妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的研究進(jìn)展 *

譚慧玲 丁振東 鄢建勤 楊 勇 李 平

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院1 麻醉科；2 產(chǎn)科；3 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院麻醉科，長(zhǎng)沙410078）

疼痛一直是困擾醫(yī)學(xué)界的難題，尤其是如何解決孕婦的分娩疼痛，研究發(fā)現(xiàn)孕婦在產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后經(jīng)歷的疼痛的持續(xù)時(shí)間以及嚴(yán)重程度與產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)病率顯著相關(guān)[1]；另外，患有急、慢性疼痛疾病的孕婦在妊娠期間由于一些鎮(zhèn)痛藥物對(duì)胎兒的不可預(yù)估的不良影響從而限制治療，使得孕婦一直受疼痛困擾，這也會(huì)顯著增加孕婦產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)生率。疼痛和抑郁常常相互伴隨，相互影響[1,2]。因此有效提高孕婦疼痛耐受能力，可以明顯降低孕婦產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)病率。所以研發(fā)適用于解決孕婦疼痛的新藥物和方法是迫切需要的。

妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng) (pregnancy-induced anal-gesia, PIA) 是指母體在妊娠期間軀體疼痛閾值（機(jī)械痛閾、熱痛閾以及內(nèi)臟痛閾）明顯增加，從而出現(xiàn)軀體對(duì)外界有害刺激引起的疼痛感覺明顯下降的現(xiàn)象。各學(xué)者陸續(xù)分別在動(dòng)物、人類妊娠模型對(duì)該現(xiàn)象進(jìn)行了證明。這一現(xiàn)象在動(dòng)物研究中已得到證實(shí)[3～6]，但在人類研究中還存在爭(zhēng)議，大部分證據(jù)還是支持人類妊娠后存在誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)[7～10]。這一生理性鎮(zhèn)痛效應(yīng)對(duì)于孕婦來(lái)說(shuō)非常具有保護(hù)性意義，同樣關(guān)于妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)機(jī)制的研究也具有十分重大的意義，如妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)中的阿片肽機(jī)制的研究從最初β-內(nèi)啡肽介導(dǎo)機(jī)制逐步明確到特定阿片受體系統(tǒng)（強(qiáng)啡肽-κ 阿片受體系統(tǒng)和腦啡肽-δ 阿片受體系統(tǒng)）介導(dǎo)機(jī)制，并且進(jìn)一步探究出了內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽以及腦啡肽三者分別在妊娠晚期及各產(chǎn)程中各自所發(fā)揮鎮(zhèn)痛的強(qiáng)弱水平[3,6,11～15]，因此可以根據(jù)妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的特定阿片肽機(jī)制來(lái)選擇出更符合孕婦生理過(guò)程、更合適于孕婦鎮(zhèn)痛的阿片類藥物。

關(guān)于妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)作用機(jī)制的研究，從 1980 年研究至今，仍在不斷地更新中。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的作用機(jī)制包括：阿片肽介導(dǎo)機(jī)制、性激素介導(dǎo)機(jī)制、腹部下神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制以及最近發(fā)現(xiàn)的 T 細(xì)胞介導(dǎo)機(jī)制和下調(diào)促炎細(xì)胞因子。我們可以通過(guò)這些已報(bào)道的機(jī)制途徑進(jìn)一步探討如何去增強(qiáng)孕婦妊娠期間鎮(zhèn)痛效應(yīng)的強(qiáng)度，這對(duì)解決孕婦在妊娠期的疼痛以及分娩疼痛具有重要臨床意義。目前，臨床上常規(guī)治療疼痛方法還是依賴于阿片類藥物，而細(xì)胞治療和基因治療是未來(lái)治療疼痛的一大趨勢(shì)，可以通過(guò)剖析妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的作用機(jī)制進(jìn)一步探索解決孕婦妊娠期間、分娩疼痛的基因治療方法?，F(xiàn)有關(guān)妊娠鎮(zhèn)痛效應(yīng)的研究進(jìn)展在國(guó)內(nèi)外還未有文獻(xiàn)對(duì)其進(jìn)行總結(jié)，本綜述主要通過(guò)已有文獻(xiàn)對(duì)妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的報(bào)道，對(duì)其研究現(xiàn)狀及作用機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行匯總，并對(duì)作用機(jī)制之間存在的關(guān)系以及如何共同調(diào)節(jié)妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)進(jìn)行討論。為后續(xù)學(xué)者對(duì)妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)及其作用機(jī)制研究的深入了解提供一些知識(shí)背景及基礎(chǔ)，并提出對(duì)今后妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)研究方向的展望。

