重視肝腎綜合征的基礎(chǔ)和臨床研究

李 妍， 陸倫根

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 消化科， 上海 200080

肝腎綜合征是失代償期肝硬化最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是一組以腎功能不全為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為腎血流量和腎小球濾過率(GFR)下降，腎組織學(xué)往往無顯著變化[1]。國際腹水俱樂部定義的肝腎綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1) 肝硬化、腹水診斷明確；(2) 急性腎損傷診斷明確：(3) 連續(xù)2 d停用利尿劑并使用白蛋白(1 g/kg體質(zhì)量)擴(kuò)容無效；(4)未休克；(5) 當(dāng)前或近期未使用腎毒性藥物；(6)無肉眼可見的跡象提示腎臟結(jié)構(gòu)損傷[2-3]。肝腎綜合征通常分為兩型：1型肝腎綜合征多由感染、消化道出血、大量放腹水等誘因引起，表現(xiàn)為短期內(nèi)迅速進(jìn)展的急性腎衰竭，預(yù)后極差；2型肝腎綜合征進(jìn)展相對緩慢，多表現(xiàn)為難治性腹水，常在各種誘因下轉(zhuǎn)變?yōu)?型肝腎綜合征[4]。

循環(huán)功能障礙和全身炎癥反應(yīng)是肝腎綜合征發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵部分。肝腎綜合征一經(jīng)診斷，應(yīng)積極處理原發(fā)疾病及誘因、擴(kuò)容、聯(lián)用白蛋白和血管活性藥物。部分患者雖經(jīng)積極治療無法獲得顯著臨床療效，此時應(yīng)考慮使用腎臟替代治療等過渡期治療手段，改善腎功能，為肝移植爭取時間和創(chuàng)造條件。肝腎綜合征病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，臨床治療困難、病死率較高，肝移植作為目前唯一的根治手段受到費(fèi)用、器官來源、術(shù)后并發(fā)癥等因素制約未能在臨床廣泛應(yīng)用。本文將結(jié)合近年來肝腎綜合征基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展及難點問題進(jìn)行討論。

1 發(fā)病機(jī)制

肝腎綜合征發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，循環(huán)功能障礙、全身炎癥反應(yīng)和腎上腺功能不全等與其發(fā)生密切相關(guān)，盡管近年來有不少進(jìn)展和新的認(rèn)識，但仍有許多問題有待加強(qiáng)研究和進(jìn)一步闡明。

1.1 循環(huán)功能障礙 1988年，Schrier等[5]提出“動脈血管擴(kuò)張假說”，即肝硬化門靜脈高壓引起內(nèi)臟動脈血管擴(kuò)張，進(jìn)而引起全身循環(huán)功能障礙。這是目前最為經(jīng)典的肝腎綜合征發(fā)病機(jī)制。肝硬化門靜脈高壓時門靜脈血流動力學(xué)異常，局部血管壁受到的剪切應(yīng)力改變，血管內(nèi)皮細(xì)胞過量釋放內(nèi)源性血管擴(kuò)張物質(zhì)如一氧化氮(NO)等。這些內(nèi)源性血管擴(kuò)張物質(zhì)能夠引起內(nèi)臟動脈血管擴(kuò)張、血管阻力降低，導(dǎo)致有效循環(huán)血容量下降和平均動脈壓降低，繼而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和內(nèi)臟交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)，使得心輸出量和心率代償性增加，彌補(bǔ)有效循環(huán)血容量不足、維持動脈壓。肝硬化早期患者門靜脈壓力往往呈中等程度增高，此時內(nèi)臟動脈血管擴(kuò)張和血管阻力降低的程度也屬中等程度，機(jī)體通過代償性增加心輸出量尚可抵消其對動脈壓的影響，將動脈壓維持在正常范圍內(nèi)；但是晚期肝硬化患者內(nèi)臟動脈血管重度擴(kuò)張，全身血管阻力顯著降低，此時心輸出量的代償性增加不足以將動脈壓維持在正常范圍內(nèi)[6]。

