CYP3A5 多態(tài)性對腎移植術(shù)后患者他克莫司藥代動力學(xué)的影響

張金萍，王相峰，宋燕青（吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春 130021）

腎移植是終末期腎病患者的最佳選擇，能夠較大程度改善患者生活質(zhì)量［1］。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑他克莫司（tacrolimus，Tac）作為改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）移植工作組推薦的一線治療藥物，在腎移植受者中得到廣泛應(yīng)用。Tac 是從鏈霉菌中發(fā)酵分離出來的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，其免疫抑制作用較環(huán)孢素強(qiáng)10 ～ 100 倍［2］，主要是通過抑制白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）的釋放，全面抑制T 淋巴細(xì)胞的作用。Tac 的特點(diǎn)是治療指數(shù)窄，個體內(nèi)和個體間藥動學(xué)變異性高。

Tac 主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450 酶系（Cytochrome P450，CYP450），尤其是CYP3A4、CYP3A5 進(jìn)行代謝，相應(yīng)CYP 酶的編碼基因單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP），可 以 通 過 影 響CYP 酶的功能，進(jìn)而影響Tac 的代謝。如果能夠充分了解患者Tac 劑量需求與CYP3A5 基因多態(tài)性間的關(guān)系，則可以根據(jù)患者的基因型更準(zhǔn)確地評估Tac 的起始劑量，幫助預(yù)防不良事件的發(fā)生。本文將圍繞CYP3A5 基因型對Tac 影響的研究進(jìn)行分析，為Tac 個體化用藥方案的制定提供參考。

1 CYP3A5 基因多態(tài)性

CYP3A 是CYP 超家族中表達(dá)最為豐富的酶，在肝臟中占整個CYP 酶系的 30%，在腸道中占70%，其參與40%～60% 臨床常用藥物的代謝。CYP3A 分 為CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7 等 亞 型。其中對于CYP3A4 基因型有研究顯示，CYP3A4*18B雖然能夠上調(diào)CYP3A4 基因的表達(dá)，但是在中國人群中的分布頻率極低［3］，且CYP3A4*18B 對Tac 療效影響研究的結(jié)果存在很大的差異［4］，目前CYP3A4*18B 基因多態(tài)性對Tac 藥代動力學(xué)的影響還需進(jìn)一步研究。

CYP3A5 基因突變是產(chǎn)酶活性差異的最主要原因，只有攜帶等位基因CYP3A5*1 者才會顯著表達(dá)CYP3A5。在這些人群中，CYP3A5 約占肝臟CYP3A 含量的50%［5］。當(dāng)前的諸多研究均明確應(yīng)將CYP3A5 基因型作為計(jì)算Tac 初始劑量的一項(xiàng)參考因素［6-8］。CYP3A5*3 等位基因純合子個體被稱為CYP3A5 非表達(dá)者，而攜帶至少一個CYP3A5*1等位基因的個體被稱為CYP3A5 表達(dá)者。研究發(fā)現(xiàn)，同等Tac 劑量時攜帶CYP3A5*3/*3 非表達(dá)者受體的Tac 谷濃度水平高于CYP3A5*1 表達(dá)者受體攜帶者，表明攜帶突變CYP3A5*3/*3 基因型患者對 Tac 的生物利用度要高［9-11］。

2 CYP3A5 基因型對Tac 腎毒性的影響

Tac 慢性腎毒性呈非劑量依賴性且不可逆， 多表現(xiàn)為由于腎臟結(jié)構(gòu)改變而導(dǎo)致的腎血流動力學(xué)變化。藥物代謝相關(guān)基因的多態(tài)性造成了個體間Tac 藥物濃度的差異，同時對Tac 慢性腎毒性的影響的研究也越來越多。Tac 主要由CYP3A5代謝，CYP3A5 主要在肝臟中表達(dá)，有研究顯示CYP3A5 在腎小管細(xì)胞中也有表達(dá)［12］。Tac 的全身清除和全身免疫抑制的程度可能與受體CYP3A5 有 關(guān)［13-14］，而局部Tac 代謝清除、累積和Tac 腎毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)可能與供體同種異體移植物的CYP3A5 有關(guān)。