一、母體妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)現(xiàn)象的研究進(jìn)展

1.動(dòng)物妊娠模型

許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示在妊娠期和分娩期間母體的軀體疼痛耐受能力明顯升高。Gintzler[6]最早發(fā)現(xiàn)母鼠在妊娠期間疼痛閾值呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢(shì)并在分娩后疼痛閾值出現(xiàn)急劇的下降。隨后 Jarvis[16]又報(bào)道出家畜母豬在妊娠晚期和分娩期的抗傷害刺激的能力均有明顯提高，且在分娩期間達(dá)到頂峰，到分娩后明顯下降。同時(shí) Rosen 等[3]研究表明以 CFA (complete Freund's adjuvant)模型或坐骨神經(jīng)分支損傷(spared nerve injury, SNI)模型處理后的孕鼠在妊娠晚期軀體可出現(xiàn)鎮(zhèn)痛現(xiàn)象。這一系列動(dòng)物妊娠實(shí)驗(yàn)研究對(duì)母體在妊娠早期和分娩期間的痛閾變化有了更為精細(xì)的補(bǔ)充，即母體妊娠中晚期及分娩期可誘導(dǎo)出妊娠鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

在動(dòng)物妊娠模型中，測(cè)定妊娠鎮(zhèn)痛類型及其方法主要包括：軀體的機(jī)械痛閾（足部電流刺激或纖維絲機(jī)械痛測(cè)針刺激撤足潛伏期）、熱痛閾（輻射熱照或熱水浴甩尾潛伏期）以及內(nèi)臟痛閾（結(jié)腸直腸擴(kuò)張壓力閾值）[3,6,17]。這些方法主要是急性傷害性疼痛刺激，許多實(shí)驗(yàn)證據(jù)也已經(jīng)證明了妊娠誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)可以明顯減輕急性傷害性刺激對(duì)母體造成的疼痛感覺。另外，有學(xué)者在動(dòng)物研究中還發(fā)現(xiàn)母體在懷孕期間，其慢性疼痛癥狀（如神經(jīng)病理性損傷引起的疼痛）通常也會(huì)明顯減輕[3,4]。

2.人類妊娠模型

雖然妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛現(xiàn)象已在動(dòng)物模型中得到證實(shí)，但在人類妊娠模型研究中還存在爭(zhēng)議，其中大部分研究表明人類在妊娠晚期及分娩期間可見母體疼痛耐受力增加[8～10]； Draisci 等[8]通過(guò)定量感覺測(cè)試 (quantitative sensory testing, QST) 和接觸熱誘發(fā)電位 (contact heat-evoked potentials, CHEPs) 方法聯(lián)合對(duì)女性在妊娠期間相關(guān)的鎮(zhèn)痛現(xiàn)象進(jìn)行了一項(xiàng)心理生理和神經(jīng)生理相結(jié)合的綜合性研究，結(jié)果顯示孕婦的疼痛閾值在妊娠期間存在逐漸增加的過(guò)程，尤其在妊娠晚期和分娩活動(dòng)前期最明顯。另外臨床研究顯示對(duì)于有慢性疼痛疾病的孕婦，其在妊娠后期疾病引起的疼痛會(huì)明顯減輕[7,18]。而少部分研究顯示人類在妊娠期間并未出現(xiàn)疼痛閾值的增加，或只在母體分娩期間觀察到疼痛閾值的變化[19]；根據(jù)已報(bào)道的研究和結(jié)論分析，產(chǎn)生爭(zhēng)議的原因可能是臨床上實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺陷：缺乏對(duì)照組、不同的疼痛反應(yīng)評(píng)估方法：壓力痛閾、熱痛閾、冷痛閾、QST和CHEPs、不同疼痛刺激方法以及測(cè)量時(shí)間點(diǎn)的差異，另外人類個(gè)體主觀情緒同樣也是影響疼痛閾值測(cè)量的重要因素。

