肝腎綜合征的治療進展

李 妍， 陸倫根， 蔡曉波

上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院 消化科， 上海 200080

肝腎綜合征是失代償期肝硬化常見的嚴重并發(fā)癥之一，是一組繼發(fā)于有效血容量下降、內(nèi)源性血管活性物質(zhì)失衡、腎血流量下降，以腎功能不全為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。肝腎綜合征臨床上主要表現(xiàn)為腎血流量和腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)下降，腎組織學往往無顯著變化。根據(jù)疾病進展速度可分為1型肝腎綜合征和2型肝腎綜合征。1型肝腎綜合征多因感染、上消化道出血、過多過快放腹水等誘因引起，表現(xiàn)為短期內(nèi)迅速進展的急性腎損傷，預后極差，平均生存期約1個月。2型肝腎綜合征為慢性進行性腎損傷，往往表現(xiàn)為難治性腹水，可在數(shù)月內(nèi)保持穩(wěn)定狀態(tài)，常在各種誘因下轉(zhuǎn)變?yōu)?型肝腎綜合征而死亡，平均生存期約6.7個月[1]。

一般支持治療主要包括擴容、監(jiān)測尿量和血流動力學指標等，同時積極去除或減輕誘因，如停用利尿劑、早期抗感染等。肝移植是肝腎綜合征患者的最佳治療方案，術前應盡可能通過藥物治療、腎臟替代治療等手段改善腎功能，降低手術風險。藥物治療主要包括白蛋白和血管活性藥物，目前首選的血管活性藥物是特利加壓素。白蛋白聯(lián)合血管活性藥物治療無效的肝腎綜合征患者，尤其是伴有酸中毒、電解質(zhì)紊亂等情況時，應考慮使用腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(molecular adsorbent recirculating system，MARS)及經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(TIPS)同樣可以作為肝移植術前的過渡期治療手段，目的在于改善腎功能，提高肝移植術后生存率。

1 一般支持治療

肝腎綜合征一經(jīng)診斷，應盡早停用腎臟毒性藥物、利尿劑等，積極處理原發(fā)疾病及誘因如早期抗感染等。補液應在尿量及血流動力學指標指導下進行。

2 藥物治療

近20年來肝腎綜合征的臨床診治有一定發(fā)展，但總體來講現(xiàn)有藥物治療方案的長期臨床獲益較小，通常作為肝移植前的過渡期治療手段。目前藥物治療的作用機制主要是擴容和改善內(nèi)臟動脈血管收縮,后者旨在增加有效血容量,進而改善腎臟血流灌注。

2.1 白蛋白 白蛋白主要由肝細胞合成，是人體血漿中主要的蛋白質(zhì)，具有維持血管內(nèi)外體液平衡、參與調(diào)節(jié)免疫應答等重要的生理功能。進展期肝硬化患者白蛋白合成障礙，其正常生理功能受到影響。補充白蛋白有利于改善腎臟血流灌注。白蛋白推薦劑量為20～40 g/d，一般不單獨用藥，應與其他血管活性藥物聯(lián)合使用[2]。

2.2 血管活性藥物

目前，治療肝腎綜合征臨床常用的血管活性藥物主要包括特利加壓素、奧曲肽、米多君以及去甲腎上腺素。其中，特利加壓素是首選用藥；無法使用特利加壓素時可考慮聯(lián)用奧曲肽與米多君；去甲腎上腺素用藥需心電監(jiān)護下進行，多用于監(jiān)護室重癥患者。鳥氨酸加壓素治療肝腎綜合征療效確切，但易引起嚴重缺血性并發(fā)癥，目前已基本被特利加壓素取代。此外，Siddharth等[3]提出多巴胺(2 μg·kg-1·min-1)、白蛋白(20 g/d)、呋塞米(0.01 mg·kg-1·h-1)三聯(lián)方案可顯著改善肝腎綜合征患者的腎功能，療效與特利加壓素相當。這一方案臨床證據(jù)較少，尚待進一步研究佐證。

2.2.1 特利加壓素 特利加壓素是一種血管加壓素類似物，通過收縮內(nèi)臟動脈血管增加有效血容量、改善腎臟血流灌注。特利加壓素是目前肝腎綜合征治療的首選用藥，有利于改善患者腎功能，降低病死率。但是，截至目前特利加壓素尚未獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)許可用于肝腎綜合征治療[1]。

特利加壓素初始給藥劑量通常為每4～6 h靜脈推注0.5～1 mg；如用藥3 d后血清肌酐濃度降幅不足25%且無明顯副作用，可增至每4～6 h靜脈推注2 mg[1]。有學者[4]對不同劑量的特利加壓素治療方案進行比較發(fā)現(xiàn)，小劑量使用特利加壓素(1 mg/12 h)與常規(guī)方案療效相當，2周生存率無明顯差異。也有學者[5]提出持續(xù)靜脈滴注特利加壓素(2～12 mg/d)同樣有效且副作用更少。特利加壓素連用14 d如腎功能無改善應停止用藥[1]。特利加壓素具有強烈的縮血管作用，可能引起局部組織器官灌流不足、缺血缺氧，目前報道的藥物不良反應多與此有關[6]。特利加壓素的藥物不良反應主要包括心肌梗死、皮膚缺血壞死、缺血性腸炎、周圍性發(fā)紺、腹瀉、低鈉血癥、一過性蛋白尿、陰莖缺血等。

