白介素-22在慢性代謝性疾病中的研究進展

焦新峰，魯翔，劉正霞

(南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院中心實驗室，南京醫(yī)科大學衰老與相關疾病研究重點實驗室，南京 210011)

隨著生活水平的提高及飲食結構的改變,慢性代謝性疾病的發(fā)病率逐年增加，嚴重影響人類的生活質量[1]。慢性代謝性疾病是以肥胖、糖尿病、高脂血癥、脂肪性肝病、痛風、骨質疏松癥等疾病為主的臨床代謝癥侯群[2]。白介素-22(interleukin-22,IL-22)是由特定淋巴細胞群體產生的一種特殊免疫介質，具有多種生物學功能。越來越多的證據表明IL-22在調節(jié)肝臟和脂肪組織的脂質代謝、葡萄糖耐受和胰島素抵抗等方面發(fā)揮重要作用。IL-22通路可能是脂肪性肝病、肥胖、糖尿病等慢性代謝性疾病治療干預的新靶點[3, 4]。本文就IL-22在慢性代謝性疾病中的研究進展進行綜述。

1 IL-22的生物學特性

IL-22于2000年首次被發(fā)現，屬于IL-10細胞因子家族成員，主要由輔助性T細胞(T-helper，Th)1、Th17、Th22等活化的CD4+T細胞亞群和包括自然殺傷細胞在內的先天性淋巴組織細胞等免疫細胞產生[5,6]。IL-22受體(interleukin-22 receptor，IL-22R)是由IL-22R1和IL-10R2兩條鏈組成的異源二聚體跨膜受體，屬于Ⅱ型細胞因子受體家族[7],其特異性結構為IL-22R1。IL-22R1表達于非造血細胞，如皮膚、肺、肝臟、胰腺、腸道，而不表達于骨髓、脾、胸腺等免疫細胞，IL-10R2普遍表達于各種細胞[8,9]。IL-22通過與IL-22R結合發(fā)揮生物學效應。除了細胞表面的IL-22R外，IL-22還能與一種分泌型單鏈受體IL-22結合蛋白(interleukin-22 binding protein，IL-22BP)結合，這種結合蛋白具有很強的親和力(比IL-22R1高1000倍)，能夠抑制IL-22與IL-22R1結合，進而阻止IL-22信號傳導[8]。IL-22與IL-22R1-IL-10R2復合物結合，激活Janus激酶/信號轉導與轉錄激活因子(janus kinase/signal transduction and activator of transcription，JAK/STAT)信號通路，從而誘導信號轉導和STAT1、STAT3、STAT5蛋白的磷酸化[10]。除了STAT信號通路，IL-22還可以激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和c-Jun氨基末端激酶等信號通路[11-13]。IL-22可誘導產生急性時相蛋白，如淀粉樣蛋白A、α1-抗糜蛋白酶、觸珠蛋白和脂多糖結合蛋白。同時，IL-22參與誘導損傷再生蛋白的表達，如抗凋亡蛋白Bcl-2、細胞周期蛋白依賴性激酶4、細胞周期蛋白D1、原癌基因c-myc及p21[5]。大量研究表明IL-22在脂肪性肝病、肥胖、糖尿病等代謝性疾病中的作用與上述信號通路的激活、蛋白的表達密切相關。

2 IL-22與脂肪性肝病

IL-22被證明是一種肝臟保護因子，其在不同動物模型誘導的脂肪性肝病中發(fā)揮重要作用。Yang等[14]研究發(fā)現IL-22能夠保護肝臟免受高脂飲食(high fat diet, HFD)誘導的脂肪變性。皮下注射重組小鼠IL-22(recombinant murine interleukin-22，rmIL-22)可降低HFD喂養(yǎng)的C57BL/6小鼠及瘦素缺陷小鼠肝臟中的甘油三酯(triglyceride，TG)和總膽固醇(total cholesterol，TC)水平及血清丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)和門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)水平。此外，rmIL-22還能顯著降低瘦素缺陷小鼠血清中高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平，同時減輕肝臟的重量。在酒精誘導的小鼠慢性肝臟脂肪變性模型中，重組IL-22治療可降低血清ALT、AST和肝臟中TG水平,但不影響TC的水平。此外，注射表達IL-22的腺病毒后，小鼠血清IL-22水平顯著升高，血清ALT和肝臟TG水平降低。該實驗表明IL-22對酒精性脂肪肝具有一定的保護作用[15]。隨后，在Zai等[16]構建的HFD誘導的小鼠非酒精性脂肪性肝病模型中，以IL-22/載脂蛋白-I基因為基礎的納米復合物CDPIA可明顯減輕肝臟脂肪變性、減少全身脂質累積及改善超重。綜上，IL-22在改善肝臟脂質代謝和脂肪變性方面具有積極作用。