此外，隨著肝硬化進(jìn)展，50%～60%的肝硬化患者并發(fā)肝硬化性心肌病，其特征為心臟舒張功能障礙，對生理性和病理性應(yīng)激的應(yīng)答減弱，導(dǎo)致心輸出量代償性增加的幅度降低甚或心輸出量下降，循環(huán)功能障礙進(jìn)一步惡化[7-8]。心輸出量下降是肝硬化患者并發(fā)肝腎綜合征的獨(dú)立風(fēng)險因素之一，往往提示預(yù)后不良[9]。

晚期肝硬化患者循環(huán)功能障礙導(dǎo)致有效循環(huán)血容量下降、平均動脈壓降低，繼而激活RAAS和SNS，并參與血管加壓素的非滲透性調(diào)節(jié)，局部內(nèi)皮素釋放也增加。這些血管收縮物質(zhì)有助于維持有效循環(huán)血容量和動脈壓，但也會引起水鈉潴留和腎臟血管明顯收縮。前者導(dǎo)致腹水進(jìn)一步加重，后者則會引起腎臟血流灌注明顯減少、GFR降低，導(dǎo)致腎功能受損[10]。此外，動脈血壓在一定范圍內(nèi)波動時，腎血流量能夠維持相對恒定，稱為腎血流量的自身調(diào)節(jié)；晚期肝硬化患者腎血流量自身調(diào)節(jié)功能受損，在相同的腎臟灌注壓力下，腎血流量明顯低于代償期肝硬化患者和健康受試者。這可能與SNS亢進(jìn)有關(guān)[6]。

大量研究顯示肝腎綜合征患者血漿腎素水平和去甲腎上腺素水平明顯高于正常，二者分別是RAAS和SNS亢進(jìn)的標(biāo)志。血漿腎素活性增高即RAAS活性增高是肝腎綜合征發(fā)病的獨(dú)立預(yù)測因子之一。在代償期肝硬化進(jìn)展為失代償期肝硬化的過程中，血漿腎素活性逐步提高，在患者并發(fā)肝腎綜合征時達(dá)到峰值，且血漿腎素水平與GFR呈負(fù)相關(guān)。特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療有效者，RAAS活性明顯降低。RAAS活性較高的肝腎綜合征患者治療有效率低于RAAS活性較低者。此外，與腎功能正常的肝硬化腹水患者相比，肝腎綜合征患者血漿去甲腎上腺素水平較高，且去甲腎上腺素水平與GFR呈負(fù)相關(guān)。肝腎綜合征緩解后，血漿去甲腎上腺素水平也明顯降低。但是，阻斷RAAS或SNS可能導(dǎo)致肝硬化患者動脈壓明顯降低，進(jìn)一步加劇循環(huán)功能障礙、降低腎臟血流灌注，因此并不適用于肝腎綜合征的治療[6]。肝腎綜合征患者血漿內(nèi)皮素水平升高，但內(nèi)皮素受體拮抗劑Tezosentan無益于改善GFR[11]。失代償期肝硬化患者腎臟前列腺素E2表達(dá)增加，能夠擴(kuò)張腎臟血管，可能對RAAS和SNS過度激活導(dǎo)致的腎臟血管收縮起到一定代償作用。肝硬化患者使用非甾體類抗炎藥可能導(dǎo)致腎損傷，這可能與其抑制前列腺素合成有關(guān)[12]。

肝硬化腹水患者大量放腹水的同時如不靜脈補(bǔ)充白蛋白，約15%可并發(fā)肝腎綜合征[13]。這可能與大量放腹水加劇循環(huán)功能障礙有關(guān)。消化道出血后有效循環(huán)血容量下降，誘發(fā)肝腎綜合征的機(jī)制亦然。目前肝腎綜合征藥物治療的目的主要是通過使用血管活性藥物和白蛋白來拮抗內(nèi)臟血管擴(kuò)張、彌補(bǔ)有效循環(huán)血容量不足，進(jìn)而改善腎臟血流灌注，提高GFR。多數(shù)患者聯(lián)用血管活性藥物和白蛋白后腎功能得以改善。血管活性藥物通過收縮內(nèi)臟動脈治療肝腎綜合征有效，側(cè)面印證了循環(huán)功能障礙在肝腎綜合征的病理生理學(xué)機(jī)制中有重要作用。

