1 例心臟移植并發(fā)感染患者的藥學(xué)監(jiān)護

張 晶，郭媛媛

（天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192）

心臟移植已成為晚期心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，免疫抑制治療是心臟移植術(shù)后受者能否長期存活的關(guān)鍵因素。目前臨床上主要應(yīng)用的免疫抑制劑為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）［1］。由于CNI 個體內(nèi)及個體間的藥動學(xué)差異較大，且治療窗窄，臨床上需要進行治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring,TDM），心臟移植患者術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑及患者自身抵抗力低下，感染成為主要并發(fā)癥，其中肺部感染是心臟移植后最常見和最嚴重的感染，亦是移植后生存率的一個主要決定因素［2］?，F(xiàn)有研究證實，多種藥物均會影響他克莫司的血藥濃度，其中三唑類抗真菌藥的影響尤為明顯［3］。現(xiàn)對1 例心臟移植患者并發(fā)肺部真菌感染的病歷進行具體分析，探討臨床中如何針對該類患者進行藥物監(jiān)護。

1 病例情況

患者，男，57 歲。因“咳嗽、咳痰伴發(fā)熱1 周”于2019 年1 月1 日入院。入院前1 周出現(xiàn)咳嗽、咳痰，伴發(fā)熱，體溫最高達39 ℃。既往“冠心病”病史14 年，于2018 年8 月11 日行心臟移植術(shù)。入院查體：體溫37.1 ℃，心率81 次/min，呼吸20 次/min，血壓112/83 mmHg。白細胞4.67×109/L，中性粒細胞百分比62.2%，C 反應(yīng)蛋白76.3 mg/L，降鈣素原0.15 ng/ml。胸CT 提示雙肺多發(fā)炎癥。入院診斷“心臟移植術(shù)后、肺炎”。

2 治療經(jīng)過

患者入院當(dāng)日（2019 年1 月1 日），即給予經(jīng)典三聯(lián)免疫治療：他克莫司膠囊2 mg/次，1 次/12 h，口服；聯(lián)合嗎替麥考酚酯膠囊750 mg/次，1 次/12 h，口服；醋酸潑尼松片10 mg/次，1 次/d，口服。給予厄他培南1 g/次，1 次/d，靜脈滴注，抗感染治療；并聯(lián)合卡泊芬凈50 mg/次，1 次/d，靜脈滴注，抗真菌治療；更昔洛韋250 mg/次，1次/12 h，靜脈滴注，抗病毒治療。1月3 日中午，患者突發(fā)意識不清伴肢體抽搐，靜脈滴注銀杏葉提取物注射液及醒腦靜注射液營養(yǎng)神經(jīng)對癥治療，并行頭部核磁，顯示左側(cè)額葉軟化灶，并局部核磁共振擴散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI），顯示DWI 高信號及周圍水腫；腦萎縮。1 月5 日監(jiān)測他克莫司血藥濃度為5.6 ng/ml。1 月6 日患者再次發(fā)作抽搐伴意識不清，醫(yī)生給予德巴金抗癲癇，甘油果糖脫水治療。臨床藥師認為患者多次發(fā)生意識不清伴抽搐，與厄他培南中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)相關(guān)，遂建議醫(yī)生將厄他培南更換為哌拉西林他唑巴坦4.5 g/次，1 次/8 h，靜脈滴注，繼續(xù)抗感染。1 月10 日痰真菌培養(yǎng)結(jié)果顯示為角膜假絲酵母菌，對伏立康唑敏感，1 月11 日將卡泊芬凈更改為伏立康唑注射劑200 mg/次，1 次/12 h，靜脈滴注，并將他克莫司的劑量調(diào)整為1 mg/次，1 次/12 h，口服。1 月15 日和17 日兩次復(fù)測他克莫司血藥濃度，分別為25.2 ng/ml和10.3 ng/ml，臨床藥師建議將他克莫司劑量調(diào)整為0.3 mg/次，1 次/12 h，口服，醫(yī)生采納建議。1月19 日他克莫司血藥濃度降低為7.5 ng/ml，并將伏立康唑注射劑更改為伏立康唑片200 mg/次，1 次/12 h，口服。1月24 日復(fù)查他克莫司血藥濃度為6.7 ng/ml，胸CT 示雙肺炎癥較前好轉(zhuǎn)?；颊邿o發(fā)熱，咳嗽癥狀好轉(zhuǎn)，出院。

