內(nèi)介入治療均無(wú)法實(shí)施時(shí)，可選擇內(nèi)科保守治療。aSAH治療時(shí)機(jī)一直存在爭(zhēng)議，過(guò)去的10年，治療時(shí)機(jī)的選擇已發(fā)生巨大的變化，最近文獻(xiàn)報(bào)道顯示，比起原先的延遲手術(shù)，神經(jīng)外科醫(yī)師更傾向于早期手術(shù)。Tykocki等［9］研究認(rèn)為，＜24h早期手術(shù)干預(yù)的患者有更好的預(yù)后及更短的住院時(shí)間，選擇何種手術(shù)方式對(duì)預(yù)后的影響并無(wú)差異。D'Andrea等［10］研究指出，早期手術(shù)年減少術(shù)后血管痙攣和腦積水的發(fā)生率，同時(shí)超早期（＜6h）手術(shù)可以使患者獲益更多。

3 復(fù)雜動(dòng)脈瘤的處理

復(fù)雜動(dòng)脈瘤是一種特殊的動(dòng)脈瘤亞型，其大小、部位、側(cè)支血流的存在、特殊的管壁特征以及以往的血管內(nèi)或外科治療常使單純的血管內(nèi)夾畢術(shù)療效不佳［11-12］。這類動(dòng)脈瘤手術(shù)治療通常需要單獨(dú)顱內(nèi)外搭橋手術(shù)與完全或不完全的動(dòng)脈瘤夾畢術(shù)聯(lián)合進(jìn)行。不論是單獨(dú)搭橋手術(shù)、部分夾畢手術(shù)還是完全夾畢手術(shù)，術(shù)后均有動(dòng)脈瘤破裂的風(fēng)險(xiǎn)。若搭橋手術(shù)與完全夾畢手術(shù)同時(shí)進(jìn)行時(shí)，術(shù)中動(dòng)脈瘤被排除在顱內(nèi)外，不再存在破裂的風(fēng)險(xiǎn)［11-12］。Pescatori等［13］對(duì)羅馬薩皮恩扎大學(xué)神經(jīng)外科治療的157個(gè)復(fù)雜動(dòng)脈瘤進(jìn)行分析，提出在新技術(shù)能夠預(yù)測(cè)每個(gè)動(dòng)脈瘤對(duì)特定治療的特殊反應(yīng)之前，搭橋手術(shù)應(yīng)該始終伴隨完整或不完整的動(dòng)脈瘤夾畢術(shù)，并認(rèn)為單級(jí)血運(yùn)重建策略（搭橋手術(shù)完成后立即夾畢頸內(nèi)動(dòng)脈使動(dòng)脈瘤閉塞）是目前最安全、最有效的治療方法，可以成功地治療不適合血管內(nèi)治療或選擇性?shī)A畢重建的復(fù)雜動(dòng)脈瘤。然而，aSAH患者急性期行搭橋手術(shù)仍存在爭(zhēng)議，因術(shù)后顱壓易導(dǎo)致橋血管閉塞從而影響療效。王剛［14］認(rèn)為，因傳統(tǒng)手術(shù)存在創(chuàng)面大，術(shù)中評(píng)估受限，對(duì)于受體動(dòng)脈瘤的選擇仍以經(jīng)驗(yàn)為主等缺點(diǎn)；而單純介入手術(shù)存在難以在術(shù)中單獨(dú)隔絕動(dòng)脈瘤致動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)增加等不足，對(duì)于無(wú)論是選擇傳統(tǒng)手術(shù)夾畢還是介入手術(shù)均無(wú)法達(dá)到目標(biāo)療效的復(fù)雜動(dòng)脈瘤患者，復(fù)合手術(shù)治療可能是最好的選擇。近年來(lái)，因復(fù)合手術(shù)存在定位精準(zhǔn)、術(shù)中可實(shí)時(shí)評(píng)估、更微創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，得到越來(lái)越多神經(jīng)外科醫(yī)師的認(rèn)可。

