骨轉(zhuǎn)移瘤的多學(xué)科診療模式探討

夏晨波 沈國(guó)華 錢萬(wàn)鋒*

骨是最常見(jiàn)的腫瘤轉(zhuǎn)移部位之一，且晚期惡性腫瘤患者常伴有骨轉(zhuǎn)移發(fā)生［1］。腫瘤治療的最新進(jìn)展，例如分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的開(kāi)發(fā)，使得晚期惡性腫瘤患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)［2］。因此，隨著患者的臨床病程延長(zhǎng)，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病率也相繼提高。骨相關(guān)事件（SRE）的發(fā)生，如病理性骨折和脊髓壓迫等，會(huì)導(dǎo)致患者日常生活活動(dòng)（ADL）和生活質(zhì)量（QOL）受損，并使患者一般狀況惡化以及原發(fā)腫瘤治療中斷，從而影響患者預(yù)后［3］。既往骨轉(zhuǎn)移瘤的管理并不被重視，因其曾被認(rèn)為與預(yù)后無(wú)關(guān)，僅需要姑息性治療即可。因此，骨轉(zhuǎn)移有時(shí)僅在發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥（如疼痛、病理性骨折和脊髓壓迫）后才被診斷出來(lái)。最近，臨床上有必要同時(shí)開(kāi)展骨骼管理計(jì)劃和腫瘤治療，以預(yù)防骨轉(zhuǎn)移引起的并發(fā)癥。此外，目前強(qiáng)調(diào)骨轉(zhuǎn)移瘤需進(jìn)行多學(xué)科綜合管理，以預(yù)防骨轉(zhuǎn)移引起的嚴(yán)重并發(fā)癥。這種多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)主要包括腫瘤學(xué)、姑息治療學(xué)、放射治療學(xué)、骨科學(xué)、核醫(yī)學(xué)、放射學(xué)和理療康復(fù)學(xué)的專家［1］。本文主要針對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤患者的骨骼多學(xué)科管理的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 骨轉(zhuǎn)移瘤的流行病學(xué)

骨是乳腺癌、肺癌和前列腺癌的常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位［4］，其他癌癥也可發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，如肝癌、腎癌和多發(fā)性骨髓瘤等［5］。在前列腺癌中，骨是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，＞90%的患者在死亡前2年內(nèi)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移［4］。骨也是乳腺癌的好發(fā)轉(zhuǎn)移部位，無(wú)論是初診合并轉(zhuǎn)移還是首次復(fù)發(fā)［6］。一方面，骨是繼肺和肝之后第三個(gè)最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位［7］。另一方面，骨轉(zhuǎn)移瘤是骨骼中最常見(jiàn)的惡性腫瘤。骨轉(zhuǎn)移通常經(jīng)血源性傳播發(fā)生。骨轉(zhuǎn)移中最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是腰椎，其次是胸椎、頸椎和骶骨，而四肢骨轉(zhuǎn)移較為罕見(jiàn)。由脊椎骨或股骨轉(zhuǎn)移瘤引起的病理性骨折和脊髓壓迫嚴(yán)重影響患者的ADL和QOL。

2 骨相關(guān)事件（SRE）

SRE是與骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的骨并發(fā)癥，包括腫瘤引起的骨痛、高鈣血癥、病理性骨折和脊髓壓迫［8］。疼痛是癌癥骨轉(zhuǎn)移患者中最常見(jiàn)的SRE之一；68%的患者會(huì)出現(xiàn)疼痛［9］。同時(shí)，其他嚴(yán)重的SRE，如病理性骨折、脊髓壓迫和高鈣血癥，會(huì)使患者的生活質(zhì)量惡化和生存率降低［10-11］。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究分析832例去勢(shì)抵抗性前列腺癌合并骨轉(zhuǎn)移患者，其中207例在隨訪期間（中位數(shù)2.1年）出現(xiàn)癥狀性骨事件（SSEs）。103例患者完成前列腺癌治療的功能評(píng)估量表（FACT-P）和簡(jiǎn)易疼痛量表（BPI-SF）問(wèn)卷調(diào)查。與非SSE組相比，SSE組具有較低的平均FACT-P評(píng)分、較高的平均疼痛評(píng)分［10］。此外，Howard等［11］進(jìn)行一項(xiàng)回顧性研究，包括233名診斷為非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的男性患者。在隨訪期間（中位數(shù)14.7個(gè)月），88例（38%）患者出現(xiàn)SRE，198例（85%）死亡，SRE與死亡率增加顯著相關(guān)。唑來(lái)膦酸是第一種被證實(shí)可有效減少乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和多發(fā)性骨髓瘤等實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者的骨骼并發(fā)癥的雙膦酸鹽［12］。此外，隨機(jī)試驗(yàn)顯示狄諾塞麥在預(yù)防SRE方面優(yōu)于雙膦酸鹽［13］。

