B型利鈉肽在慢性腎臟病非透析人群中的應(yīng)用性研究

王曉瑜 徐米清

510280 廣州，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年科

隨著人口老齡化，糖尿病、高血壓、肥胖、心血管疾病和其他疾病的患病率上升，據(jù)2018年度美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)的報(bào)告顯示超過3 000萬美國成年人可能患有慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)[1]，同樣在我國一項(xiàng)橫斷面研究的數(shù)據(jù)顯示100人中有10.8人罹患CKD。隨著腎功能的惡化，死亡風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)級(jí)上升，而心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是導(dǎo)致慢性腎衰竭死亡的主要原因。研究顯示，終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)患者的心血管死亡率達(dá)同齡正常人群腎功能的500倍，故早期識(shí)別CVD的臨床表現(xiàn)并盡早對(duì)其進(jìn)行干預(yù)是至關(guān)重要的。心臟生物標(biāo)記物如B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)和N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-Brain natriuretic peptide，NT-proBNP),歐洲心衰指南指出，當(dāng)NT-proBNP<125 ng/L或BNP<35 ng/L時(shí)可排除慢性心衰，NT-proBNP<300 ng/L或BNP<100 ng/L對(duì)篩查急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)有著高度的靈敏度，陰性預(yù)測值可高達(dá)0.94～0.98，這無論對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)還是射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)都有著同樣的適用性。在普通人群中，目前有足夠的證據(jù)表明這些生物標(biāo)記物還可用于評(píng)估病情的嚴(yán)重程度及其預(yù)后。然而，在CKD人群中，腎清除率的下降可能會(huì)升高這些生物標(biāo)志物的血漿水平[2-3]，使得BNP和NT-proBNP在診斷效用、評(píng)估預(yù)后上具有挑戰(zhàn)性，CKD非透析人群中難以區(qū)分心源性引起的心衰和腎源性所致的慢性BNP升高。本綜述通過詳細(xì)地回顧利鈉肽的生理作用，并就CKD非透析人群中發(fā)生CVD的特點(diǎn)、BNP的變化情況、影響因素及可能的機(jī)制及其對(duì)CVD的預(yù)測作用作一簡單論述。

一、利鈉肽(BNP、NT-proBNP)的生理作用

BNP是在1988年先由日本學(xué)者從豬腦中分離出來而得名，人類BNP的發(fā)現(xiàn)是在1990年。BNP于全身多臟器中廣泛分布，包括腦、心臟、肺臟、消化道、泌尿生殖道等組織，其中以心臟的水平最高，主要存在于心室隔膜顆粒中。其分泌調(diào)節(jié)有賴于心室的容積擴(kuò)張和壓力負(fù)荷增加，當(dāng)心肌細(xì)胞受到牽拉刺激后，首先可分泌 B 型利鈉肽原前體(pre-proBNP)，隨后形成B型利鈉肽原(proBNP)，proBNP 在內(nèi)切酶的作用下以1∶1裂解為有利鈉、利尿、擴(kuò)血管等生物活性的短片段 BNP 和無生物活性的長片段 NT-proBNP。BNP 半衰期為20 min，主要在大血管等部位降解，通過細(xì)胞內(nèi)吞后經(jīng)溶酶體、細(xì)胞表面的中性內(nèi)肽酶降解清除；而 NT-proBNP 半衰期為120 min，它是一種惰性肽，經(jīng)血流豐富的器官(如肌肉、肝臟、腎臟)被動(dòng)清除，而非經(jīng)受體介導(dǎo)。NT-proBNP與BNP相比有更長的半衰期、更高的血漿濃度，顯得有更高的穩(wěn)定性，似乎更能預(yù)測CHF[4]。然而，不少研究表明BNP的清除對(duì)腎臟的依賴性更低，當(dāng)腎功能嚴(yán)重惡化時(shí)，主要通過腎臟清除的NT-proBNP受到更多不利的影響。因此，在CKD人群中相對(duì)于NT-proBNP，BNP作為心臟的生物標(biāo)志物可能更有優(yōu)勢，更能反映心功能的變化，是評(píng)估心臟容量負(fù)荷及左心功能、預(yù)測心衰的敏感指標(biāo)[5]。然而，Van等通過前瞻性研究在生理學(xué)的角度上證明，BNP(3 500Da)和NT-proBNP(8 500Da)作為小分子量蛋白質(zhì)，基于腎小球的小分子量蛋白質(zhì)清除理論模型，它們的濾過應(yīng)該是相似的。這結(jié)果和基于觀察數(shù)據(jù)來源的廣泛認(rèn)可的概念是有差異的，這其中仍需進(jìn)一步探討。

