肝臟血管源性腫瘤的診斷和治療

楊 旭， 孫文兵， 高 君

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院西院 肝膽胰脾外科， 北京 100043

肝臟血管源性腫瘤起源于內(nèi)皮細(xì)胞，屬于肝臟間葉性腫瘤，包括海綿狀血管瘤(hepatic cavernous hemangioma，HCH)、硬化性血管瘤(hepatic sclerosed hemangioma，HSH)、肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤(hepatic epithelioid haemangioendothelioma，HEHE)、嬰兒型肝血管瘤(infantile hepatic hemangioma，IHH)、肝血管肉瘤(hepatic haemangiosarcoma，HHS)、血管外皮細(xì)胞瘤(hemangiopericytoma，HPC)、肝血管平滑肌脂肪瘤(hepatic angiomyolipoma，HAML)等。除HCH外，肝血管源性腫瘤發(fā)病率低，臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)不典型。本文對(duì)肝臟血管源性腫瘤的分類(lèi)、診治難點(diǎn)及最新的診療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，希望對(duì)臨床醫(yī)師有一定借鑒和幫助。

1 海綿狀血管瘤(HCH)

HCH是最為常見(jiàn)的肝臟良性腫瘤。普通人群HCH的發(fā)病率為0.4%～20%，尸檢發(fā)現(xiàn)率為0.4%～7.3%[1]。其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與胚胎階段肝血竇的發(fā)育障礙有關(guān)。HCH可發(fā)生于任何年齡段，以女性居多，男女比約為1∶5[2]。

多數(shù)HCH體積較小，生長(zhǎng)緩慢，甚至無(wú)明顯生長(zhǎng)趨勢(shì)，不會(huì)產(chǎn)生臨床癥狀。如瘤體逐漸增大，可出現(xiàn)右季肋區(qū)疼痛不適、食欲不振、惡心、壓迫癥狀等。巨大HCH伴血小板減少者，可導(dǎo)致Kasabach-Merritt綜合征。HCH也有自發(fā)性破裂出血的個(gè)案報(bào)道。

HCH患者的肝功能和腫瘤標(biāo)志物檢查一般正常，診斷主要依靠影像學(xué)檢查(包括B超、CT和MRI等)。B超是HCH的首選檢查方法，較小的HCH多表現(xiàn)為邊界清晰的強(qiáng)回聲占位，較大的HCH則表現(xiàn)為邊界清晰、內(nèi)部回聲雜亂、強(qiáng)弱不均。MRI對(duì)HCH具有特殊的診斷價(jià)值，T2加權(quán)像表現(xiàn)為特征性的“燈泡征”樣高信號(hào)。增強(qiáng)CT顯示“快進(jìn)慢出”征亦是HCH的特征性表現(xiàn)。病理學(xué)特點(diǎn)為瘤體由網(wǎng)格狀、大小不等的血管腔重疊構(gòu)成，血管腔大小不等，內(nèi)壁襯有單層扁平內(nèi)皮細(xì)胞，血管腔之間存在纖維組織。

HCH發(fā)展緩慢，無(wú)惡變傾向。因此大多數(shù)確診的HCH定期隨訪(fǎng)即可，無(wú)需特殊處理。如果HCH最大直徑>5 cm，且近2年臨床隨訪(fǎng)觀察影像學(xué)檢查提示瘤體直徑增大>1 cm；或存在與HCH相關(guān)的持續(xù)腹部疼痛或不適的患者需要積極治療[3]。外科手術(shù)是最常見(jiàn)的治療手段，主要術(shù)式包括瘤體剝除術(shù)、肝葉(段)或部分肝臟切除術(shù)和瘤體縫扎術(shù)。肝移植治療僅適用于以下特殊情況：瘤體巨大難以手術(shù)切除、HCH破裂出血和合并Kasabach-Merritt綜合征等。但是，手術(shù)治療創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多；瘤體越大，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)越高。對(duì)這一良性疾病，醫(yī)生實(shí)施手術(shù)治療通常承擔(dān)著較大的心理壓力。肝動(dòng)脈栓塞術(shù)(transcatheter arterial embolization，TAE)曾應(yīng)用于肝血管瘤的治療，但療效不確切，并可能導(dǎo)致異位栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥。近十多年來(lái)，以射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)為代表的局部治療手段越來(lái)越廣泛地用于HCH的臨床治療，顯示了療效確切、微創(chuàng)、安全等優(yōu)點(diǎn)以及良好的應(yīng)用前景，有望成為HCH的首選治療方案之一[3-4]。