1.2 全身炎癥反應(yīng) 細(xì)菌感染是肝硬化患者并發(fā)肝腎綜合征最重要的誘因之一，其中自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎最為常見。如不采用白蛋白擴(kuò)容，肝硬化并發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的患者中約30%可并發(fā)肝腎綜合征，其中并發(fā)肝腎綜合征者血清IL-6和TNF等促炎性細(xì)胞因子水平明顯高于未并發(fā)肝腎綜合征者，且上述促炎性細(xì)胞因子水平與NO水平呈正相關(guān)。因此，全身炎癥反應(yīng)會加劇血管擴(kuò)張和微循環(huán)功能障礙，促進(jìn)肝腎綜合征進(jìn)展。肝腎綜合征患者中伴發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征者高達(dá)78%；其中三分之一患有全身炎癥反應(yīng)綜合征而沒有細(xì)菌感染跡象，這表明全身炎癥反應(yīng)是晚期肝硬化患者并發(fā)急性腎損傷的關(guān)鍵因素[6]。

健康人僅有少量細(xì)菌從腸腔移位，在通過腸道黏膜屏障的過程中或腸系膜淋巴結(jié)內(nèi)被殺滅。肝硬化患者由于腸道屏障功能減弱，對細(xì)菌黏附及移位的抵抗作用削弱；兼之免疫系統(tǒng)功能異常，小腸細(xì)菌過量生長，導(dǎo)致腸道細(xì)菌及其產(chǎn)物移位到腸系膜淋巴結(jié)或其他腸外器官。病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)主要來自細(xì)菌或細(xì)菌產(chǎn)物移位，包括脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、胞壁酰二肽、細(xì)菌DNA等。受損的肝組織則會產(chǎn)生損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMP)，如高遷移率族蛋白B1、熱休克蛋白、透明質(zhì)酸等。PAMP與DAMP均可激活固有免疫細(xì)胞表面的模式識別受體 ，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞活化，釋放趨化因子和促炎性細(xì)胞因子。趨化因子能夠?qū)⒋罅棵庖呒?xì)胞募集至損傷部位。促炎性細(xì)胞因子包括TNFα、IL-6、IL-1等，能夠進(jìn)一步活化單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞；促進(jìn)肝臟合成急性時相蛋白；并激活內(nèi)皮細(xì)胞、增加血管通透性進(jìn)而引起毛細(xì)血管滲漏和血管擴(kuò)張，導(dǎo)致肝硬化患者已存在的循環(huán)功能障礙進(jìn)一步惡化[14]。中性粒細(xì)胞在吞噬和殺滅病原體的過程中起關(guān)鍵作用。PAMP與DAMP還能激活樹突狀細(xì)胞，進(jìn)而活化T淋巴細(xì)胞，引發(fā)特異性免疫應(yīng)答[6]。過度的炎癥反應(yīng)可能會導(dǎo)致炎癥介質(zhì)直接損傷細(xì)胞和組織，導(dǎo)致器官功能障礙。目前尚不清楚全身炎癥反應(yīng)促進(jìn)肝腎綜合征發(fā)病的主要機(jī)制是加重循環(huán)功能障礙，還是其對腎臟的直接損害，抑或兩者兼而有之，尚待進(jìn)一步研究探究全身炎癥反應(yīng)在肝腎綜合征中的病理生理學(xué)機(jī)制。截至目前，全身炎癥反應(yīng)與肝腎綜合征發(fā)病相關(guān)的證據(jù)全部來自臨床研究；由于缺乏良好的動物模型來模擬肝腎綜合征疾病演進(jìn)，給深入研究其病理生理學(xué)過程和臨床藥理研究帶來一定困難。