二、母體妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)作用機(jī)制的研究進(jìn)展

Gintzler[6]最早發(fā)現(xiàn)通過(guò)對(duì)妊娠母體進(jìn)行皮下植入阿片受體拮抗劑納曲酮 (naltrexone) 可明顯降低妊娠誘導(dǎo)出現(xiàn)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，進(jìn)而提出內(nèi)啡肽系統(tǒng)的激活參與調(diào)節(jié)妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)。隨后許多學(xué)者對(duì)人類、動(dòng)物妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的作用機(jī)制進(jìn)行了諸多拓展及探究，現(xiàn)已有文獻(xiàn)報(bào)道的妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的作用機(jī)制有：阿片肽機(jī)制、性激素調(diào)節(jié)機(jī)制、腹部下神經(jīng)機(jī)制、T 細(xì)胞介導(dǎo)機(jī)制，另外還有文獻(xiàn)報(bào)道抑制炎性細(xì)胞因子釋放也參與其中的調(diào)節(jié)。

1.阿片肽機(jī)制

內(nèi)源性阿片肽 (endogenous opioid peptides, EOP) 是由機(jī)體合成的一類具有阿片樣作用的肽類物質(zhì)，現(xiàn)主要有內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、腦啡肽、孤啡肽和內(nèi)嗎啡肽；阿片受體現(xiàn)在大致可分為μ、δ、κ、σ 四種，每一種受體都有不同亞型，根據(jù)其分布的位置還分為中樞和外周阿片受體。阿片肽與阿片受體結(jié)合后參與疼痛信息的調(diào)控來(lái)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，但是每種內(nèi)源性阿片肽對(duì)不同的阿片受體的親和力也不同，其中腦啡肽對(duì)δ 受體有較強(qiáng)的選擇性，強(qiáng)啡肽對(duì)κ 受體選擇性較強(qiáng)，內(nèi)啡肽對(duì)μ、δ、κ 型受體都具有較強(qiáng)選擇性[20]。

Gintzler[6]通過(guò)皮下植入納曲酮藥片證明妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)程度下降，提出β-內(nèi)啡肽系統(tǒng)的激活參與調(diào)節(jié)妊娠誘導(dǎo)疼痛效應(yīng)；Jarvis[16]在母豬妊娠模型進(jìn)行頸部肌肉注射納洛酮，母體分娩期誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)程度降低，其提出內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)至少部分參與了分娩期間母體鎮(zhèn)痛效應(yīng)的調(diào)節(jié)；此外，其他一些學(xué)者也提出相同的結(jié)論[3,15]。其中 Sander[15]、Dawson[21]和Rosen 等[3]進(jìn)一步通過(guò)對(duì)妊娠母體進(jìn)行蛛網(wǎng)膜下腔注射μ 受體選擇性拮抗劑 (D-Phe-Cys-Tyr-o-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2, CTAP)、κ 受體選擇性拮抗劑 (nor-Bi-naltrophimine, NorBNI)、δ 受體選擇性拮抗劑（納曲吲哚）以及δ1 受體選擇性拮抗劑（7-苯亞甲基納曲酮）、δ2 受體拮抗劑 (naltriben, NTB) 來(lái)進(jìn)一步研究特定的阿片受體類型及亞型參與了調(diào)節(jié)妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的作用機(jī)制，實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明阿片δ、κ 受體系統(tǒng)激活均參與妊娠后誘發(fā)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)的調(diào)節(jié)，而阿片μ 受體系統(tǒng)并未參與其中。另一方面支持腦啡肽介導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示通過(guò)蛛網(wǎng)膜下腔注射δ、κ受體激動(dòng)劑 (U50, 488H) 或腦啡肽酶抑制劑 (SCH32615、 RB101)[11,13]均可增強(qiáng)母體妊娠誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用。另外Medina研究證實(shí)了孕鼠在妊娠晚期脊髓腰椎區(qū)域的強(qiáng)啡肽水平明顯升高[22]。從這些實(shí)驗(yàn)證據(jù)可以看出無(wú)論是從外周途徑還是脊髓中樞途徑使用阿片受體拮抗劑都可明顯降低甚至抵消母體妊娠誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛程度，因此，外周、脊髓阿片受體的激活共同參與調(diào)控妊娠誘導(dǎo)母體全身性的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