約9%～29%的骨轉(zhuǎn)移患者會(huì)發(fā)生病理性骨折［14］。病理性骨折不僅會(huì)降低患者生活質(zhì)量，還會(huì)縮短患者的生存時(shí)間［15］。病理性骨折主要通過(guò)骨折固定術(shù)治療，緩解疼痛，恢復(fù)功能和活動(dòng)，從而改善患者生活質(zhì)量［16］。放療僅用于支持性治療，通過(guò)消除殘留病灶來(lái)預(yù)防局部復(fù)發(fā)［17］。

脊髓壓迫是一種腫瘤急癥，如果缺乏準(zhǔn)確診斷和治療，它會(huì)導(dǎo)致生存時(shí)間減少和生活質(zhì)量降低［18］。脊髓因受腫瘤壓迫或腫瘤引起的血管損傷而受損。若脊髓的動(dòng)脈血流受到損傷，則脊髓損傷是不可逆轉(zhuǎn)的［19］?；颊邥?huì)出現(xiàn)疼痛，運(yùn)動(dòng)無(wú)力，感覺(jué)缺陷，步態(tài)紊亂和排泄、性功能障礙等癥狀［18］。立即治療對(duì)于脊髓壓迫至關(guān)重要。激素治療是穩(wěn)定血管膜，減輕炎癥和水腫的一線治療方法。雖然放療很有治療前景，但手術(shù)能夠更有效緩解壓迫［20］。對(duì)于脊髓壓迫的放療最佳劑量和治療方案目前仍存在爭(zhēng)議。

高鈣血癥是一種副腫瘤綜合征，常見(jiàn)于乳腺癌，肺癌和多發(fā)性骨髓瘤患者［21］。腫瘤相關(guān)的高鈣血癥主要由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白介導(dǎo)，隨后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移引起的骨吸收。高鈣血癥的常見(jiàn)癥狀是惡心、嘔吐、厭食和腹痛。它還可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙或心律失常［21］。針對(duì)高鈣血癥，治療上予輸液、利尿以促進(jìn)鈣排出，并且予雙膦酸鹽和狄諾塞麥抑制病理性骨吸收［21］。

3 骨轉(zhuǎn)移的早期診斷與預(yù)防方法

嚴(yán)重的SRE如病理性骨折和脊髓壓迫等，一旦發(fā)生就會(huì)影響生活質(zhì)量和減少生存時(shí)間，因此早期診斷和預(yù)防方法十分重要。以往骨轉(zhuǎn)移患者的診療是碎片化的，不令人滿意，因?yàn)榛颊弑晦D(zhuǎn)診到一系列專家，通常需要很長(zhǎng)的預(yù)約等候時(shí)間，造成了患者巨大的心理壓力并導(dǎo)致醫(yī)療的連續(xù)性較差［1］。此外，醫(yī)師常在患者出現(xiàn)骨折或癱瘓后才將其轉(zhuǎn)診到骨科就診。盡管骨轉(zhuǎn)移的治療通常是姑息治療，但早期診斷和治療對(duì)于預(yù)防不可逆性的神經(jīng)損傷至關(guān)重要［22］。臨床上常因，不夠理解骨轉(zhuǎn)移的緊急性質(zhì)而導(dǎo)致治療機(jī)會(huì)的耽擱［23］。