1.3 腎上腺功能不全(adrenal insufficiency，RAI) 研究顯示，肝硬化患者RAI發(fā)病率高達(dá)49.4%，其中肝硬化伴膿毒血癥者RAI發(fā)病率可達(dá)60%。RAI發(fā)病率隨肝臟疾病進(jìn)展而升高。與未并發(fā)RAI者相比，并發(fā)RAI的肝硬化患者循環(huán)功能障礙更重，腎損傷也更明顯，肝腎綜合征發(fā)病風(fēng)險明顯增高[15]，這可能是由于RAI導(dǎo)致β-腎上腺素能受體數(shù)量下調(diào)且心肌對兒茶酚胺應(yīng)答異常，進(jìn)一步損傷心功能，加劇循環(huán)功能障礙所致[16]。

2 治療

2.1 一般治療 肝腎綜合征一經(jīng)診斷，應(yīng)立即停用利尿劑、β-受體阻滯劑、非甾體類抗炎藥以及其他可能加重腎損傷的藥物；積極處理原發(fā)疾病及誘因如早期抗感染等；在尿量及血流動力學(xué)參數(shù)指導(dǎo)下補(bǔ)液擴(kuò)容；同時盡快開始包括白蛋白和血管活性藥物在內(nèi)的藥物聯(lián)合治療。

2.2 白蛋白 白蛋白能夠擴(kuò)容和維持心輸出量[17]，有利于改善肝腎綜合征患者循環(huán)功能障礙；其免疫調(diào)節(jié)功能可緩解失代償期肝硬化患者的全身炎癥反應(yīng)[18]。研究[19]顯示白蛋白聯(lián)合特利加壓素治療肝腎綜合征療效優(yōu)于單用特利加壓素。白蛋白給藥劑量通常為20～40 g/d，需根據(jù)中心靜脈壓評估并調(diào)整劑量以防容量過負(fù)荷。

2.3 血管活性藥物 目前臨床工作中肝腎綜合征治療常用的血管活性藥物主要包括特利加壓素、奧曲肽、米多君以及去甲腎上腺素。前文提及的“動脈血管擴(kuò)張假說”是采用血管活性藥物拮抗內(nèi)臟血管擴(kuò)張以治療肝腎綜合征的理論基礎(chǔ)。20世紀(jì)60年代臨床工作中開始嘗試使用血管加壓素類似物治療肝腎綜合征，苯賴加壓素、鳥氨酸加壓素、特利加壓素等先后投入使用。上述血管加壓素類似物均能夠明顯增加腎臟血流灌注、改善腎功能，其中特利加壓素藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低，是目前肝腎綜合征治療的首選用藥。特利加壓素通過選擇性與血管加壓素V1受體結(jié)合發(fā)揮相應(yīng)生理作用。研究[20]顯示，特利加壓素能夠顯著提高肝硬化患者全身血管阻力和平均動脈壓，改善循環(huán)功能障礙；降低門靜脈血流量和肝靜脈壓力梯度，緩解門靜脈高壓；還能降低血漿腎素活性和腎動脈阻力指數(shù)，改善腎臟血流灌注。特利加壓素能夠改善肝腎綜合征患者的腎功能，降低病死率。其中，1型肝腎綜合征患者經(jīng)特利加壓素治療后好轉(zhuǎn)停藥者復(fù)發(fā)率小于20%，且再次用藥通常有效；2型肝腎綜合征患者停藥后復(fù)發(fā)者則更為多見[19]。研究[21]顯示特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療肝腎綜合征療效顯著優(yōu)于單用白蛋白。特利加壓素初始給藥劑量為每4～6 h靜脈推注0.5～1 mg；如用藥3 d后血清肌酐濃度降幅不足25%且無明顯副作用，可增至每4～6 h靜脈推注2 mg[1]。也有學(xué)者[22]認(rèn)為持續(xù)靜脈滴注特利加壓素(2～12 mg/d)同樣有效且藥物不良反應(yīng)更少。特利加壓素的藥物不良反應(yīng)主要與其強(qiáng)烈的縮血管作用有關(guān)，主要包括心肌梗死、心絞痛、皮膚缺血壞死、缺血性腸炎、周圍性發(fā)紺等[23]。血肌酐濃度是特利加壓素治療有效的獨(dú)立預(yù)測因子之一，血肌酐濃度<2.25 mg/dl者特利加壓素療效更佳[24]。