4 腦血管痙攣（CVS）和遲發(fā)性腦缺血損傷的處理

CVS是aSAH患者的主要并發(fā)癥，由于aSAH發(fā)病后第4～14天通常會(huì)發(fā)生CVS，其主要機(jī)制可能是動(dòng)脈瘤破裂出血，血液刺激血管平滑肌，引起平滑肌長(zhǎng)時(shí)間收縮，隨后的低灌注和細(xì)胞毒性反應(yīng)導(dǎo)致腦缺血［15］。因此，aSAH患者需要在手術(shù)治療后使用藥物來(lái)預(yù)防CVS。盡管各類血管內(nèi)微創(chuàng)治療不斷改進(jìn)，但由于其風(fēng)險(xiǎn)性較高，發(fā)展受限，目前藥物治療仍是主要的治療方法［16］。治療藥物大致分以下幾類：（1）鈣離子通道阻滯劑，以尼莫地平為代表；（2）他汀類藥物，以辛伐他汀為代表；（3）激素，如促紅細(xì)胞生成素，雌激素等；（4）磷酸二酯酶抑制劑，如米力農(nóng)等。（5）NO。目前大部分藥物仍處于實(shí)驗(yàn)及研究階段，具體功能及機(jī)制尚存爭(zhēng)議。Rho/Rho-激酶通路被認(rèn)為在aSAH后CVS期間持續(xù)收縮中起著重要用，Rho/Rho激酶通路的抑制被認(rèn)為是預(yù)防腦血管痙攣的潛在療法，法舒地爾是一種Rho蛋白酶抑制物，通過(guò)增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴(kuò)張血管，降低內(nèi)皮細(xì)胞的張力，改善腦組織微循環(huán)，同時(shí)可拮抗炎性因子，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)再生。Naraoka等［17］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，法舒地爾有緩解可見性及癥狀性腦血管痙攣的作用。尼莫地平是被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）唯一認(rèn)可的治療CVS藥物。Mijailovic等［18］對(duì)于尼莫地平治療CVS的安全性和 有效性進(jìn)行分析，證實(shí)尼莫地平對(duì)動(dòng)脈瘤破裂出血后引起的CVS起到逆轉(zhuǎn)痙攣的作用，且對(duì)遲發(fā)性腦缺血（DCI）的發(fā)生有一定的預(yù)防作用。Geraghty JR和Testai FD［19］研究指出，DCI是aSAH常見的一種癥狀，是患者后期功能不佳的重要原因。既往研究中提到DCI主要是由CVS引起，然而，最近臨床試驗(yàn)未能證實(shí)這一假設(shè)。因腦血管不痙攣的情況下，患者依然出現(xiàn)DCI［20］，近期指南區(qū)分DCI和CVS，并強(qiáng)調(diào)微血管、凝血和纖溶系統(tǒng)、皮質(zhì)擴(kuò)張抑制和免疫系統(tǒng)對(duì)DCI的作用。迄今為止，在預(yù)防或治療DCI方面，唯一成功的藥物干預(yù)便是鈣通道拮抗劑尼莫地平。最近研究已經(jīng)證明CVS并不是DCI的唯一原因，另外的機(jī)制也可能發(fā)揮同等的作用，但目前仍在研究中。

5 腦積水（HCP）的處理

HCP是aSAH過(guò)程中常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，在aSAH急性期（前3d）約20%的患者發(fā)生急性HCP，約10%～20%的患者在aSAH后期（2周后）發(fā)生慢性HCP［21］。引起HCP的機(jī)制仍不十分明確，目前普遍認(rèn)為與蛛網(wǎng)膜顆粒的纖維化，腦室粘連阻塞，腦脊液動(dòng)力學(xué)改變等致腦脊液再吸收障礙有關(guān)。近來(lái)，Aaron等［22］對(duì)193例aSAH后HCP患者進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）與分流依賴性腦積水（SDH）有關(guān)，并指出限制aSAH后的炎癥反應(yīng)可能可以降低SDH的發(fā)生率和縮短其持續(xù)時(shí)間。目前主要有以下幾種方法可以緩解或治療腦積水帶來(lái)的不良預(yù)后：（1）術(shù)中進(jìn)行終板開窗術(shù)（LTF），徹底沖洗腦室和腦池內(nèi)的血塊，以重建腦脊液的正?；亓?；（2）術(shù)后臨時(shí)腦室或腰椎引流；（3）約31%的患者需進(jìn)行腦室外引流術(shù)（EVD）以進(jìn)行永久性分流［21-22］。SDH被認(rèn)為是aSAH不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，一方面，正確識(shí)別SDH患者并盡早啟動(dòng)EVD干預(yù)，可以明顯改善預(yù)后；另一方面，需要避免過(guò)度治療，因EVD治療的持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)增加醫(yī)療費(fèi)用，延長(zhǎng)監(jiān)護(hù)病房住院時(shí)間，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)（如腦膜炎，腦室炎，腦膿腫等），這些并發(fā)癥較嚴(yán)重，甚至可能導(dǎo)致患者死亡［23］。2016年Jabbarli等［24］首次提出使用CHESS評(píng)分早期評(píng)估aSAH患者并發(fā)SDH的可能。Sze-Voon Yee等［25］對(duì)吉隆坡醫(yī)院（HKL）和伊麗莎白女王醫(yī)院（HQE）這兩個(gè)馬來(lái)西亞最大的三甲醫(yī)院131例aSAH患者進(jìn)行回顧性分析，再次肯定CHESS評(píng)分的實(shí)用性，并指出CHESS評(píng)分在預(yù)測(cè)SDH方面比傳統(tǒng)Dorai評(píng)分，F(xiàn)isher評(píng)分及Hunt和Hess分級(jí)更為準(zhǔn)確，但此評(píng)分表有對(duì)病程觀察時(shí)間較短的局限性。Sergio García等［26］通過(guò)對(duì)傳統(tǒng)的mFisher量表和oGraeb量表的改良制定出新的mGraeb量表，用來(lái)評(píng)估HCP和提高對(duì)SDH的預(yù)測(cè)能力，并通過(guò)對(duì)巴塞羅那醫(yī)院的168例aSAH患者進(jìn)行回顧分析，證實(shí)該量表的有效性及實(shí)用性，但該研究存在樣本量少的局限性。

