IL-6 在精神分裂癥中的研究進(jìn)展

馮梓喬，張?jiān)茦?，?旭，張聞?dòng)?，?青，滕兆偉，曾 勇

（昆明醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院臨床心理科，云南玉溪 653100）

精神分裂癥（schizophrenia，SZ） 是一組病因未明的重性精神疾病，常常表現(xiàn)出思維、感知、情感、認(rèn)知等障礙，產(chǎn)生幻覺、妄想、遲鈍、社會(huì)認(rèn)知與工作記憶障礙等癥狀[1]。精神分裂癥病程遷延，癥狀反復(fù)發(fā)作，發(fā)病率約為1%[2]。精神分裂癥致殘率高，且病因和發(fā)病機(jī)制不明，已成為日益嚴(yán)重的健康問題，給家庭、社會(huì)和國家?guī)沓林氐呢?fù)擔(dān)[3]。因而深入研究精神分裂癥的發(fā)病原因，對(duì)推動(dòng)精神分裂癥盡早實(shí)現(xiàn)早期的預(yù)防、診斷及治療，具有十分重要的臨床價(jià)值和意義。盡管精神分裂癥的生理病理機(jī)制尚不明確，但許多因素可能影響這一病理的出現(xiàn)，如遺傳易感性[4]、母孕期感染[5]或腦功能異常。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥的發(fā)病與免疫系統(tǒng)異常有關(guān)[6]。細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的免疫炎癥反應(yīng)可能通過影響神經(jīng)發(fā)育，突觸可塑性和神經(jīng)傳遞的多維機(jī)制促成精神分裂癥的精神病理學(xué)[7]。而白細(xì)胞介素-6（IL-6） 作為一種多功能性細(xì)胞因子，在許多具有免疫學(xué)基礎(chǔ)的疾病中已證明其作為炎癥介質(zhì)的作用[8]。由于其在神經(jīng)發(fā)育及成人腦結(jié)構(gòu)和功能中的功能意義，IL-6 也已成為精神分裂癥病理生理學(xué)中最重要的細(xì)胞因子之一。因此圍繞IL-6 的特征、生物學(xué)功能及其與精神分裂癥相關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IL-6 概況

人類IL-6 基因位于染色體7p21 上，包含5 個(gè)外顯子和4 個(gè)內(nèi)含子；IL-6 蛋白由184 個(gè)氨基酸和28 個(gè)氨基酸-疏水信號(hào)序列組成[9]。它在翻譯及修飾中發(fā)生糖基化和磷酸化，這些修飾似乎是組織特異性的，會(huì)影響IL-6 的生物活性。IL-6 是一組非均相的蛋白質(zhì)，其分子質(zhì)量為19～70 kd；主要的異構(gòu)體的質(zhì)量為23～30 kd[10]。IL-6 多肽可與多種不同的載體蛋白結(jié)合，包括白蛋白、C 反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體片段C3b 和C4b、可溶性IL-6 受體（sIL6R） 和α2-大球蛋白。這些循環(huán)復(fù)合物可作為IL-6 的儲(chǔ)存庫，以適當(dāng)?shù)男盘?hào)釋放IL-6，并可決定結(jié)合IL-6 的某些生物學(xué)作用。IL-6 mRNA 在健康人外周血白細(xì)胞、脾臟、肝臟、腎臟和腸中均有表達(dá)，但I(xiàn)L-6 幾乎在所有人體組織和細(xì)胞中均可誘導(dǎo)表達(dá)。

IL-6 是迄今為止功能最廣的細(xì)胞因子之一，作用于多種靶細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞、固定T 細(xì)胞、活化B 細(xì)胞和漿細(xì)胞。IL-6 具有多種生物學(xué)效應(yīng)：IL-6 由巨噬細(xì)胞響應(yīng)特定的微生物分子分泌，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)引起炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生；能夠刺激急性期蛋白質(zhì)合成，以及骨髓中中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生，支持B 細(xì)胞的生長并且對(duì)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞具有拮抗作用；能夠促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞生長，增加神經(jīng)生長因子的釋放，具有神經(jīng)營養(yǎng)作用[11]。

2 IL-6 在精神分裂癥中的表達(dá)及信號(hào)傳導(dǎo)

IL-6 需與其受體IL-6R 相互作用，才能產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)功能。有兩種類型的IL-6 結(jié)合受體，一種是特異性受體IL-6R（80kDaI 型跨膜蛋白），另一種是gp130。Gp130 在所有細(xì)胞中均有表達(dá)，但I(xiàn)L-6R 的表達(dá)較為受限，主要見于肝細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和CD4+T 細(xì)胞[12]。