2 硬化性血管瘤(HSH)

HSH是肝血管瘤的一種極少見(jiàn)類(lèi)型，被認(rèn)為是HCH演變的終末階段。HCH瘤體內(nèi)血栓形成可能是誘發(fā)HSH演變的主要因素，其可繼發(fā)局部壞死、鈣化、纖維瘢痕和玻璃樣變性，最終演變?yōu)镠SH[5]。HCH演變成HSH需要一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。

HSH臨床表現(xiàn)缺乏特異性，亦無(wú)特異性的血清學(xué)指標(biāo)，HSH演變的不同階段，其影像學(xué)表現(xiàn)也不盡相同，典型的HSH則難以與肝惡性腫瘤鑒別。CT平掃呈不均勻低密度，玻璃樣變區(qū)域可伴有肝實(shí)質(zhì)丟失及肝包膜退縮。MRI平掃T1呈低信號(hào)，T2表現(xiàn)為多種信號(hào)組成，部分病灶呈高信號(hào)。由于HSH形成過(guò)程中，纖維化從血管瘤中央向邊緣發(fā)展，最終可累及整個(gè)病灶；因此，CT及MRI增強(qiáng)后缺乏動(dòng)脈期強(qiáng)化，僅在延遲期表現(xiàn)為病變邊緣的輕度強(qiáng)化[6]。如果HSH瘤體內(nèi)硬化范圍大，則增強(qiáng)CT或MRI可完全無(wú)強(qiáng)化，與乏血供腫瘤及轉(zhuǎn)移性肝癌難以鑒別[5,7]。病理學(xué)是診斷HSH的金標(biāo)準(zhǔn)，HSH的病理特點(diǎn)為廣泛纖維化、透明樣變性，血管腔顯著狹窄或閉塞。因此，肝穿刺活檢有助于鑒別診斷。

HSH屬良性病變，預(yù)后良好，一般不需要手術(shù)治療。HSH過(guò)大，產(chǎn)生壓迫癥狀時(shí)，需要積極治療，治療方案推薦首選肝切除治療；如術(shù)前難以確定病變性質(zhì)時(shí)，建議采取診斷性肝段(葉)切除[7-8]。由于HSH乏血供、廣泛纖維化、透明樣變性，TAE和局部消融治療后瘤體萎縮塌陷不明顯，無(wú)法改善壓迫癥狀，故不推薦TAE和局部消融治療HSH[9]。

3 肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤(HEHE)

HEHE是一種罕見(jiàn)的低度惡性腫瘤，發(fā)病率不足1/100萬(wàn)，多見(jiàn)于成年人，男女發(fā)病比約為2∶3[10]。目前，HEHE的發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其可能機(jī)制與口服避孕藥、接觸某些化學(xué)物質(zhì)(聚氯乙烯、二氧化釷、石棉等)、酒精性肝炎和病毒性肝炎有關(guān)[11]。