截至目前特利加壓素尚未獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局許可；無法使用特利加壓素時可考慮聯(lián)用生長抑素類似物奧曲肽與α-腎上腺素能受體激動劑米多君,本方案較特利加壓素在改善患者腎功能方面的獲益稍遜[25]。

α-腎上腺素能受體激動劑去甲腎上腺素目前主要用于1型肝腎綜合征的治療，因其需經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管給藥且需在心電監(jiān)護(hù)條件下進(jìn)行，多用于監(jiān)護(hù)室重癥患者。目前認(rèn)為去甲腎上腺素與特利加壓素療效相當(dāng)，且不良反應(yīng)較少[26]。但是針對慢加急性肝衰竭并發(fā)肝腎綜合征者，去甲腎上腺素療效不及特利加壓素，后者起效更快，在改善腎功能、降低28 d病死率等方面更有優(yōu)勢，治療無效需開始腎臟替代治療的患者比例也較低[27]。

2.4 肝移植及過渡期治療 肝移植是肝腎綜合征唯一根治方案，約83%的患者肝移植后腎功能得以明顯改善，病死率也明顯下降[28]。肝移植術(shù)前應(yīng)盡可能通過藥物治療改善腎功能，降低手術(shù)風(fēng)險。白蛋白聯(lián)合血管活性藥物治療無效者，尤其是伴有酸中毒、電解質(zhì)紊亂、體液負(fù)荷過重等情況時，應(yīng)考慮使用腎臟替代治療。需要注意的是，肝移植術(shù)前血液透析時間是1型肝腎綜合征術(shù)后無法逆轉(zhuǎn)的獨(dú)立危險因素；術(shù)前透析時間每延長1 d，肝腎綜合征無法逆轉(zhuǎn)的風(fēng)險增加6%。因此對于1型肝腎綜合征患者，應(yīng)盡早進(jìn)行肝移植以改善預(yù)后[29]。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)治療肝腎綜合征有利于改善多器官功能，降低病死率，亦可用作等待肝移植的過渡性支持治療。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)分離能夠降低門靜脈壓力和RAAS活性，增加腎臟血流灌注、改善腎功能，提高肝移植術(shù)后生存率[1]。