IL-6 有兩條胞內(nèi)信號(hào)通路：經(jīng)典信號(hào)通路和反式信號(hào)通路[13]。在經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)通路中，IL-6 與其受體IL-6R 結(jié)合，形成復(fù)合物，再與膜蛋白gp130 結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)。在反式信號(hào)傳導(dǎo)通路中，IL-6R 以可溶形式（sIL-6R） 存在。sIL-6R 與IL-6 結(jié)合的親和力與IL-6R 相似，其結(jié)合復(fù)合物與gp130 再次結(jié)合，進(jìn)而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)[14]。研究表明[15]，反式信號(hào)對(duì)IL-6 的信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)具有重要意義。

IL-6 的生物學(xué)功能主要通過以下3 種途徑:JAK/STAT 途徑，Ras/Erk 途徑和PI3K 介導(dǎo)的信號(hào)通路。而其中最主要的是JAK/STAT 信號(hào)通路，廣泛參與精神疾病中。IL-6 受體復(fù)合物能夠?qū)е率荏w二聚化，進(jìn)而激活蛋白Janus 激酶（JAK），JAK將轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT） 磷酸化，使STAT 形成二聚體，暴露出入核信號(hào)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。Santos 等[16]研究結(jié)果表明IL-6 與IL-6 受體結(jié)合后，通過JAK-STAT3 途徑的激活，導(dǎo)致抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白水平的變化，進(jìn)而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，嚙齒動(dòng)物模型中，母源IL-6 介導(dǎo)胎盤海綿滋養(yǎng)層中JAK/STAT3 途徑的激活，導(dǎo)致急性期基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致產(chǎn)生精神分裂癥相關(guān)行為的后代。

3 IL-6 可能對(duì)精神分裂癥的作用

精神分裂癥一直是一種癥狀復(fù)雜，原因不明的精神障礙。從19 世紀(jì)末起.人們就對(duì)各種精神疾病的病因及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了多方面、多層次、跨學(xué)科的研究和探索，并不斷取得進(jìn)步。而IL-6 作為一種體液免疫介質(zhì)，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其內(nèi)部細(xì)胞的發(fā)育與增殖起著重要作用，因此IL-6 可能直接或間接地參與了精神分裂癥的病理生理。

3.1 神經(jīng)內(nèi)分泌的影響

近些年來，科學(xué)家對(duì)中樞神經(jīng)的生化研究發(fā)現(xiàn)，IL-6 由神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中充當(dāng)神經(jīng)營養(yǎng)因子[10]。一方面，IL-6 可對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞具有營養(yǎng)作用，導(dǎo)致膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP） 的高表達(dá)[17]，同 時(shí)GFAP 的高表達(dá)也意味著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。另一方面，IL-6 還可以通過激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA） 受體來增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，從而促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞死亡。因此，IL-6 在發(fā)育過程中發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)毒性作用[18]。此外，在大腦中，IL-6 是由星形膠質(zhì)細(xì)胞合成的，隨后，IL-6能夠激活與神經(jīng)發(fā)生減少相關(guān)的介質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄的信號(hào)通路，該通路進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)性病變[19]。

3.2 生化病理的影響

隨著影像學(xué)的發(fā)展，眾多影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥與調(diào)節(jié)免疫功能和大腦發(fā)育之間存在密切聯(lián)系。Schettini 等[20]在培養(yǎng)的小鼠皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞中檢測到了IL-6，提示IL-6 可能是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生長發(fā)育的重要介質(zhì)。Marsland 等[21]檢測了中年健康個(gè)體，表明血漿IL-6 水平與左側(cè)海馬灰質(zhì)體積呈顯著負(fù)相關(guān)。Mondelli 等[22]研究表明，在首發(fā)精神病患者中，外周血白細(xì)胞中IL-6 的表達(dá)升高顯著預(yù)測著左側(cè)海馬體積減小。此外，Beauchamp[23]證明早產(chǎn)兒的海馬體積畸變可能對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生長期持續(xù)的不利影響。因此，IL-6 升高可能通過破壞產(chǎn)前海馬發(fā)育而在精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