HEHE通常多發(fā)，且肝左右葉均可受累，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)均缺乏特異性。22%～25%的HEHE患者可無(wú)癥狀；常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括：上腹部不適或疼痛、肝脾腫大、體質(zhì)量減輕等；5%的患者由于腫瘤壓迫或靜脈浸潤(rùn)引起黃疸、門(mén)靜脈高壓癥、Budd-Chiari綜合征和肝衰竭等[12]。HEHE患者一般無(wú)潛在慢性肝病病史，腫瘤標(biāo)志物通常為陰性。影像學(xué)上HEHE可表現(xiàn)為單發(fā)結(jié)節(jié)、多灶性結(jié)節(jié)和彌漫性結(jié)節(jié)，以多灶性結(jié)節(jié)較為常見(jiàn)；部分瘤結(jié)節(jié)可融合，以包膜下分布為主；部分瘤結(jié)節(jié)內(nèi)部可見(jiàn)鈣化灶。瘤結(jié)節(jié)中心缺血、壞死、纖維瘢痕牽拉，可致肝包膜塌陷，表現(xiàn)為"包膜回縮征"。CT平掃常為均勻或不均勻低密度，不均勻者周?chē)捎协h(huán)形低密度，中間可見(jiàn)更低密度，呈"暈征"。增強(qiáng)CT動(dòng)脈期及門(mén)靜脈期病灶中心強(qiáng)化不明顯，瘤結(jié)節(jié)邊緣可強(qiáng)化。MRI表現(xiàn)為T(mén)1呈低信號(hào)，T2病灶中間顯著高信號(hào)，周邊見(jiàn)稍高信號(hào)，增強(qiáng)可見(jiàn)多個(gè)較大無(wú)強(qiáng)化或邊緣強(qiáng)化的腫塊，肝靜脈和門(mén)靜脈行向病灶時(shí)逐漸變細(xì)并終止于病灶邊緣，形成"棒棒糖征"。以上影像學(xué)特征較難與膽管細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移瘤、炎性病變或不典型血管瘤相鑒別。病理學(xué)檢查是診斷HEHE的金標(biāo)準(zhǔn)。HEHE病理學(xué)檢查鏡下腫瘤組織由伴纖維硬化的少細(xì)胞區(qū)和富細(xì)胞區(qū)相間構(gòu)成，腫瘤呈條索狀、小巢狀生長(zhǎng)，浸潤(rùn)周?chē)谓M織，可在脈管內(nèi)形成乳頭狀或腎小球狀結(jié)構(gòu)；腫瘤細(xì)胞由圓形、卵圓形上皮樣細(xì)胞和梭形、多角形樹(shù)突狀細(xì)胞構(gòu)成，瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富，嗜酸性，具有特征性的胞質(zhì)內(nèi)空泡血管腔，內(nèi)可見(jiàn)單個(gè)或數(shù)個(gè)紅細(xì)胞。間質(zhì)可呈玻璃樣變、黏液樣變，HE染色呈粉紅色，免疫組化結(jié)果顯示腫瘤細(xì)胞CD31、CD34和Ⅷ因子陽(yáng)性有助于診斷。

HEHE屬于惡性腫瘤，因此手術(shù)治療是首選治療方式。手術(shù)切除適用于單結(jié)節(jié)者，腫瘤切除后，患者常可治愈，復(fù)發(fā)率低，術(shù)后5年存活率可達(dá)86%[13]。多發(fā)結(jié)節(jié)者，如可以手術(shù)切除，仍可首選手術(shù)切除；如果腫瘤范圍過(guò)大無(wú)法切除，可選擇肝移植治療。Lerut等[14]回顧性分析了59例肝移植治療的HEHE患者，59例患者中96%為多發(fā)腫瘤，86%肝內(nèi)有超過(guò)15個(gè)病灶，16.9%有肝外轉(zhuǎn)移灶。肝移植術(shù)后1、5、10年存活率分別為93%、83%、72%，有無(wú)脈管侵犯是影響肝移植術(shù)后生存率的主要因素(5、10年生存率75% vs 92%，52% vs 85%)，肝外疾病及淋巴結(jié)侵犯對(duì)術(shù)后生存率無(wú)明顯影響。由此可見(jiàn)，局限性的肝外轉(zhuǎn)移及淋巴受累不是肝移植治療HEHE的絕對(duì)禁忌證。如果無(wú)法行肝切除手術(shù)或肝移植術(shù)，可采取非手術(shù)治療，包括局部腫瘤消融、肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)、全身或局部放化療以及抗腫瘤藥物治療。目前，歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)和美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南尚無(wú)推薦的全身治療方案。由于HEHE包含血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothlial growth factor， VEGF)和VEGF受體，許多學(xué)者嘗試使用抗VEGF藥物治療HEHE，例如抗VEGF單克隆抗體(貝伐單抗)聯(lián)合紫杉醇、酪氨酸激酶抑制劑(如索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼)以及其他抗血管生成劑(血小板衍生生長(zhǎng)因子受體 抑制劑)[15]。法國(guó)肉瘤協(xié)作組進(jìn)行的一項(xiàng)多中心II期臨床研究[16]納入15例無(wú)法手術(shù)的晚期HEHE患者，索拉非尼治療后有20%的患者獲得了10個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組納入了7例無(wú)法手術(shù)的晚期HEHE患者，給予貝伐單抗治療后有40%的患者獲得了10個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期[17]。此外，還有一些個(gè)案報(bào)道[18-20]嘗試其他治療藥物，如沙利度胺、干擾素以及使用阿霉素、環(huán)磷酰胺等化療藥。Kyriazoglou等[20]報(bào)道，阿霉素聯(lián)合血小板衍生生長(zhǎng)因子受體抑制劑治療2例無(wú)法手術(shù)的HEHE患者，6個(gè)周期以后隨診復(fù)查腫瘤均未進(jìn)展。