出院后患者繼續(xù)使用伏立康唑片200 mg/次，1 次/12 h，口服；他克莫司膠囊0.3 mg/次，1 次/12 h，口服；聯(lián)合嗎替麥考酚酯膠囊750 mg/次，1 次/12 h，口服；醋酸潑尼松片10 mg/次，1 次/d，口服。臨床藥師建議其出院后1 周復(fù)查他克莫司血藥濃度，若濃度在3～8 ng/ml 可繼續(xù)服用。1 個月后復(fù)查胸部CT，若病灶完全吸收，可以停用伏立康唑，停藥后注意監(jiān)測他克莫司血藥濃度，若低于3 ng/ml，需增加他克莫司的用量，定期監(jiān)測他克莫司血藥濃度。

3 討論

3.1 抗感染治療方案分析 心臟移植受體由于術(shù)前心功能衰竭，常并發(fā)多臟器功能不全，術(shù)中經(jīng)歷較長時間的體外循環(huán)及氣管插管、中心靜脈置管等侵入性操作，術(shù)后感染的發(fā)生率較高［4］。此外，心肺交互關(guān)系導(dǎo)致心臟移植受體圍手術(shù)期易出現(xiàn)肺淤血，更容易發(fā)生肺感染［5］。Fishman［6］以移植后感染發(fā)生的時間順序為基礎(chǔ)總結(jié)了感染病原譜的特點，在移植后的第1 個月內(nèi)95%的感染與手術(shù)及重癥監(jiān)護相關(guān)，與院內(nèi)感染的病原譜一致。移植的第2～6 個月，由于免疫抑制劑的使用，新的感染類型出現(xiàn)。感染病原體主要以細菌、真菌、病毒、結(jié)核分枝桿菌、肺孢子菌為主，而雙重及混合感染又占有一定的比例［7］。治療上應(yīng)盡早明確病原體，及時給予足量廣譜抗菌藥物。該患者心臟移植術(shù)后5 個月，應(yīng)用他克莫司免疫抑制劑進行治療，結(jié)合其臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果，不能排除混合感染的可能性，遂給予厄他培南聯(lián)合卡泊芬凈與更昔洛韋聯(lián)合治療。后期患者痰真菌培養(yǎng)顯示為角膜假絲酵母菌，對伏立康唑敏感，遂建議將卡泊芬凈更改為伏立康唑繼續(xù)抗真菌治療。

3.2 厄他培南致中樞系統(tǒng)的不良反應(yīng) 碳青霉烯類抗菌藥物具有抗菌譜廣、抗菌作用強、對β 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、不良反應(yīng)少、對革蘭陰性菌和陽性菌均有一定的抗菌后效應(yīng)等特點，是臨床上治療嚴重感染的強效抗菌藥物［8］。碳青霉烯類可阻止r-氨基丁酸（GABA）與受體的結(jié)合，從而干擾GABA 的神經(jīng)抑制作用，改變神經(jīng)突觸傳遞興奮性和抑制性的平衡，引起神經(jīng)毒性，從而導(dǎo)致癲癇發(fā)生的危險性增高［9，10］。厄他培南的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，根據(jù)其嚴重程度可分為早期癥狀（頭痛、頭昏、言語不清、情緒低落等）；精神異常（興奮、煩躁不安、胡言亂語、行為異常等）；意識障礙（意識淡漠、嗜睡、昏迷等）；癲癇樣抽搐（肌陣攣、抽搐、癲癇樣發(fā)作）［11］。

根據(jù)我國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》,臨床藥師對該患者的藥物不良反應(yīng)進行關(guān)聯(lián)性評價：①本患者突發(fā)意識不清伴肢體抽搐是使用厄他培南2 d 后出現(xiàn)，時間關(guān)系具有合理性；②中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)屬于厄他培南說明書已經(jīng)記載的不良反應(yīng)，且亦有關(guān)于厄他培南引起中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)的相關(guān)報道［11］；③本例患者出現(xiàn)中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)后，經(jīng)停藥并對癥治療后好轉(zhuǎn)，更換哌拉西林他唑巴坦繼續(xù)抗感染治療無類似癥狀出現(xiàn)；④患者入院生命體征平穩(wěn)，既往無中樞系統(tǒng)疾病。因此判斷患者出現(xiàn)的中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)很可能是由厄他培南所致。