除了通過(guò)外周阻斷阿片系統(tǒng)的激活之外，國(guó)內(nèi)各學(xué)者通過(guò)利用放射免疫法直接對(duì)母體在妊娠及分娩期間血漿各種阿片肽的水平進(jìn)行了測(cè)定并對(duì)其進(jìn)行分析：妊娠晚期和第一產(chǎn)程中β-內(nèi)啡肽的升高與產(chǎn)婦大腦中樞疼痛閾值升高有關(guān)，強(qiáng)啡肽在妊娠晚期就開始發(fā)揮作用，但主要在第二產(chǎn)程在脊髓水平發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)；而亮-腦啡肽主要產(chǎn)生協(xié)同β-內(nèi)啡肽的鎮(zhèn)痛效應(yīng)[23,24]。

2. 性激素調(diào)節(jié)機(jī)制

在妊娠期間，母體的雌激素、孕激素水平變化對(duì)于母體和胎兒是非常重要。已有許多學(xué)者證明母鼠在妊娠期間循環(huán)內(nèi)性（雌、孕）激素的變化與母體疼痛閾值有相關(guān)性；并且對(duì)去勢(shì)的雌、雄鼠外源性給予17-β-雌二醇和孕酮模擬妊娠 (hormonesimulated pregnancy, HSP) 發(fā)現(xiàn)假性妊娠的雌、雄鼠腰椎區(qū)域內(nèi)脊髓強(qiáng)啡肽水平升高并可產(chǎn)生類似于正常孕鼠妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)[3,25]，這表明雌、孕激素誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)并不針對(duì)于特定的性別，而是取決于妊娠期間雌、孕激素變化的趨勢(shì)。研究顯示雖然雌、孕激素誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)并不針對(duì)于特定的性別，但其潛在的神經(jīng)生物學(xué)生物基礎(chǔ)和調(diào)節(jié)抗傷害性刺激的機(jī)制卻不同，實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明在雌鼠體內(nèi)，雌、孕激素主要是通過(guò)激活脊髓κ、δ 受體阿片系統(tǒng)，并與α2 去甲腎上腺素系統(tǒng)協(xié)同產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，而去勢(shì)雄鼠上進(jìn)行雌、孕激素模擬妊娠所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)是由于激活脊髓阿片κ、μ 受體系統(tǒng)的結(jié)果，與脊髓阿片δ 受體、α2 去甲腎上腺素系統(tǒng)無(wú)關(guān)[25]。

雖然性激素調(diào)控母體妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)有許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)的支持，但其在人類妊娠模型中實(shí)驗(yàn)證據(jù)不足。最近 Frolich 等[19]的一項(xiàng)前瞻性的隊(duì)列研究結(jié)果不支持性激素參與調(diào)節(jié)妊娠鎮(zhèn)痛效應(yīng)，實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示雌孕激素雖在妊娠晚期與產(chǎn)后存在明顯差異，然而測(cè)量相應(yīng)時(shí)段母體的熱痛閾值并未發(fā)現(xiàn)明顯差異。從 Frolich 的實(shí)驗(yàn)可看出在人類妊娠模型中妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)現(xiàn)象的出現(xiàn)是性激素調(diào)控機(jī)制成立的先決條件，該項(xiàng)研究中檢測(cè)孕婦疼痛閾值的方法過(guò)于單一化。這也反映出在人類研究中檢測(cè)母體妊娠期間疼痛閾值的變化方法和設(shè)計(jì)測(cè)量時(shí)間點(diǎn)等還存在許多不足。

3. 腹部下神經(jīng)機(jī)制

腹部下神經(jīng)、盆腔內(nèi)臟神經(jīng)分別是子宮和子宮頸主要的傳入神經(jīng)，其可通過(guò)背根神經(jīng)節(jié)進(jìn)入脊髓，而腹部下神經(jīng)末梢分布區(qū)域位于脊髓背角板層 I（主要分布特異性傷害感受器神經(jīng)元：反映疼痛的空間和感覺性質(zhì)）、V（主要分布非特異性傷害感受器神經(jīng)元：反映疼痛的強(qiáng)度），這兩個(gè)板層主要參與快痛的介導(dǎo)，而脊髓背角板層 I、V 是強(qiáng)啡肽主要分布的區(qū)域，其中板層 I 又含有豐富的阿片受體[16]。