4 嬰兒型肝血管瘤(IHH)

IHH又稱(chēng)為嬰兒型肝血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤(infantile hepatic hemangioendothelioma，IHHE)，是一種良性間葉性腫瘤，發(fā)病率約1/20 000，占兒童肝腫瘤的12%，其中85%的病例發(fā)生在6個(gè)月內(nèi)的嬰兒[21]。IHH的具體病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究[22]發(fā)現(xiàn)IHH患兒血清中VEGF水平較高，VEGF可能通過(guò)Notch信號(hào)通路促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖[23]。大部分IHH具有典型的自然演變過(guò)程即增生、退變和消失?；颊叱錾髷?shù)周出現(xiàn)，隨后進(jìn)入快速增生期，通常持續(xù)1年左右；其后腫瘤進(jìn)入緩慢消退期，消退時(shí)間可能為數(shù)月至數(shù)年不等，一般為3.5年；最后為退化完成期，大約在5.8歲時(shí)，此期瘤體內(nèi)血管為纖維、脂肪組織所替代，大多數(shù)IHH可以完全消退。

IHH臨床表現(xiàn)多樣，無(wú)明顯特異性，主要取決于腫瘤的大小、部位及其并發(fā)癥，可以表現(xiàn)為肝大、腹部腫塊、皮膚血管瘤、厭食、嘔吐和生長(zhǎng)發(fā)育緩慢。約15%的患兒合并充血性心力衰竭，合并充血性心力衰竭者病死率可達(dá)75%。80%患者甲胎蛋白增高，易誤診為肝母細(xì)胞瘤。IHH具有特異性標(biāo)志物葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[24]。IHH可為單發(fā)、多發(fā)或彌漫型，超聲可呈低回聲、高回聲或高低相間的混合回聲，瘤體內(nèi)部血流信號(hào)豐富。CT平掃時(shí)表現(xiàn)為低密度病灶，伴有出血和鈣化時(shí)可表現(xiàn)為高密度。增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期腫塊邊緣表現(xiàn)為環(huán)形或粗條索樣強(qiáng)化，內(nèi)部呈不均勻性強(qiáng)化，強(qiáng)化程度高于肝實(shí)質(zhì)；門(mén)靜脈期及延遲期自周邊向中心漸進(jìn)性強(qiáng)化，密度高于或等于肝實(shí)質(zhì)，壞死和纖維化部分無(wú)強(qiáng)化。MRI示腫瘤信號(hào)較均勻，若合并出血、壞死、纖維化而導(dǎo)致信號(hào)不均勻，典型者T2呈高信號(hào)[25]。病理學(xué)表現(xiàn)為腫瘤由大量增生的異常血管構(gòu)成，管腔大小不一，內(nèi)襯增生、腫脹的內(nèi)皮細(xì)胞，多呈單層排列，也可見(jiàn)多層及局灶實(shí)性區(qū)，管腔外周有明顯的周細(xì)胞圍繞。腫瘤細(xì)胞呈梭形或卵圓形，胞質(zhì)嗜酸，核卵圓形，可見(jiàn)核仁，核分裂象罕見(jiàn)。散在小膽管混雜于疏密不等的纖維間質(zhì)中，部分血管擴(kuò)張呈海綿狀，局部可見(jiàn)分葉狀結(jié)構(gòu)。腫瘤中心區(qū)域組織變性明顯，可見(jiàn)出血、血管內(nèi)血栓形成、纖維化及聚集的鈣化灶。