有報(bào)道表明，相比于已發(fā)生病理性骨折的患者，手術(shù)干預(yù)對(duì)于即將發(fā)生病理性骨折的患者有更好的療效［24］。一項(xiàng)回顧性研究分析182例接受手術(shù)治療的股骨轉(zhuǎn)移瘤患者，其中97例即將發(fā)生病理性骨折的患者比85例已發(fā)生病理性骨折的患者局部治療效果更好，平均失血量更少，住院時(shí)間更短，恢復(fù)無(wú)支撐走動(dòng)的可能性更大［24］。一項(xiàng)基于人群研究顯示，接受骨轉(zhuǎn)移部位預(yù)防性固定治療的患者比發(fā)生病理性骨折后接受手術(shù)治療的患者具有更好的生存結(jié)果［25］。該研究總共分析624例股骨固定術(shù)后的患者，包括已發(fā)生病理性骨折進(jìn)行固定或病理性骨折前進(jìn)行預(yù)防性固定。排除年齡、性別、合并癥和腫瘤類型等影響后，接受預(yù)防性固定治療的患者的總生存率顯著高于已發(fā)生病理性骨折接受固定治療的患者［25］。

預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移瘤患者病理性骨折的風(fēng)險(xiǎn)是及時(shí)預(yù)防、檢查和治療的前提。Mirels提出了一種評(píng)分系統(tǒng)來(lái)量化長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移性病變引起病理性骨折的風(fēng)險(xiǎn)［26］。評(píng)分系統(tǒng)基于四個(gè)特征：（1）病變部位；（2）病變性質(zhì)；（3）病變大??；（4）疼痛。所有特征根據(jù)等級(jí)分為1～3分。該評(píng)分系統(tǒng)經(jīng)過(guò)外部數(shù)據(jù)驗(yàn)證，重復(fù)性也被證實(shí)，總敏感度和特異度分別為91%和35%［27］。一項(xiàng)針對(duì)實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移放療患者的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)也顯示股骨轉(zhuǎn)移瘤患者發(fā)生病理性骨折的危險(xiǎn)因素。提示軸狀位骨皮質(zhì)侵犯＞30mm和外周皮質(zhì)侵犯＞50%可顯著預(yù)測(cè)病理性骨折，且其可靠性比Mirels評(píng)分系統(tǒng)高［28］。在給骨轉(zhuǎn)移瘤患者制定治療計(jì)劃時(shí)，預(yù)防性手術(shù)的價(jià)值應(yīng)該給予考慮。有了早期診斷后，及時(shí)干預(yù)處理是預(yù)防病理性骨折的關(guān)鍵。

4 骨轉(zhuǎn)移瘤多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)建立與工作模式

針對(duì)各種原發(fā)腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移，制定治療策略時(shí)應(yīng)全面考慮各種因素，包括原發(fā)腫瘤的情況、預(yù)后和患者的社會(huì)背景。為了實(shí)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移瘤的全面診療，需要建立一個(gè)專注于骨轉(zhuǎn)移瘤的多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)，其包括腫瘤學(xué)、姑息治療、放療、骨科學(xué)、核醫(yī)學(xué)、放射學(xué)和康復(fù)醫(yī)學(xué)的醫(yī)師，此外，護(hù)士、理療師、職業(yè)治療師、醫(yī)務(wù)社會(huì)工作者也包含在內(nèi)。骨轉(zhuǎn)移瘤的多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)專注于預(yù)防骨轉(zhuǎn)移引起的并發(fā)癥，降低高發(fā)病率、住院率和晚期癌癥總醫(yī)療費(fèi)用［1］。

每2～4周定期舉行跨學(xué)科會(huì)議。通常由骨科醫(yī)師或腫瘤科醫(yī)師協(xié)調(diào)和聯(lián)絡(luò)骨轉(zhuǎn)移瘤全面診療模式中各成員。在這種多學(xué)科團(tuán)隊(duì)中，由負(fù)責(zé)原發(fā)腫瘤治療的醫(yī)師或放射科醫(yī)師選擇病例，放射科醫(yī)師對(duì)影像學(xué)圖片進(jìn)行解釋。會(huì)議重點(diǎn)關(guān)注以下問(wèn)題：（1）確認(rèn)骨轉(zhuǎn)移的診斷；（2）治療前評(píng)估：包括骨疼痛評(píng)估、骨轉(zhuǎn)移病變范圍評(píng)估、骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、骨外轉(zhuǎn)移及原發(fā)灶病情評(píng)估、全身情況評(píng)估。（3）評(píng)估之后經(jīng)過(guò)充分討論作出治療指導(dǎo)建議，包括對(duì)癥支持治療、骨轉(zhuǎn)移基礎(chǔ)治療、骨調(diào)節(jié)藥物、放射治療、全身治療、心理治療等。特別注意的是，應(yīng)考慮患者整體健康狀況后做出手術(shù)干預(yù)的臨床決策。主要考慮的因素包括患者的機(jī)體功能狀態(tài)和如何盡量保留功能的治療方法。同時(shí)，由于手術(shù)治療后需要一定時(shí)間恢復(fù)功能，因此患者的預(yù)后需要準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。