在妊娠模型或激素模擬妊娠模型中，橫斷母體子宮或子宮頸主要傳入神經(jīng)會(huì)導(dǎo)致母體誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)程度下降，但不能完全阻斷該鎮(zhèn)痛效應(yīng)[26]。有研究報(bào)道腹部下神經(jīng)介導(dǎo)母體妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)，一方面是由于性激素（雌、孕）下調(diào)腹部下神經(jīng)沖動(dòng)傳播閾值，增強(qiáng)其神經(jīng)活性；另一方面是母體在妊娠及分娩期間，腹部下神經(jīng)末梢分布區(qū)域強(qiáng)啡肽水平升高[22,26]。這些實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明腹部下神經(jīng)、盆腔內(nèi)臟神經(jīng)、脊髓阿片受體系統(tǒng)以及性激素共同調(diào)節(jié)母體誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

4. T 細(xì)胞介導(dǎo)機(jī)制

T 細(xì)胞是我們最熟知的免疫細(xì)胞類群，其主要功能是參與介導(dǎo)免疫反應(yīng)。正常妊娠的維持需要將胎兒對(duì)母體的耐受性與母親對(duì)胎兒的免疫反應(yīng)兩者達(dá)至平衡，這一生理過(guò)程中已被公認(rèn)與免疫逃逸的腫瘤在機(jī)體病理進(jìn)展過(guò)程相似[27]。研究證據(jù)顯示 T 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)有助于母體妊娠誘導(dǎo)免疫耐受的形成[28]。已有許多學(xué)者證明T細(xì)胞等免疫細(xì)胞參與了各種急、慢性疼痛的調(diào)節(jié)，局部傷害性刺激或特異性抗原刺激能使 CD4+[29]或調(diào)節(jié)性[30]T 細(xì)胞中合成的內(nèi)源性阿片肽釋放并與感覺神經(jīng)上的阿片受體結(jié)合引起局部鎮(zhèn)痛，但若機(jī)體免疫系統(tǒng)受抑制時(shí)這種鎮(zhèn)痛可被阻斷，這表明體內(nèi)內(nèi)源性阿片肽類介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用依賴于 T 細(xì)胞的反應(yīng)性[29,30]。另外還有研究顯示免疫缺陷的母鼠表現(xiàn)出明顯較低的疼痛閾值，但將免疫正常母鼠的 CD4+或調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞轉(zhuǎn)移至免疫缺陷母鼠體內(nèi)，免疫缺陷母鼠的疼痛閾值會(huì)恢復(fù)至正常[3,29,30]。雖然內(nèi)源性阿片肽介導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用依賴于 T 細(xì)胞的反應(yīng)性，但是阿片受體（尤其是δ 受體）同樣也可調(diào)節(jié) T 細(xì)胞的增殖和功能[31]；因此兩者之間相互作用，相互影響。

最近 Rosen[3]在這些實(shí)驗(yàn)證據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索了母體 T 細(xì)胞缺陷對(duì)妊娠期間母鼠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)是否有影響，其研究證明（T 細(xì)胞缺陷）免疫缺陷的母體在妊娠晚期不能誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)，但將正常妊娠晚期母鼠中體內(nèi)脾臟分離后 CD4+或 CD8+T 細(xì)胞腹腔注射轉(zhuǎn)移至體內(nèi)后，又可重新獲得誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的能力，并且還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)正常母鼠和妊娠晚期母鼠的脊髓和背根神經(jīng)節(jié)上Oprm1 (μ)、Oprd1 (δ)、 Opkm1 (κ) 3 種阿片基因的表達(dá)也依賴于T 細(xì)胞的存在，其中Oprd1 (δ)阿片基因變化更突出。由此可見，除了內(nèi)源性阿片肽介導(dǎo)緩解急、慢性疼痛時(shí)具有 T 細(xì)胞依賴性之外，母體妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛中的脊髓阿片肽介導(dǎo)機(jī)制同樣也具有 T 細(xì)胞依賴性。

5. 其他機(jī)制

Onodera[4]在研究大鼠坐骨神經(jīng)壓迫的慢性神經(jīng)病理性疼痛 (chronic constriction injury, CCI)模型上研究發(fā)現(xiàn)CCI孕鼠脊髓炎性因子 表達(dá)明顯下降，神經(jīng)病理性損傷導(dǎo)致的痛覺過(guò)敏程度也明顯減弱。從而提出在妊娠這一生理過(guò)程可以抑制慢性神經(jīng)疼痛母鼠脊髓炎性細(xì)胞因子 水平從而減輕疼痛。