大量研究[7]顯示特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療肝腎綜合征療效顯著優(yōu)于單用白蛋白。一項多中心研究[8]顯示，特利加壓素對血肌酐基礎水平低于2.25 mg/dl的肝腎綜合征患者療效更佳。對于合并膿毒血癥的1型肝腎綜合征患者，特利加壓素治療同樣安全有效[9]。需要注意的是，約半數(shù)肝腎綜合征患者對特利加壓素治療無應答。及早識別無應答者并及時調(diào)整治療方案對改善肝腎綜合征患者預后極其重要。研究[10]顯示，血清膽紅素基礎水平低、特利加壓素治療后血清內(nèi)皮素-1/NO比例下降往往預示特利加壓素治療有效。

2.2.2 奧曲肽 若存在無法使用特利加壓素的情況(如患者存在特利加壓素用藥禁忌或不能獲得特利加壓素)，可考慮聯(lián)合使用白蛋白、奧曲肽與米多君。奧曲肽是一種人工合成的八肽生長抑素類似物，生理作用與生長抑素類似但半衰期更長。奧曲肽給藥劑量為每8 h皮下注射100～200 μg。米多君是一種α-腎上腺素能受體激動劑，給藥方式為口服，每日3次，每次7.5～12.5 mg，具體給藥劑量以用藥后患者平均動脈壓較基線水平增加15 mm Hg為宜[1]。

大量研究顯示，奧曲肽、米多君、白蛋白三者聯(lián)合使用治療肝腎綜合征能夠顯著提高患者腎血流量、GFR，降低血漿腎素活性及抗利尿激素水平，降低患者病死率。本方案嚴重不良反應少見，治療肝腎綜合征安全有效[11]。但是，較之特利加壓素聯(lián)用白蛋白方案，本方案在改善患者腎功能方面的獲益稍遜[12]。

2.2.3 去甲腎上腺素 α-腎上腺素能受體激動劑去甲腎上腺素目前主要用于1型肝腎綜合征的治療，也有學者認為去甲腎上腺素治療2型肝腎綜合征同樣有效。去甲腎上腺素通常與白蛋白聯(lián)用，用藥需在心電監(jiān)護條件下進行；以0.5～3 mg/h速度靜脈滴注或泵入，具體給藥劑量以用藥后患者平均動脈壓較基線水平增加10 mm Hg為宜[1]。目前認為去甲腎上腺素在改善腎功能、降低病死率等方面與特利加壓素療效相當，且不良反應較少[13]；但是不同研究中對兩種治療方案的成本效益分析結(jié)論截然不同[14-15]。

3 腎臟替代治療(RRT)

RRT是利用血液凈化技術清除溶質(zhì)以替代受損的腎功能，對臟器功能起到保護和支持作用。目前主要用于重癥急性腎衰竭患者，在全身炎癥反應綜合癥、膿毒血癥等多種疾病也有應用。RRT主要包括血液透析、血液濾過以及血液透析濾過。RRT的風險主要包括出血、感染等。

白蛋白聯(lián)合血管活性藥物治療無效的肝腎綜合征患者，尤其是伴有酸中毒、電解質(zhì)紊亂、不能糾正的液體超負荷或尿毒癥癥狀等上述情況之一時，應考慮使用RRT。肝腎綜合征患者RRT的適應證與其他急性腎功能不全的患者類似。肝腎綜合征患者行RRT能緩解腹水情況、降低短期病死率，但無益于肝功能恢復，長期獲益甚微[16]；肝腎綜合征患者行RRT的目的不是逆轉(zhuǎn)肝腎綜合征，而是作為肝移植之前的過渡期支持治療[17]。需要注意的是，部分肝腎綜合征患者可能因血流動力學不穩(wěn)定無法進行RRT。

4 分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)

MARS是一種新型人工肝支持系統(tǒng)，由血液循環(huán)系統(tǒng)、白蛋白循環(huán)再生系統(tǒng)和透析循環(huán)系統(tǒng)組成。MARS用白蛋白作為分子吸附劑，通過吸附透析再循環(huán)進行的高通量透析系統(tǒng)，選擇性清除與白蛋白結(jié)合的毒素；其作用機制類似生理條件下肝細胞的解毒機制，能夠快速、高效、高選擇性地清除患者體內(nèi)的水溶性毒素和白蛋白結(jié)合毒素，并保留人體內(nèi)有用的營養(yǎng)物質(zhì)和蛋白質(zhì)。較之RRT，MARS血流速度慢，血液相容性好，同時增加了白蛋白循環(huán)，使得整個治療過程更加溫和平穩(wěn)，為肝腎綜合征患者提供了新的治療方案。