無(wú)癥狀的IHH，不需要臨床積極干預(yù)，定期復(fù)查即可。建議每月復(fù)查超聲了解瘤體變化，瘤體穩(wěn)定后每3個(gè)月行超聲檢查，直至血管瘤消退[26-27]。對(duì)于有臨床癥狀的IHH，目前治療方法尚未統(tǒng)一，有藥物治療、介入治療、手術(shù)治療等。藥物治療的使用指征：(1)多發(fā)性及彌漫性肝血管瘤；(2)有明顯的臨床癥狀，或出現(xiàn)血管分流、貧血、充血性心力衰竭、消耗性凝血障礙等并發(fā)癥；(3)不能完整手術(shù)切除腫瘤者。治療藥物包括糖皮質(zhì)激素(有效抑制促血管內(nèi)皮細(xì)胞生成因子的產(chǎn)生)、普萘洛爾(抑制受體使血管收縮致使瘤體局部缺血)、長(zhǎng)春新堿及干擾素(抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖)等。介入治療：主要為T(mén)AE，適用于藥物控制不佳、無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除且伴有高流量分流，甚至繼發(fā)充血性心力衰竭者。手術(shù)治療：當(dāng)保守治療無(wú)效或發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥必須急診搶救患兒生命時(shí)，則應(yīng)采用手術(shù)治療，包括瘤體切除術(shù)、肝葉切除術(shù)、肝動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)、肝移植等。由于IHH有自發(fā)消退傾向，總體預(yù)后良好，長(zhǎng)期生存率可達(dá)70%[21]。

5 肝血管肉瘤(HHS)

HHS是肝臟血管源性惡性腫瘤中最常見(jiàn)的一種，但與其他肝臟腫瘤相比，仍屬少見(jiàn)。HHS具有高度侵襲性，占所有原發(fā)性肝臟腫瘤的2%[28]。HHS常見(jiàn)于60～80歲的老年男性(男女比為3∶1)，兒童中罕見(jiàn)。目前HHS的病因尚不明確，其可能與長(zhǎng)期接觸某些化學(xué)致癌物質(zhì)(如氯乙烯、二氧化釷、砷等)有關(guān)[12]。