近年來應(yīng)用BNP診斷合并腎臟病患者的心功能受到廣泛關(guān)注，納入研究人群的CKD分期不同，不同研究者設(shè)定的BNP評(píng)估心功能的診斷閾值的一致性較低。Jafri等[4]學(xué)者建議在CKD 3～5期[腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(estimated glomerular filtration rate，eGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1]診斷左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<40%的收縮性心力衰竭(systolic heart failure，SHF)的最佳BNP和NT-proBNP臨界值分別為300 ng/L和4 502 ng/L。另一項(xiàng)綜合9項(xiàng)研究包含5 612例患者的薈萃分析提出在CKD中晚期(CKD 3～5期)NT-proBNP診斷ADHF的閾值介于1 200～6 000 ng/L，約是CKD早期[CKD 1～2期，eGFR≥60 mL·min-1·(1.73 m2)-1]的2倍。較高的NT-proBNP閾值并不總是有較高的敏感性和特異性，即使CKD 3～5期的NT-proBNP截點(diǎn)水平明顯高于CKD早期，但其敏感度和特異度仍不及CKD 1～2期[6]。最近的一項(xiàng)基于普通人群的研究表明血漿BNP水平與HFrEF及HFpEF相關(guān)，并提出相對(duì)于HFpEF，BNP與HFrEF存在更強(qiáng)相關(guān)性的觀點(diǎn)[7]。同樣，Kadri等[8]學(xué)者的一項(xiàng)根據(jù)HFpEF和HFrEF定義BNP截止水平以診斷CKD 3～4期ADHF的研究發(fā)現(xiàn)，在HFpEF人群中BNP 診斷ADHF的截?cái)嘀禐?15.5 pg/mL，敏感度為71%、特異度為80%，ROC曲線下面積(area under the receiver operation characteristics curve，AUC)為0.79；在HFrEF患者中，在 62%靈敏度和81%特異度的組合下BNP診斷 ADHF的最佳截止值為937.5 ng/L，ROC曲線的AUC為0.78；顯然，對(duì)于CKD患者來說,BNP在HFrEF人群中診斷ADHF的臨界值高于HFpEF。在不同研究中利鈉肽診斷ADHF有著不同的閾值，這可能是由于每個(gè)研究中的“金標(biāo)準(zhǔn)”都不相同，造成對(duì)心衰的診斷很大程度取決于個(gè)人的臨床判斷。

同樣，在無心衰的CKD中檢測到56%人群的BNP水平均有不同程度地升高，且對(duì)于CVD有預(yù)測作用[3]。盡管關(guān)于BNP加工、清除方面存在著不確定性，其仍可被用作室壁擴(kuò)張和心臟容量負(fù)荷增加的一項(xiàng)極好標(biāo)記，這似乎跟BNP的利鈉、利尿的生理作用是相矛盾的。這可能是當(dāng)心室受到牽拉時(shí)刺激腦鈉肽的分泌產(chǎn)生的一種代償?shù)臋C(jī)制以試圖減輕癥狀，當(dāng)病因得不到解除致內(nèi)源性 BNP 數(shù)量相對(duì)不足、受體反應(yīng)性下降，不足以逆轉(zhuǎn)容量過載，身體進(jìn)入失代償階段，從而表現(xiàn)為CHF[9]。

二、BNP在CKD非透析患者中的變化

(一)CKD發(fā)生CVD的特點(diǎn)及CKD人群BNP的變化情況

1.CKD發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn) 患有CKD的人群常罹患CVD，隨著腎功能的降低CVD的風(fēng)險(xiǎn)在增加，CVD早期難以識(shí)別，導(dǎo)致治療不足，易引起CKD患者死亡。有學(xué)者綜合了大量隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)并對(duì)傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素及尿白蛋白調(diào)整后分析得到CKD 3期患者的心血管死亡率是正常腎功能人群的兩倍，CKD 4期患者的心血管死亡率是正常腎功能人群的3倍，而微量蛋白尿(30～300 mg/L)患者的心血管病死率是正常尿人群的兩倍以上[10]。有Meta分析表明，在CKD患者中即使沒有高血壓、糖尿病的基礎(chǔ)病，其心血管病死率同合并高血壓和糖尿病人群的病死率無明顯差異。同樣，弗雷明漢心臟研究(FHS)顯示非糖尿病、非高血壓的CKD患者10年內(nèi)發(fā)生心血管事件在微量白蛋白、中大量白蛋白人群中的發(fā)生率由2.9%升至8.8%。這些結(jié)果表明CKD患者中CVD的發(fā)生率高于一般人群[4，9-10]。