研究表明IL-22可直接作用于肝細胞，通過激活STAT3信號轉導通路及調節(jié)脂質代謝相關基因如脂肪酸合成酶、二酰甘油?；D移酶2、超長鏈脂肪酸延伸酶6的表達，抑制脂質生成。同時，在HFD及慢性酒精誘導的STAT3特異性敲除小鼠的肝損傷或脂肪變性模型中，內源性或外源性IL-22均不能改善肝臟脂肪變性及肝損傷，進一步證明IL-22通過激活STAT3信號轉導通路發(fā)揮其保護作用[14-17]。

3 IL-22與肥胖及其相關代謝紊亂

有大量研究表明，內源性或外源性IL-22對肥胖及其相關代謝具有調節(jié)作用，但結果并不一致。在早期的研究中，與對照組相比，注射表達IL-22腺病毒的小鼠循環(huán)中產生超高水平的IL-22，出現明顯的體質量下降和胸腺萎縮[18]。隨后，有研究表明內源性IL-22或具有生物活性的高水平IL-22不會影響HFD誘導的肥胖及其相關代謝指標。超高水平的IL-22可能導致惡病質和隨后的體質量減輕[19]。類似的，Yang等[14]研究表明長期給藥rmIL-22(300 ng/g，5周)可改善HFD喂養(yǎng)小鼠的脂肪肝，但對體質量和相關代謝參數沒有影響。相反的，Wang等[20]報告稱，高劑量、長半衰期的IL-22Fc融合蛋白治療(2 μg/g，3周)可減輕瘦素受體缺陷小鼠、飲食誘導肥胖(diet-induced obesity，DIO)小鼠的體質量，使小鼠的食物攝入量減少，顯著降低與肥胖相關的血清脂多糖濃度及脂肪組織來源的促炎基因的表達。同樣，Hasnain等[21]研究顯示，低劑量、短半衰期rmIL-22(20 ng/g，3周)治療顯著改善了HFD喂養(yǎng)小鼠的肥胖和代謝綜合征。另外，Upadhyay等[22]發(fā)現，缺乏淋巴毒素(腸道免疫的關鍵分子)的小鼠對DIO具有抵抗力，水動力注射IL-22可以使淋巴毒素β受體敲除小鼠恢復正常體質量。綜上，外源性IL-22給藥治療的有效性可能取決于所應用IL-22的劑量、給藥周期及小鼠的品系等。