放射科醫(yī)師回顧分析晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移患者的所有影像學(xué)資料，并篩選出可能需要干預(yù)來(lái)預(yù)防嚴(yán)重SRE的病例。這個(gè)過(guò)程非常重要且高效。醫(yī)師有時(shí)會(huì)忽視疼痛、運(yùn)動(dòng)功能障礙和感覺(jué)障礙等嚴(yán)重SRE的癥狀，特別是當(dāng)癥狀尚不嚴(yán)重或患者有更嚴(yán)重的癥狀時(shí)。臨床醫(yī)師回顧患者的病史，多學(xué)科討論預(yù)防性治療方案。負(fù)責(zé)原發(fā)腫瘤治療的醫(yī)師也可篩選并展示那些需要干預(yù)的患者。

盡管難以準(zhǔn)確評(píng)估骨轉(zhuǎn)移瘤多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)的效率，但有報(bào)道證實(shí)這種多學(xué)科診療方式的有效性。Ibrahim等［1］研究報(bào)道新成立的Osteo-Oncology中心的初步研究結(jié)果，該中心包含19名專家，該團(tuán)隊(duì)在建立前三年共對(duì)425例患者進(jìn)行評(píng)估。關(guān)于服務(wù)質(zhì)量的匿名調(diào)查表顯示，98%的患者選擇非常滿意或滿意，這表明多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的高效率，特別是在減少心理痛苦方面。通過(guò)這種多學(xué)科診療方案治療骨轉(zhuǎn)移，能夠改善患者的總體健康狀況，為新穎的或持續(xù)性的原發(fā)腫瘤系統(tǒng)性治療創(chuàng)造條件。最近一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)分析27篇有關(guān)MDT的文章（包括所有腫瘤類型），在評(píng)估生存獲益的6項(xiàng)研究中，只有2項(xiàng)是陽(yáng)性的［29］。Blay等［30］最新研究顯示接受MDT可提高肉瘤患者的2年無(wú)復(fù)發(fā)生存。未來(lái)仍需進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估多學(xué)科團(tuán)隊(duì)對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤患者的腫瘤預(yù)后影響。

5 現(xiàn)有缺陷和未來(lái)方向

雖然這種多學(xué)科診療模式是管理骨轉(zhuǎn)移瘤的有效方法，但也存在一些缺陷。有時(shí)很難通過(guò)1次/2周或1次/1個(gè)月的會(huì)議及時(shí)管理即將發(fā)生嚴(yán)重SRE的患者。使用更多即時(shí)網(wǎng)絡(luò)會(huì)議或許能夠解決此問(wèn)題。篩選這類患者有時(shí)很困難。因此，放射科醫(yī)師篩選此類嚴(yán)重骨轉(zhuǎn)移患者過(guò)程中發(fā)揮重要作用。此外，臨床醫(yī)師也應(yīng)該通過(guò)骨科學(xué)習(xí)診斷即將發(fā)生SRE的方法。準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者的預(yù)后也很重要，因?yàn)槠淠軌蛴绊慡RE的治療方法選擇，然而醫(yī)師傾向于做出更樂(lè)觀的預(yù)后預(yù)測(cè)?？傊?，對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤的診療方面，該團(tuán)隊(duì)成員間可建立共識(shí)。

6 小結(jié)

骨轉(zhuǎn)移瘤會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如病理性骨折和脊髓壓迫，從而影響患者日常生活活動(dòng)和生活質(zhì)量。制定骨轉(zhuǎn)移瘤的治療策略應(yīng)根據(jù)患者的健康情況、預(yù)后和社會(huì)背景全面考慮。骨轉(zhuǎn)移瘤多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)成員共同管理骨轉(zhuǎn)移，可為患者提供全面的診療服務(wù)。