2.CKD發(fā)生CVD的危險(xiǎn)因素 在CKD的早期階段心血管風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)增加，CKD人群中發(fā)生CVD可表現(xiàn)為充血性心臟衰竭(congestive heart failur，CHF)、缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)或左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)。在CKD患者中普遍存在著傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素如糖尿病、高血壓、血脂異常、高齡、吸煙等，但這些因素本身可能不足以解釋CKD患者的CVD高患病率[10]。多項(xiàng)研究顯示，非傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素也參與其中，包括腎小球低濾過率、白蛋白尿、慢性炎癥、營養(yǎng)不良和磷酸鈣疾病、血成纖維細(xì)胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23)高水平、腎性貧血、血管硬化、電解質(zhì)紊亂、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增加、交感神經(jīng)活性增加、腹主動(dòng)脈鈣化等[11-15]。腎臟特有的非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素隨著CKD的進(jìn)展與CVD變得越來越相關(guān)，CVD的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。

3.CKD人群BNP 的變化情況 BNP是臨床上常用的心血管標(biāo)志物，人們?cè)谂R床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)即使在不伴有CHF或IHD的部分CKD非透析患者血清中BNP可呈高表達(dá)，其在無癥狀的ESRD患者中的基線值可達(dá)腎功能正常人群的10～100倍[10]。一項(xiàng)來自巴基斯坦的橫斷面研究顯示血清BNP水平與eGFR呈負(fù)相關(guān)，隨著CKD 3期進(jìn)展至5期，BNP的平均水平增加了1.5倍。由此，其根據(jù)CKD的分期，制訂了BNP評(píng)估CHF的最佳截?cái)嘀礫4]。近年來，BNP在CKD人群中對(duì)CHF的診斷意義及對(duì)其預(yù)后的影響已成為研究熱點(diǎn)[16-18]。

(二)CKD人群BNP變化的可能機(jī)制

1.左心室肥厚 當(dāng)男性LVMI>125 g/m2，或女性>110 g/m2則為左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)。CKD患者常面臨著容量和壓力超負(fù)荷的狀態(tài)，由于不同血液動(dòng)力學(xué)刺激的重疊，高血壓、動(dòng)脈硬度、容量負(fù)荷超載、腎性貧血等的同時(shí)共存可在結(jié)構(gòu)和容量上誘發(fā)LVH引起左心室形狀的改變，是該類人群發(fā)生CVD的重要機(jī)制。在LVH人群中?？砂l(fā)現(xiàn)血清BNP水平升高，上升的原因可能與LVH引起心臟肥大進(jìn)展、心肌重構(gòu)、毛細(xì)血管密度降低導(dǎo)致心內(nèi)膜下灌注減少和心肌間質(zhì)纖維化改變等有關(guān)。

在最近的一個(gè)CKD日本隊(duì)列(CKD-JAC)的橫斷面研究顯示，CKD 3～5期患者LVH的患病率約為23.4%，與eGFR、白蛋白尿、血脂、收縮壓、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)是獨(dú)立相關(guān)的[14]。然而，Mehra等提出超重或肥胖患者的BNP通常表達(dá)減少，這結(jié)論和BMI是LVH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是相悖的。但確實(shí)有不少研究提出CHF人群中肥胖悖論、逆流行病學(xué)的現(xiàn)象，其中的機(jī)制可能是CHF患者處于分解代謝狀態(tài)，肥胖患者具有多種代謝儲(chǔ)備，可減少惡液質(zhì)的發(fā)生[19]。這需要我們進(jìn)一步研究明確CHF患者的合適體重，同時(shí)告訴我們?cè)诜逝秩巳褐?，正常的BNP水平不能完全排除CHF。

腎性貧血在血液動(dòng)力學(xué)上增加血液粘度、外周血管阻力，同時(shí)降低氧氣的輸送，加強(qiáng)交感神經(jīng)的活動(dòng)，從而影響心輸出量和心功能，是CKD患者發(fā)生LVH的重要預(yù)測因子[20]。由此促紅細(xì)胞生成刺激劑(erythropoiesis-stimulating agents，ESAs)被廣泛用于改善貧血，然而31項(xiàng)試驗(yàn)包括12 956例患者的Meta分析表明給予CKD患者較高的ESA劑量可增加全因死亡率和心血管并發(fā)癥[21]。