3.3 免疫學(xué)的影響

國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，精神疾病患者存在免疫功能異常，并提出有關(guān)假說。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血清及腦脊液中IL-6 水平均有不同程度的升高。王貴賢等[24]研究結(jié)果顯示觀察組血清IL-6 水平高于對(duì)照組，說明血清IL-6 水平是誘發(fā)精神分裂癥的重要指標(biāo)之一。Lee 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，精神分裂癥患者IL-6 水平升高，且女性中的IL-6 水平較高。Schwieler 等[26]研究結(jié)果表明，與健康志愿者相比，精神分裂癥患者的腦脊液中IL-6 水平升高，腦脊液中IL-6 的升高可能反映了精神分裂癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中IL-6 水平的升高。外周血IL-6 可能通過脈絡(luò)叢或血腦屏障完整性的細(xì)微擾動(dòng)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而產(chǎn)生有害的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用導(dǎo)致精神分裂患者出現(xiàn)認(rèn)知功能損害。Orlovska-Waast 等[27]薈萃分析研究顯示，與健康志愿者相比，精神分裂癥患者可能有腦脊液異常，患者腦脊液中IL-6 水平顯著增加，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 抗精神病藥物治療后IL-6 的變化

一直以來，抗精神病藥物是治療精神分裂癥的首選藥物?？咕癫∷幬镆步?jīng)歷了長足的發(fā)展，從傳統(tǒng)的抗精神病藥物治療到現(xiàn)在第二代抗精神病藥物治療，治療效果明顯改善。而隨著精神分裂癥在免疫學(xué)上的深入研究發(fā)現(xiàn)，多種抗精神病藥物對(duì)IL-6 水平都有不同程度的影響。

我國學(xué)者張光滿等[28]分析發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者體內(nèi)IL-6 水平與精神分裂癥的嚴(yán)重程度相關(guān)，在發(fā)病階段增高，治療后降低。而國外Pae 等[29]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)抗精神病藥物治療后IL-6 的水平顯著降低，表明抗精神病藥可能會(huì)抑制精神分裂癥患者IL-6水平，且PANSS 總分、一般精神病理學(xué)分均與IL-6 水平的改變相一致。在Azizi 等[30]的研究中發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組和治療后相比，治療前患者的血清IL-6 水平顯著升高且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而研究的細(xì)胞因子濃度和PANSS 之間沒有顯著相關(guān)性，推測治療患者的臨床改善與所研究細(xì)胞因子的減少有關(guān)。

IL-6 可能是精神分裂癥急性復(fù)發(fā)階段的狀態(tài)標(biāo)志物，也可能是治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。Subbanna 等[31]觀察到精神分裂癥患者在3 個(gè)月的抗精神病藥物治療后，IL-6 基因表達(dá)水平無顯著下降，血漿IL-6 水平顯著下降。更重要的是，抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥患者Th17 通路的三個(gè)重要信號(hào)即IL-6、STAT3 和IL-17A 具有調(diào)節(jié)作用?？咕癫∷幬飳?duì)這一途徑的作用除了通過多巴胺受體系統(tǒng)等途徑的已知作用外，還可能形成該制劑的部分生物學(xué)效應(yīng)。基于上述發(fā)現(xiàn)，IL-6/STAT3信號(hào)可能在精神分裂癥的免疫發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。而在最近的一項(xiàng)薈萃分析中[32]發(fā)現(xiàn)，精神病患者體內(nèi)IL-6 水平在抗精神病藥物作用下呈統(tǒng)計(jì)學(xué)趨勢下降，且Meta 回歸分析顯示治療前后的IL-6 水平與治療前后陽性癥狀評(píng)分呈顯著正相關(guān)。在對(duì)治療的藥物分層研究后發(fā)現(xiàn)，利培酮治療后，IL-6 水平呈顯著降低；而氯氮平治療后，IL-6 水平也有統(tǒng)計(jì)學(xué)趨勢的下降。然而，抗精神病藥物對(duì)IL-6 水平的具體作用機(jī)制尚不明確，對(duì)于抗精神病藥物尚需進(jìn)一步的研究。

5 小結(jié)

盡管精神分裂癥的機(jī)制尚不完全清楚，但越來越多的研究表明IL-6 在精神分裂癥中的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，并且與其他許多與疾病發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的機(jī)制交織在一起。但是IL-6對(duì)精神分裂癥機(jī)制的研究還容易受到人為因素的影響，例如藥物、睡眠、吸煙等均會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。此外，不同的抗精神病藥物對(duì)患者體內(nèi)的IL-6 水平產(chǎn)生不同的影響，這些仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)闡明。但不可否認(rèn)的是，IL-6 作為一種抗炎因子，有望在未來成為一種高效的精神分裂癥診斷標(biāo)志物，為該病的治療提供新的分子靶點(diǎn)。