HHS患者早期幾乎無(wú)癥狀，隨病變進(jìn)展，可有右季肋區(qū)腹痛、食欲不振、體質(zhì)量減輕、發(fā)熱等；晚期有肝脾腫大、腹水、黃疸、凝血功能障礙、血小板減少，甚至肝衰竭等，15%～27%的患者由于腫瘤自發(fā)性破裂可出現(xiàn)腹腔積血等急腹癥。大多數(shù)病例沒(méi)有肝炎、肝硬化病史，肝功能可出現(xiàn)異常，血清學(xué)標(biāo)志物無(wú)異常升高。CT平掃表現(xiàn)為不均勻低密度影，可有鈣化灶或出血；動(dòng)脈期病灶邊緣片絮狀或中央斑點(diǎn)狀強(qiáng)化，門(mén)靜脈期持續(xù)漸進(jìn)性強(qiáng)化，強(qiáng)化范圍擴(kuò)大，并呈融合趨勢(shì)；延遲期強(qiáng)化緩慢退出，強(qiáng)化程度降低。MRI在T1上呈低信號(hào)，也可有高信號(hào)的出血，T2通常為高信號(hào)，中央信號(hào)不均勻，強(qiáng)化方式類(lèi)似于CT，由于瘤內(nèi)不同程度的出血、壞死及纖維化改變，可見(jiàn)面積大小不等、形態(tài)不規(guī)則的低信號(hào)無(wú)強(qiáng)化區(qū)，需要與肝血管瘤、原發(fā)性肝癌、轉(zhuǎn)移性肝癌等鑒別。HHS的確診要依靠病理學(xué)，鏡下可見(jiàn)腫瘤組織主要由腫瘤性血管構(gòu)成，內(nèi)襯梭形、卵圓形或不規(guī)則形的腫瘤性?xún)?nèi)皮細(xì)胞；瘤細(xì)胞體積大，核深染、異型性明顯，并形成多核瘤巨細(xì)胞，易見(jiàn)病理性核分裂象。免疫組化顯示腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物(CD31、CD34、FⅧ相關(guān)抗原、FLi-1和ERG)陽(yáng)性。

HHS惡性程度高，患者預(yù)后差，未經(jīng)治療的患者中位生存時(shí)間<6個(gè)月。目前手術(shù)切除是最主要的治療手段，但多數(shù)HHS確診時(shí)呈肝內(nèi)多發(fā)病灶，病灶可切除率不超過(guò)20%。即使R0切除，術(shù)后HHS復(fù)發(fā)率也較高，大多數(shù)患者死于確診后11個(gè)月內(nèi)[29]。術(shù)后輔助化療可明顯延長(zhǎng)生存期，王健等[30]報(bào)道，單純手術(shù)治療(n=5)和手術(shù)聯(lián)合化療(n=7，吡柔比星+卡鉑+氟尿嘧啶、氮烯咪胺+異環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺+卡鉑+鬼臼乙叉甙的交替聯(lián)合化療)患者(腫瘤直徑平均9.47 cm)的平均生存期分別為8.2個(gè)月和18.39個(gè)月。歐洲肝腸移植協(xié)會(huì)(ELITA)-歐洲肝移植注冊(cè)中心(ELTR)登記的20例接受肝移植的HHS患者，其中25%伴有門(mén)靜脈高壓，10%伴有肝衰竭，15%伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；20例患者肝移植后6個(gè)月左右復(fù)發(fā)，生存期很少超過(guò)2年，平均生存時(shí)間7個(gè)月[31-32]。因此，HHS被認(rèn)為是肝移植的禁忌證。對(duì)于無(wú)法手術(shù)的HHS患者可選擇姑息化療，但是效果有限。Kim等[33]報(bào)道，4例伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HHS患者給予化療(5-氟尿嘧啶+卡鉑+多柔比星或異環(huán)磷酰胺)，2例生存期小于3個(gè)月，2例生存期超過(guò)6個(gè)月。近年來(lái)，諸多靶向藥物的上市給HHS的治療帶來(lái)一線(xiàn)曙光。由于HHS的生物行為及表達(dá)血管生長(zhǎng)因子受體，抗血管生成藥(如索拉非尼、貝伐單抗)及細(xì)胞因子(如重組白細(xì)胞介素2)被嘗試性應(yīng)用于HHS的治療。Sindhu等[34]報(bào)道1例鼻血管肉瘤手術(shù)切除術(shù)后4年出現(xiàn)面部、肝臟轉(zhuǎn)移，由于腫瘤表達(dá)程序性死亡受體配體1，給予患者程序性死亡受體1治療(2 mg/kg，每21天為一個(gè)療程，共13個(gè)療程)，治療后的8個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)新發(fā)或進(jìn)展病灶。

6 血管外皮細(xì)胞瘤(HPC)