另外，LVH與CKD患者常伴發(fā)的鈣磷代謝異常引起的維生素D(vitamin d，VD)缺乏、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平升高、成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)濃度增加等也有著密不可分的關(guān)系[22-25]。Panizo 等[23]報(bào)道了給予慢性腎衰模型的大鼠VDR激活劑、安慰劑的對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，VDR激活劑可防止左室壁厚度的增加，也有文獻(xiàn)報(bào)道VD可抑制心肌細(xì)胞肥大和室壁增厚[24]。Covic等在觀察性和前瞻性隊(duì)列研究中表明，VDR低活性增加高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，在血液透析(hemodialysis，HD)患者中給予活性VD后LVH可得到改善，并提出VD可能通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在改善LVH中發(fā)揮重要的作用。PTH作為尿毒癥毒素和離子載體，具有心肌毒性，它促進(jìn)鈣離子進(jìn)入血管和心肌細(xì)胞，引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載，增加肌細(xì)胞的收縮性，一方面可以直接促進(jìn)血管反應(yīng)性的增加，增強(qiáng)外周血管阻力升高血壓；另一方面，可以導(dǎo)致心臟肥大和纖維化引發(fā)LVH。在這項(xiàng)研究中，Custodio等在體外比較了給予不同磷含量和PTH的飲食后發(fā)現(xiàn)PTH和磷對(duì)心肌組織肥厚的影響是有分離效應(yīng)的，較高的PTH水平激活蛋白激酶C可引起心肌細(xì)胞肥大、激活成纖維細(xì)胞，啟動(dòng)心肌間質(zhì)纖維化誘導(dǎo)LVH。在一個(gè)多種族、大樣本的CKD隊(duì)列研究中提到FGF23在LVH發(fā)病機(jī)制中是與輔因子klotho獨(dú)立的，其通過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶-T細(xì)胞核因子(CaN-NFAT)信號(hào)通路的FGF受體依賴性激活引起離體大鼠心肌細(xì)胞的病理性肥大，因此長期高水平的FGF23與LVH獨(dú)立相關(guān)。

2.尿毒癥的毒素作用 在CKD中逐漸惡化的腎功能常導(dǎo)致“尿毒癥環(huán)境”，在尿毒癥環(huán)境下存在著高濃度的硫酸吲哚酚(indophenol sulfate，IS)、硫酸對(duì)甲酚(p-cresol sulfate，PCS)、苯乙酰谷氨酰胺(phenylacetyl glutamine，PAG)、三甲胺氧化物(trimethylamine oxide，TMAO)等尿毒癥毒素，與CVD相關(guān)[12]。一方面，尿毒癥毒素通過不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑導(dǎo)致心臟毒性：研究較多的是IS，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提出IS可能通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑介導(dǎo)心臟的重構(gòu)不良，經(jīng)p42/44 MAPK和NF-kappaB途徑對(duì)心肌細(xì)胞的促纖維化、促肥大和促炎發(fā)揮著重要的作用[25]。通過口服吸附劑(AST-120吸附劑)減少血IS水平的實(shí)驗(yàn)研究和臨床療效分析結(jié)果一致顯示低水平的IS可延緩CKD-CVD的進(jìn)展。不同的學(xué)者在對(duì)尿毒癥毒素對(duì)心血管毒性的觀察性研究中出現(xiàn)了不一致的結(jié)果：Poesen通過前瞻性研究對(duì)448例CKD非透析患者的PAG水平與心血管事件進(jìn)行分析,結(jié)果顯示PAG是CVD的強(qiáng)烈而獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]，然而在HEMO試驗(yàn)中，并沒有發(fā)現(xiàn)患者的PAG水平與心血管結(jié)局之間存在關(guān)聯(lián)[27]。事實(shí)上，無論這些毒素是否有心臟毒性，增加溶質(zhì)的清除可減少其可能引起的損害。

晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)是非酶糖基化反應(yīng)的終末產(chǎn)物，在重度腎功能不全時(shí)，AGEs是一種因產(chǎn)生過多或經(jīng)腎排出減少在血及組織中堆積的尿毒癥毒素，其可減少活性氧的產(chǎn)生，增加氧自由基的生成，從而加速血管內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損，促進(jìn)粥樣硬化的發(fā)生，使CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。另一方面，有研究顯示尿毒癥毒素可引起腸道菌群失調(diào)繼而激活先天免疫、驅(qū)動(dòng)全身炎癥反應(yīng)致免疫紊亂，誘發(fā)CKD的并發(fā)癥，加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[28]。