3.3 伏立康唑與他克莫司的相互作用及劑量調(diào)整 他克莫司藥動學(xué)特征顯示其主要經(jīng)肝臟CYP3A4 和CYP3A5 代謝；同時也是P-糖蛋白的底物，因此許多藥物可與其發(fā)生相互作用［12］。伏立康唑通過肝臟CYP2C19、CYP2C9 和CYP3A4 代謝［13］，同時也是這些酶的抑制劑，與多種藥物之間存在相互作用。P-糖蛋白是重要的轉(zhuǎn)運體，在他克莫司和唑類的藥物轉(zhuǎn)運中發(fā)揮著重要作用。然而，與其他唑類不同的是，伏立康唑既不是P-糖蛋白的底物又不是抑制劑，在P-糖蛋白層面，伏立康唑與他克莫司無藥物相互作用。但由于他克莫司50%經(jīng)肝臟通過CYP3A4 酶代謝，伏立康唑可通過抑制肝臟內(nèi)CYP3A4 酶的活性，使他克莫司在肝臟內(nèi)的消除受阻，造成體內(nèi)藥物蓄積。伏立康唑明顯升高他克莫司的血藥濃度，本例患者使用伏立康唑后，他克莫司的血藥濃度升高了4.5 倍。Capone 等［14］研究提示，當(dāng)伏立康唑和他克莫司同時給藥時，他克莫司的劑量可經(jīng)驗性調(diào)整為初始劑量的1/3，此劑量能維持腎移植患者他克莫司正常的血藥濃度。本例患者聯(lián)合伏立康唑后將他克莫司的劑量降低了1/2，高于文獻建議劑量，使他克莫司血藥濃度超出正常范圍，臨床藥師建議將他克莫司劑量降低為原劑量的1/3，他克莫司的血藥濃度降低至正常范圍。有研究提示［15］，卡泊芬凈可降低他克莫司的血藥濃度?？ú捶覂舾鼡Q為伏立康唑時，他克莫司的血藥濃度明顯上升［16］。本患者更換卡泊芬凈為伏立康唑時，雖然降低了他克莫司一半的劑量，血藥濃度卻升高了4.5 倍，這更應(yīng)該引起臨床藥師的重視。

國內(nèi)外研究［17，18］證實，伏立康唑的血藥濃度與治療效果和不良反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)，雖然本例患者未見由伏立康唑引起的不良反應(yīng)，但伏立康唑血藥濃度的監(jiān)測是很有必要的。楊玉玲［19］等研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用他克莫司可以顯著降低伏立康唑日劑量。因此本例患者聯(lián)合使用伏立康唑時，伏立康唑未給予負荷劑量，但也未監(jiān)測伏立康唑的血藥濃度，這是今后要注意的地方，特別聯(lián)合起始階段更應(yīng)重視。

4總結(jié)

感染是心臟移植術(shù)后早期最常見的并發(fā)癥之一，也是主要的致死病因。因此當(dāng)患者發(fā)生感染時，是否能夠快速準(zhǔn)確地用藥，直接影響了患者的存活率。碳青霉烯類抗菌藥物是強效廣譜、不良反應(yīng)相對較少的抗菌藥物，但臨床使用中仍需注意其引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。不同的抗真菌藥對他克莫司血藥濃度的影響各不相同。伏立康唑可升高他克莫司血藥濃度, 適當(dāng)下調(diào)他克莫司的用藥劑量，可避免出現(xiàn)肝腎毒性等藥物過量反應(yīng)；而卡泊芬凈可降低他克莫司的血藥濃度，適當(dāng)提高他克莫司的用藥劑量，可避免出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)。應(yīng)特別注意的是，當(dāng)伏立康唑與卡泊芬凈進行藥物更換時，他克莫司血藥濃度往往具有較強的波動，此時應(yīng)在給予伏立康唑前將他克莫司減量，并密切監(jiān)測他克莫司濃度變化，及時調(diào)整他克莫司劑量，同時也應(yīng)監(jiān)測伏立康唑的血藥濃度，在聯(lián)用時首劑不必給予負荷劑量，避免出現(xiàn)血藥濃度過高帶來的不良反應(yīng)。臨床藥師要加強藥物不良反應(yīng)以及藥物相互作用的藥學(xué)監(jiān)護，根據(jù)經(jīng)驗結(jié)果建議臨床及時調(diào)整劑量，必要時更換藥物，提高臨床用藥的有效性和安全性。