研究[18]顯示，肝腎綜合征患者行MARS治療后體循環(huán)阻力、平均動脈壓、血清鈉水平和凝血酶原活性均明顯增加，血膽紅素、肌酐水平以及肝性腦病發(fā)病風險均顯著下降，腹水和肝性腦病情況也得以緩解，生存率也有明顯改善。但也有學者[19]認為MARS在改善全身血液動力學和腎功能方面作用有限甚或無效。目前MARS多用作等待肝移植治療患者的過渡性支持治療。

5 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(TIPS)

TIPS通過放射介入技術建立門靜脈-肝靜脈分流，目前主要用于并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血或難治性腹水的肝硬化門靜脈高壓癥患者。對于肝腎綜合征患者，TIPS能夠通過降低門靜脈壓力和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)活性增加腎臟血流灌注、改善腎功能。但是TIPS術中使用造影劑可能會進一步加重腎損傷。

研究[20]顯示，肝腎綜合征患者行TIPS治療后，血漿腎素活性、醛固酮、去甲腎上腺素、肌酐、尿素氮水平均明顯降低，腎臟血流灌注和GFR也明顯增加；提示TIPS能夠有效降低門靜脈壓力、降低RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，改善腎功能。國內(nèi)有學者[21]對1998年-2012年的相關臨床研究進行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，1型肝腎綜合征患者TIPS術后短期生存率與1年生存率分別為72%、47%，2型肝腎綜合征患者TIPS術后短期生存率與1年生存率分別為86%、64%，TIPS術后93%的1型肝腎綜合征患者和83%的2型肝腎綜合征患者腎功能得以改善。上述結(jié)果表明TIPS用于肝腎綜合征治療能夠顯著改善腎功能、降低病死率，且對1型肝腎綜合征和2型肝腎綜合征均有明顯療效。Charilaou等[22]通過對79 354例肝硬化并發(fā)肝腎綜合征住院患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受TIPS治療的患者總體病死率明顯低于未接受TIPS治療的患者(18% vs 48%)。值得注意的是，有學者[23]報道TIPS僅能降低男性肝腎綜合征患者病死率，而不能改善女性患者病死率，其機制目前尚不明確。目前臨床工作中TIPS治療肝腎綜合征的主要局限性在于，多數(shù)肝腎綜合征患者尤其是合并高膽紅素血癥或心功能不全者可能無法耐受手術。

6 肝移植

目前認為肝移植是治療終末期肝病的唯一有效手段。肝移植對1型肝腎綜合征和2型肝腎綜合征均有療效，約83%患者術后腎功能得以明顯改善，病死率也明顯下降[24]。因此，如具備相應條件，肝移植是肝腎綜合征患者的最佳治療方案。術前腎功能不全(入院時GFR<40 ml·min-1·1.73 m-2)是肝移植術后早期死亡的獨立危險因素之一[25]，提示肝腎綜合征患者術前應盡可能通過藥物治療、RRT等手段改善腎功能，從而降低移植風險、延長術后生存時間。

有研究[26]顯示，罹患肝腎綜合征的肝硬化患者行原位肝移植術后，血肌酐水平顯著高于其他肝硬化患者，提示部分肝腎綜合征患者原位肝移植術后腎功能恢復不佳。對于此類患者肝腎聯(lián)合移植可能療效更佳。目前認為，等待肝移植的終末期肝病患者存在以下情況之一者應考慮行肝腎聯(lián)合移植：估算腎小球濾過率(eGFR)等于或小于30 ml/min，時程4～8周，蛋白尿>2 g/d，腎活檢病理提示間質(zhì)纖維化或腎小球硬化[27-28]。

7 總結(jié)與展望

肝腎綜合征是失代償期肝硬化的嚴重并發(fā)癥之一，發(fā)病率和病死率均較高。隨著對肝腎綜合征病理生理學機制的研究逐步深入，其診治策略得以不斷發(fā)展，患者生存率有所改善。肝腎綜合征的治療主要包括一般支持治療、藥物治療、RRT、MARS、TIPS和肝移植等。一般支持治療主要包括擴容、監(jiān)測尿量和血流動力學指標、積極去除或減輕誘因等。目前的藥物治療方案是白蛋白聯(lián)用血管活性藥物，通過擴容和改善內(nèi)臟動脈血管收縮來改善腎臟血流灌注。特利加壓素是首選的血管活性藥物；無法使用特利加壓素時可考慮奧曲肽聯(lián)用米多君、去甲腎上腺素等。白蛋白聯(lián)合血管活性藥物治療無效的肝腎綜合征患者，尤其是伴有酸中毒、電解質(zhì)紊亂等情況時，應考慮使用RRT。MARS及TIPS同樣可以作為肝移植術前的過渡期治療手段。目前，肝移植仍然是肝腎綜合征治療的最終解決方案，其他治療方法可作為肝移植術前的過渡期治療，目的在于改善腎功能，為手術創(chuàng)造條件，降低手術風險。對于eGFR等于或小于30 ml/min、蛋白尿>2 g/d或腎活檢病理提示間質(zhì)纖維化或腎小球硬化的肝腎綜合征患者，應考慮肝腎聯(lián)合移植而非單純的肝移植。但是，器官來源不足的現(xiàn)象長期存在，嚴重制約了肝移植的臨床應用，未來尚需進一步探索新的替代方案。