3.左室舒張末期壁應(yīng)力 Niizuma等對(duì)CHF同時(shí)合并CKD或ESRD患者的BNP水平與左心室舒張末期壁應(yīng)力(left ventricular end diastolic wall stress，LVEDWS)的相關(guān)性進(jìn)行研究。通過多變量分析發(fā)現(xiàn)，較高的LVEDWS與BNP濃度增加有關(guān)，與腎功能不全無關(guān)，同樣在開放透析的ESRD患者中也發(fā)現(xiàn)血清BNP水平受LVEDWS的影響[29]。這些結(jié)果表明，無論是否存在CKD或ESRD，LVEDWS都是BNP水平的強(qiáng)決定因素，其原因可能與LVEDWS增加時(shí)引起心室壁變薄、心室過載刺激BNP的合成分泌有關(guān)。

4.腎臟清除減少 腎臟清除減少被認(rèn)為BNP變化的決定因素。研究顯示通過縫線結(jié)扎雙側(cè)腎動(dòng)脈對(duì)腎血流完全限制后BNP的清除率降低約一半，這表明BNP是經(jīng)過腎臟代謝的。隨后在臨床實(shí)踐中也有著同樣的發(fā)現(xiàn)。Vickery 等對(duì)213例CKD非透析患者的研究發(fā)現(xiàn)eGFR對(duì)血漿腦鈉肽濃度有獨(dú)立影響，即eGFR每降低10 mL·min-1·(1.73 m2)-1,BNP濃度增加20.6%。

(三)BNP變化對(duì)CKD非透析人群CVD的預(yù)測作用

BNP水平在一般人群的CVD中起著不可估量的作用，在中國的心衰指南中提到BNP的檢測被推薦用于心衰的篩查、診斷和鑒別診斷、評(píng)估病情的嚴(yán)重程度和預(yù)后以及預(yù)測出院后的發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[30]；同樣，在CKD非透析患者中，一項(xiàng)前瞻性研究評(píng)估了BNP水平和其他變量對(duì)入院無心衰患者的住院死亡率、出院后30 d死亡率和3個(gè)月再住院率的預(yù)測價(jià)值，結(jié)果表明BNP>600 ng/L可預(yù)測出院后30 d死亡率、為期3個(gè)月的再住院率的風(fēng)險(xiǎn)[31]。經(jīng)大量的研究證實(shí)，在未合并心衰的CKD人群中，無論是否開放透析，BNP在預(yù)測心血管全因死亡率和心血管事件、評(píng)估預(yù)后及危險(xiǎn)分層上都有著重要的價(jià)值，可反映心臟的亞臨床損害[17]。

三、小結(jié)

綜上所述，BNP水平在CKD非透析患者中伴隨腎功能的進(jìn)展而升高，其升高一方面與腎源性因素如腎清除率降低、尿毒癥的毒素作用有關(guān)，另一方面與CKD伴發(fā)CVD的有關(guān)病理生理改變?nèi)鏛VEDWS增加、LVH密切相關(guān)。血BNP的升高可能是由繼發(fā)結(jié)構(gòu)性心臟病分泌增加以及腎清除率降低所共同決定的。這提示在CKD非透析患者中設(shè)定BNP診斷ADHF閾值的時(shí)候，要結(jié)合不同的CKD分期和考慮CHF的亞型。另外，本文闡述了BNP的影響因素及其機(jī)制，為對(duì)可控的危險(xiǎn)因素及時(shí)進(jìn)行干預(yù)提供理論依據(jù)，這對(duì)減少 CKD 并發(fā) CVD 的發(fā)生有著重要的現(xiàn)實(shí)意義。然而，本文并未完全闡明腎源性和心源性因素中對(duì)BNP水平影響的大小，使得BNP在CKD非透析患者CVD的評(píng)估應(yīng)用上仍然存在著爭議，還需要對(duì)腎功能不全的患者進(jìn)行前瞻性臨床研究，以得到更精確的診斷切入點(diǎn)提高血漿BNP的診斷能力；關(guān)于其發(fā)生CVD的可能機(jī)制及BNP水平變化的影響因素還待于進(jìn)一步深入分析。