3 總結(jié)與展望

循環(huán)功能障礙是肝腎綜合征發(fā)病的關(guān)鍵病理生理學(xué)機(jī)制。晚期肝硬化患者由于門靜脈高壓引起明顯的內(nèi)臟動脈血管擴(kuò)張、全身血管阻力降低、有效循環(huán)血容量不足，在此階段已經(jīng)無法通過代償性增加心輸出量將平均動脈壓維持在正常范圍內(nèi)。肝硬化晚期心輸出量也減少，也會導(dǎo)致有效循環(huán)血容量減少、循環(huán)功能障礙進(jìn)一步惡化。有效循環(huán)血容量不足導(dǎo)致內(nèi)源性血管收縮系統(tǒng)激活，腎臟血管明顯收縮，腎血流量和GFR均明顯下降。此外肝硬化晚期腎血流量的自身調(diào)節(jié)受損也有一定影響。全身炎癥反應(yīng)在肝腎綜合征發(fā)病過程中也起著重要作用。細(xì)菌移位產(chǎn)生的PAMP和受損肝組織產(chǎn)生的DAMP均能激活循環(huán)中的固有免疫細(xì)胞，引發(fā)免疫應(yīng)答；炎性介質(zhì)可能直接導(dǎo)致腎組織損傷和循環(huán)功能障礙進(jìn)一步惡化。腎上腺功能不全可能因心功能損傷加重進(jìn)一步加劇循環(huán)功能障礙，最終導(dǎo)致腎臟血流灌注減少、腎損傷；膽汁淤積也會進(jìn)一步加重腎損傷。由于肝腎綜合征成因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚缺乏能夠較好擬合肝腎綜合征病理生理學(xué)進(jìn)程的動物模型，對肝腎綜合征病理生理學(xué)機(jī)制的探究和藥理研究主要依賴臨床研究，這給肝腎綜合征診治相關(guān)研究帶來一定困難。既往有學(xué)者通過膽總管結(jié)扎、二甲基亞硝胺、苯巴比妥+四氯化碳等方法構(gòu)建肝硬化模型以期獲得肝腎綜合征實驗動物，此類模型腎功能異常的發(fā)生率較低且不嚴(yán)重, 主要表現(xiàn)為水電解質(zhì)紊亂，腎臟血流動力學(xué)通常無變化或變化輕微，急性腎功能不全罕見。上述模型不適用于研究肝腎綜合征的自然史，但出現(xiàn)腎功能異常的實驗動物可用于藥物研究[30]。Yoshikuni等[31]采用甲氧氟烷構(gòu)建肝腎綜合征動物模型。王蕊等[32]采用半乳糖胺構(gòu)建肝腎綜合征模型，認(rèn)為該模型具有可逆性、可復(fù)制性等特點。亦有學(xué)者[33]采用D-氨基半乳糖聯(lián)合脂多糖誘導(dǎo)大鼠構(gòu)建肝腎綜合征模型。近年來，有學(xué)者[34]通過皮下注射四氯化碳結(jié)合腹腔滴注琥珀酰明膠構(gòu)建肝腎綜合征動物模型初見成效。上述模型均能在一定程度上模擬肝腎綜合征發(fā)病過程中的某些特點，未來應(yīng)關(guān)注肝腎綜合征動物模型的研究，遴選合適的動物模型，以便進(jìn)一步研究肝腎綜合征自然史及病理生理學(xué)機(jī)制，更好的指導(dǎo)臨床工作。

既往大量研究顯示肝硬化合并腎功能不全的患者尸檢通常無顯著的腎組織學(xué)改變。肝腎綜合征進(jìn)程中腎臟血管收縮明顯但可逆，且肝移植后腎功能得以改善。此外，肝腎綜合征患者的腎臟可用于腎移植供體。基于上述發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)觀點認(rèn)為肝腎綜合征的本質(zhì)是功能性腎功能不全，腎臟無明顯器質(zhì)性病變，因此需除外腎臟器質(zhì)性病變方可診斷肝腎綜合征。但是這一觀點近年來也受到質(zhì)疑。研究[35]顯示肝硬化并發(fā)肝腎綜合征者肝移植治療后血肌酐平均水平顯著高于其他肝硬化患者，這一發(fā)現(xiàn)有悖于肝腎綜合征傳統(tǒng)認(rèn)知——單純的“功能性腎功能不全”。有學(xué)者提出肝腎綜合征并非純粹的“功能性”腎功能不全，而是從功能性腎功能不全到不同程度腎臟器質(zhì)性改變逐步演進(jìn)的一系列疾病譜，這種理解可能有助于更好的指導(dǎo)肝腎綜合征診治和判斷預(yù)后[19]。肝腎綜合征患者對藥物治療的應(yīng)答不佳或無應(yīng)答時應(yīng)考慮是否存在腎臟器質(zhì)性損傷，及早啟動后續(xù)治療。肝移植的臨床應(yīng)用除本身受制于器官來源、經(jīng)濟(jì)、術(shù)后并發(fā)癥等因素外，還應(yīng)注意部分患者雖經(jīng)肝移植，但術(shù)后腎功能仍難以改善，可能需行肝腎聯(lián)合移植；后者受腎臟供體來源制約，手術(shù)風(fēng)險也增高，對手術(shù)指征的把握及時機(jī)選取要求頗高。未來應(yīng)關(guān)注肝腎綜合征的早期診斷及個體化治療，臨床研究應(yīng)更加重視不同階段肝腎綜合征患者的病理生理學(xué)及臨床特點，優(yōu)化臨床治療方案。