三、總結(jié)和討論

已有的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，大部分實(shí)驗(yàn)證據(jù)仍是支持母體妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)現(xiàn)象的存在，且對(duì)于母體來(lái)說(shuō)是一種保護(hù)性的防御反應(yīng)，這一生理現(xiàn)象一方面可以用來(lái)補(bǔ)充解釋在椎管內(nèi)麻醉中足月產(chǎn)婦所需要的麻醉藥量?jī)H為未妊娠婦女的三分之一的現(xiàn)象；另一方面還可幫助指導(dǎo)孕婦疼痛時(shí)鎮(zhèn)痛藥物的選擇。其中布托啡諾（κ 受體激動(dòng)劑）、地佐辛（κ受體激動(dòng)劑、μ 受體阻斷劑）正是符合妊娠婦女誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛生理機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物，其具有緩解中至重度的疼痛且對(duì)呼吸抑制很輕，因此更適用于妊娠婦女的鎮(zhèn)痛用藥。

此外，文獻(xiàn)證據(jù)顯示妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的作用機(jī)制十分的復(fù)雜，脊髓或外周予以δ、 κ 阿片受體拮抗劑、α2 腎上腺素受體拮抗劑、橫斷腹部下神經(jīng)、母體 T 細(xì)胞免疫缺陷均可導(dǎo)致鎮(zhèn)痛效應(yīng)被抵消或者銳減，這意味著脊髓、外周阿片肽機(jī)制、雌、孕性激素機(jī)制、腹部下神經(jīng)機(jī)制及 T 細(xì)胞介導(dǎo)機(jī)制是共同去調(diào)控母體妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)，無(wú)論其中哪一個(gè)被阻斷或者缺乏，該鎮(zhèn)痛效應(yīng)都會(huì)減輕甚至消失。盡管這幾種機(jī)制雖然表面上相互獨(dú)立，但它們之間都存在直接或間接的聯(lián)系。總之，脊髓及外周阿片受體系統(tǒng)激活產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)都完全具有 T 細(xì)胞依賴性，只要母體 T 細(xì)胞缺陷時(shí)，性激素、腹部下神經(jīng)、阿片肽各機(jī)制均無(wú)法對(duì)妊娠鎮(zhèn)痛效應(yīng)進(jìn)行調(diào)控。

四、展望和局限性

正常妊娠這一生理過(guò)程中已被公認(rèn)與免疫逃逸的腫瘤在機(jī)體病理進(jìn)展過(guò)程相似，研究證據(jù)顯示人類絨毛膜促性腺激素、雌激素、孕酮等性激素以及 T 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)均有助于母體妊娠誘導(dǎo)免疫耐受的形成[28]，而同樣（雌、孕）性激素、T 細(xì)胞也是妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的重要作用機(jī)制。T 細(xì)胞參與介導(dǎo)妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)這一發(fā)現(xiàn)拓開了免疫系統(tǒng)方面調(diào)控妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)新的視野。在妊娠母體中還存在著多種免疫調(diào)節(jié)通路以及多種鎮(zhèn)痛通路，那么母體是否存在某種靶基因或靶蛋白對(duì) T 細(xì)胞、阿片肽或炎癥因子調(diào)節(jié)進(jìn)一步介導(dǎo)妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)值得進(jìn)一步探究，這對(duì)于后期臨床治療妊娠婦女急、慢性疼痛疾病以及分娩鎮(zhèn)痛提供新的鎮(zhèn)痛基因靶點(diǎn)和方法具有重要意義。從現(xiàn)有母體妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的研究報(bào)道，最大的研究不足在于人類妊娠研究，因?yàn)槿焉镎T導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的觀點(diǎn)在人類妊娠研究還存在著爭(zhēng)議，造成這一分歧主要原因包括：①具有完整妊娠周期的臨床研究較少，大部分只對(duì)妊娠晚期及產(chǎn)后1～2 天疼痛閾值的檢測(cè)，而且有些研究還缺乏對(duì)照組設(shè)立。②不同臨床研究中使用的疼痛反應(yīng)評(píng)估法不同、疼痛刺激方法不同、測(cè)量點(diǎn)不同，疼痛閾值測(cè)量缺乏一致性、綜合性；③人類主觀情緒對(duì)測(cè)量結(jié)果的影響。因此妊娠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)現(xiàn)象在人類研究中還需要進(jìn)一步的完善和補(bǔ)充。