HPC是一種罕見(jiàn)的血管組織源性腫瘤，約占全部血管腫瘤的1%，具有潛在惡性。病變多為單發(fā)，偶有多發(fā)，直徑由數(shù)毫米到數(shù)厘米，可發(fā)生于身體的任何部位，以四肢最多見(jiàn)，尤其下肢居多，常呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，其次為軀干、頭頸部、腹膜后及盆腔等處，而發(fā)生于肝臟的HPC尤為少見(jiàn)。肝HPC可發(fā)生于任何年齡，以成人多見(jiàn)，男女發(fā)病率無(wú)差異。

多數(shù)肝HPC生長(zhǎng)緩慢，可無(wú)任何臨床癥狀，當(dāng)腫瘤達(dá)到相當(dāng)大體積后可觸及腫塊但僅表現(xiàn)輕微癥狀，如疼痛或無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右上腹不適伴腹脹。肝HPC≤5 cm時(shí)，瘤體多為實(shí)性，血供豐富，增強(qiáng)后動(dòng)脈期呈明顯均勻強(qiáng)化；腫瘤>5 cm時(shí)常出現(xiàn)中央液化壞死區(qū)，增強(qiáng)掃描呈邊緣不規(guī)則強(qiáng)化，可見(jiàn)壁結(jié)節(jié)強(qiáng)化，瘤體密度不均[25]，易誤診為原發(fā)性肝癌。肝HPC的確診依賴(lài)病理學(xué)及免疫組化，肝HPC起源于血管外皮Zimmermann細(xì)胞或血管外周多功能間質(zhì)細(xì)胞，鏡下腫瘤實(shí)質(zhì)內(nèi)富含腺樣、裂隙樣或竇隙樣分支的薄壁血管,其相互連接成網(wǎng)狀、樹(shù)枝狀或鹿角狀。管腔大小不一，形態(tài)各異，血管內(nèi)襯單層正常的內(nèi)皮細(xì)胞，血管外及脈管間或周?chē)浗M織堆積著許多豐滿(mǎn)呈流線(xiàn)型的瘤狀外皮細(xì)胞，排列密集，異型性明顯，腫瘤組織常有壞死。

肝HPC首選的治療方法是肝切除術(shù)。但是，即使R0切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率也較高，5年無(wú)病生存期約為50%。對(duì)于局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的患者(約占病例的20%)，需要重復(fù)手術(shù)切除[12]。術(shù)后輔助放療能將中位無(wú)病生存期從34個(gè)月延長(zhǎng)至75個(gè)月，且總體生存期從62個(gè)月延長(zhǎng)到92個(gè)月[35]。肝移植治療肝HPC的報(bào)道較少。ELITA-ELTR登記的2例原發(fā)性肝HPC和2例轉(zhuǎn)移性肝HPC(肺、腎上腺)行肝移植治療，原發(fā)性肝HPC患者分別于術(shù)后37及48個(gè)月死于復(fù)發(fā)，肺HPC肝轉(zhuǎn)移者于術(shù)后34個(gè)月死于復(fù)發(fā)，腎上腺HPC肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)后獲得12年的無(wú)病生存期[32]。

針對(duì)無(wú)法切除的肝HPC，姑息化療可延長(zhǎng)患者生存期。Del Rosario等[36]報(bào)道了1例頸部HPC伴肺部轉(zhuǎn)移的2個(gè)月男嬰，初次確診時(shí)無(wú)法手術(shù)切除，使用多柔比星、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺化療后，頸部腫瘤縮小從而得以切除，而肺部腫瘤則完全消失。Park等[37]一項(xiàng)研究納入14例晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HPC，給予替莫唑胺(一種烷化劑)和貝伐單抗治療，80%的病例有腫瘤部分反應(yīng)，其中5例獲得超過(guò)20個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期。酪氨酸激酶抑制劑(如索拉非尼和舒尼替尼)治療HPC取得了初步滿(mǎn)意的效果。舒尼替尼治療后，HPC腫瘤反應(yīng)超過(guò)6個(gè)月；索拉非尼治療后，病例部分反應(yīng)以及疾病穩(wěn)定長(zhǎng)達(dá)22個(gè)月[38-39]。這些化療方案尚需大樣本臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