6 預(yù)后影響因素

蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦損傷分兩個(gè)階段。在出血后72h內(nèi)的早期腦損傷以患者的神經(jīng)學(xué)分級(jí)為標(biāo)志，由暫時(shí)性的全身性缺血和顱內(nèi)瘀血毒性效應(yīng)引起，另一個(gè)因素是顱內(nèi)出血直接破壞腦組織［27］。蛛網(wǎng)膜下腔出血的獨(dú)特之處在于，有1/3的患者在出血3～14d后出現(xiàn)遲發(fā)性腦損傷，即遲發(fā)性腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)功能退化［28］。出血后主要并發(fā)癥包括再出血、CVS、腦積水、癲癇、遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能缺損（DIND）、皮層擴(kuò)散抑制、DCI、感染、心肌病、肺水腫等。大量研究表明，aSAH后CVS導(dǎo)致腦缺血從而出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，然而，在使用內(nèi)皮素拮抗劑改善CVS后，并未明顯改善預(yù)后，這表明aSAH后的臨床結(jié)局是由多種因素決定的［29］。Shafqat Rasul Chaudhry等［29］提出炎癥在 aSAH 后并發(fā)癥的發(fā)展中起至關(guān)重要的作用，并收錄近期的134篇文章進(jìn)行Mate分析，指出包括高速泳動(dòng)蛋白（HMGB1）、S100蛋白、血紅蛋白、纖維蛋白原、白介素-1α、白介素-33、甲?；牡仍趦?nèi)的損傷相關(guān)的分析模式（DAMPs）已被證明與各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，并可介導(dǎo)腦卒中后缺血性腦損傷，DAMPs可能是炎癥的引發(fā)因素，因此，其早期堵塞或隔離可能有助于減少正在發(fā)生的炎癥和減輕疾病的嚴(yán)重程度，從而避免隨后出現(xiàn)的并發(fā)癥和不良結(jié)果。Starke等［30］對(duì)160例aSAH患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示入院時(shí)GCS評(píng)分與預(yù)后顯著相關(guān)（P＜0.0001）。Goddard等［31］對(duì)292位 aSAH患者進(jìn)行回顧分析，患者的預(yù)后與性別、動(dòng)脈瘤部位、手術(shù)時(shí)機(jī)和方式無(wú)關(guān)（P＞0.05），而與年齡的增加、Fisher分級(jí)、不良的世界神經(jīng)外科醫(yī)師聯(lián)盟（WFNS）分級(jí)有關(guān)（P＜0.001）。何福亮等［32］認(rèn)為，影響重癥SAH患者預(yù)后的獨(dú)立因素有患者入院時(shí)的Hunt-Hess分級(jí)和是否早期解除顱內(nèi)高壓有關(guān)（P＜0.05）；與性別、年齡、動(dòng)脈瘤部位、治療方式及治療距離出血的時(shí)間對(duì)預(yù)后的影響，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。影響aSAH預(yù)后影響因素仍值得進(jìn)一步研究。