4 IL-22與糖尿病

由于檢測樣本、種族、診斷標準和疾病進展的不同，外周血中IL-22水平與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的臨床相關性仍存在爭議。相關橫斷面研究報道T2DM患者血漿中IL-22水平顯著高于健康對照組和單純肥胖組[23, 24]。而Asadikaram等[25]研究表明新發(fā)和患病2年以上的T2DM患者血清IL-22水平明顯低于健康對照組，IL-22的降低可能是T2DM發(fā)病的一個危險因素。同時Shen等[26]對漢族人群的研究發(fā)現，與血糖正常組相比，T2DM組和空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)組空腹血漿IL-22水平明顯降低。多元logistic回歸分析顯示血漿IL-22水平下降與T2DM和IFG的易感性增加獨立相關。但Gong等[24]發(fā)現血清IL-22升高與T2DM患者的發(fā)病獨立相關。IL-22被發(fā)現可以保護內皮細胞免受葡萄糖和溶血磷脂酰膽堿(lysophosphatidylcholine，LPC)引起的損傷，并且在高糖和LPC處理后，內皮細胞上IL-22R1的表達增加。用IL-22R1抗體阻斷IL-22R1與IL-22的結合，可減弱IL-22的保護作用，提示IL-22可能用于治療T2DM等慢性炎癥性疾病。同時，Herder等[27]研究表明高水平血清IL-22與男性、吸煙、低水平HDL-C、低水平腎小球濾過率預估值和高水平血清白細胞介素-1受體拮抗劑獨立相關，這些都是T2DM或糖尿病相關并發(fā)癥的危險因素。但是，在7年的隨訪期間，橫斷面研究背景下血清IL-22水平與葡萄糖耐量、糖尿病的患病率以及發(fā)生T2DM事件之間沒有關聯。Dalmas等[13]研究證實 IL-1β是T2DM肥胖患者脂肪組織內巨噬細胞衍生的主要細胞因子，能促進脂肪組織CD4+T細胞釋放IL-17和IL-22。同時IL-22可通過激活巨噬細胞中的c-Jun氨基末端激酶信號通路來誘導pro-IL-1β轉錄，從而增加IL-1β的釋放。此外，IL-22還可以誘導糖尿病患者內臟脂肪組織來源的CD14+細胞和人單核細胞衍生的巨噬細胞中IL-1β的表達。該研究表明IL-1β和IL-22在脂肪組織局部形成促炎環(huán)路，是炎癥的主要參與者，與肥胖誘導的T2DM相關。目前尚缺乏有關IL-22在糖尿病人群中發(fā)病機制的研究，后期需要更多大型研究進一步明確其在糖尿病中發(fā)揮的作用。

越來越多的動物實驗表明IL-22在葡萄糖耐受和胰島素抵抗等方面具有一定的影響。有研究報道在不同糖尿病小鼠模型中腹腔注射重組IL-22蛋白或IL-22過度表達治療能顯著改善其葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗及相關炎癥反應。此外，阻斷IL-22R1信號通路傳導會對小鼠葡萄糖耐量和胰島素敏感性產生不利影響[20,28], 而這種對代謝綜合征的不利影響不能在IL-22敲除小鼠中復制，表明另外兩種IL-22R1信號細胞因子，即IL-20和IL-24，可以彌補IL-22的丟失[20]。Hasnain等[21]報道稱IL-22是一種內源性旁分泌抑制因子，通過STAT1和STAT3介導抗氧化基因的上調，抑制由細胞因子或糖脂毒性引起的氧化應激和內質網應激。在肥胖誘導的高血糖狀態(tài)下，IL-22治療可通過促進胰島β細胞分泌胰島素來恢復血糖控制。Wang等[28]研究發(fā)現IL-22基因治療可顯著減輕鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)誘導的糖尿病小鼠的高血糖，改善代謝紊亂。IL-22通過抑制NLRP3炎癥小體的激活從而發(fā)揮抗炎作用。然而，Park等[19]研究稱IL-22治療對STZ誘導的小鼠胰島損傷和胰島素減少沒有保護作用。IL-22可通過激活STAT3和MAPK信號通路抑制肝臟糖異生，但不影響胰島素的產生。此外，Borg等[29]利用非肥胖型糖尿病(non-obese diabetic，NOD)小鼠構建1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)實驗模型。與對照組相比，IL-22給藥并不能延緩糖尿病的發(fā)生，同時，在內質網應激、胰島面積、胰島β細胞殘余功能及血糖控制等方面也未見明顯改善。該研究表明rmIL-22治療不能預防T1DM或延長NOD小鼠的蜜月期。目前相關實驗結果尚不統(tǒng)一，需要構建更多的動物模型，進一步探討IL-22如何參與糖尿病的發(fā)生與發(fā)展。

5 總結和展望

綜上所述，作為一種細胞因子，IL-22與脂肪性肝病，肥胖，糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關。通過對IL-22的生物學特性及其在慢性代謝性疾病中的作用及機制的深入研究，其作為單一基因治療或聯合其他療法治療有望成為今后慢性代謝性疾病治療的一種新方法，為這些疾病的治療和預防提供一種新思路。