7 肝血管平滑肌脂肪瘤(HAML)

血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma，AML)是一種包含平滑肌、血管和成熟型脂肪細(xì)胞三種組織學(xué)成分的良性腫瘤，其病因尚未明確。AML多發(fā)生于腎臟，也有少數(shù)發(fā)生于肝臟者，約占肝臟腫物的0.4%[40]。

HAML過(guò)去一直被認(rèn)為是一種良性病變，近年來(lái)，有HAML發(fā)生惡變的個(gè)案報(bào)道[41]。關(guān)于該腫瘤的組織起源目前有多種看法，但大多數(shù)學(xué)者[42-43]認(rèn)為腫瘤組織主要起源于血管周?chē)掀蛹?xì)胞，這種細(xì)胞具有多向分化潛能，可向血管平滑肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞分化，以表達(dá)黑色素瘤細(xì)胞分化的標(biāo)志物為特征。HAML好發(fā)年齡為29～63歲，平均50.6歲，臨床上女性多見(jiàn)，病變多位于右肝，可與腎AML合并發(fā)生。根據(jù)平滑肌樣瘤細(xì)胞、脂肪組織和血管三種成分的構(gòu)成比不同可將HAML分為四種亞型：經(jīng)典的混合型、脂肪瘤型、肌瘤型和血管瘤型，其中混合型最常見(jiàn)。

HAML患者一般無(wú)特殊的臨床表現(xiàn)，腫瘤增大后可表現(xiàn)出右上腹部不適、疼痛等。影像學(xué)因腫瘤成分構(gòu)成比不同而表現(xiàn)多樣，CT可見(jiàn)邊緣清楚的低密度灶，低密度灶內(nèi)可見(jiàn)脂肪密度呈片狀或粗點(diǎn)狀分布；也可見(jiàn)平滑肌密度，呈多房囊實(shí)性；也可見(jiàn)病灶中心血管影，呈點(diǎn)狀、條狀或扭曲的高密度影。增強(qiáng)掃描因其成分不同大多數(shù)病灶強(qiáng)化不均勻。文獻(xiàn)[44]報(bào)道術(shù)前診斷率低于25%，故確診依賴(lài)組織病理學(xué)檢查，病理可見(jiàn)腫瘤血管成分、平滑肌組織及脂肪組織，免疫組化HMB45、SMA、CD34、Vimentin陽(yáng)性是診斷HAML最重要的依據(jù)，其中HMB45在HMLA中的陽(yáng)性率達(dá)到95%以上，是最具特征性的標(biāo)志物。

手術(shù)切除是治療HAML的首選方法。手術(shù)治療的適應(yīng)證包括：腫瘤直徑超過(guò)5 cm、出現(xiàn)腹部不適等癥狀、腫瘤進(jìn)行性增大及存在破裂出血風(fēng)險(xiǎn)者。腫瘤多發(fā)、體積較大、無(wú)法行腫瘤切除者，或惡性HAML術(shù)后復(fù)發(fā)者，可考慮肝移植治療。Wang等[45]報(bào)道，手術(shù)切除治療一例惡性HAML(瘤體直徑15 cm)患者，術(shù)后1年復(fù)發(fā)；患者繼而接受肝移植治療，移植術(shù)后隨訪(fǎng)1年腫瘤未復(fù)發(fā)。

8 小結(jié)

肝臟血管源性腫瘤的診斷和治療對(duì)于臨床醫(yī)生具有一定的挑戰(zhàn)，其主要原因是該類(lèi)疾病較為罕見(jiàn)(除HCH外)，臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)不典型，容易導(dǎo)致誤診誤治。希望本文提供的肝臟血管源性腫瘤的系統(tǒng)綜述，可以提高臨床醫(yī)生對(duì)該類(lèi)疾病的整體認(rèn)識(shí)，進(jìn)而提高診治水平。

作者貢獻(xiàn)聲明：楊旭負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；孫文兵參與收集資料，修改論文；高君負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。