有研究評估了供體CYP3A5 對腎移植患者腎毒性的影響，然而，結(jié)果是矛盾的。Joy 等［15］在對59 例病例的對照研究中，證實(shí)了供體CYP3A5和Tac 腎毒性相關(guān)。Metalidis 等［16］使用免疫組織化學(xué)染色來鑒定CYP3A5 在103 例腎移植受者的腎小管刷狀緣上的表達(dá)。在Tac 腎毒性組中，遠(yuǎn)端小管中的CYP3A5 的表達(dá)低于對照組（10%比39%，P ＜0.01），但是，在Tac 腎毒性組比非腎毒性組更常見CYP3A5 的表達(dá)（47%比14%，P ＜0.01）。Glowacki 等［17］研究了209 例腎移植患者，發(fā)現(xiàn)供體或受體CYP3A5 多態(tài)性與Tac 腎毒性之間無相關(guān)性。也有研究試圖確定受體基因型與Tac 腎毒性之間的關(guān)聯(lián)，同樣產(chǎn)生了差異性結(jié)果［18-21］。

不同研究出現(xiàn)不一致的結(jié)果，分析其原因可能是對Tac 腎毒性的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一致以及有無腎活檢結(jié)果，同時影響Tac 代謝和清除的其他有關(guān)基因可能參與了Tac 的腎毒性。但是無論目前研究結(jié)果是否一致，鑒于Tac 臨床應(yīng)用廣泛、個體代謝差異大且治療窗窄的特點(diǎn)，這些研究依然能夠?yàn)槲覀兲峁┗诨蚨鄳B(tài)性的Tac 個體化應(yīng)用的參考。

3 CYP3A5 基因型對Tac 劑量的影響

2011 年P(guān)assey 等［22］利用成人腎移植受者的遺傳信息和臨床因素組合創(chuàng)建了第一個計(jì)算Tac 給藥劑量的算法，以更好地個性化Tac 起始劑量。算法中包括了CYP3A5 基因型，移植后天數(shù)、年齡、類固醇和鈣通道阻滯劑的使用。這種計(jì)算方法隨后在一項(xiàng)795 例腎移植受者的獨(dú)立隊(duì)列中得到成功驗(yàn)證［23］。但是2013 年該劑量算法在英國一個獨(dú)立研究小組進(jìn)行的前瞻性研究中無法準(zhǔn)確預(yù)測Tac 劑 量［24］。最近的研究表明，Passey 等［25］設(shè)計(jì)的算法通過結(jié)合CYP3A4*22 等位基因進(jìn)行了改進(jìn)。 近些年Storset 等［26］使用BestDose 劑量計(jì)算軟件確定腎移植受者中Tac 的起始劑量，該軟件設(shè)計(jì)參數(shù)為患者非體脂量、血細(xì)胞比容、移植后時間、Tac 用藥史和患者既往測量的Tac 濃度，而并未涉及CYP3A5 基因型。他們發(fā)現(xiàn)，與腎移植早期的常規(guī)劑量相比，此計(jì)算機(jī)計(jì)算的劑量個體化提高了Tac 目標(biāo)濃度的實(shí)現(xiàn)率。但是這項(xiàng)研究的模型主要包括高加索患者，如果該算法要獲得廣泛的臨床認(rèn)可，需在不同種族的人群中進(jìn)行驗(yàn)證。

對于CYP3A5*3 基因型比例為60% ～ 73%的中國人，Liu 等［27］對276 例中國腎移植患者5 年追蹤研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A5*3 基因型與Tac 的谷濃度顯著相關(guān)，且與Tac 藥代動力學(xué)具有強(qiáng)的時間-基因型作用；但是CYP3A4*18B 單倍型的變異對Tac谷濃度的影響比CYP3A5*3 基因型更顯著，此外還發(fā)現(xiàn)性別對移植后晚期Tac 的濃度有顯著影響。Zhang 等［28］研究建立中國成人腎移植患者Tac 的人群藥動學(xué)模型研究時，發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞壓積（或血紅蛋白）、CYP3A5*3 基因多態(tài)性和移植后天數(shù)是預(yù)測我國成人腎移植患者口服Tac 計(jì)量需求的預(yù)測因子，術(shù)后隨著時間延長，Tac 的清除率呈緩慢降低趨勢。邱曉燕等［29］研究結(jié)果顯示CYP3A5 *3 （rs776746）、CYP3A7（rs2257401）及 CYP3A7 （rs10211）的基因多態(tài)性都影響Tac 藥動學(xué)。胡楠等［30］發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后初期CYP3A5*3、ABCB1 C1236T 和ABCB1 C3435T 基因多態(tài)性影響Tac 血藥濃度和劑量。Luo 等［31］基于中國成人穩(wěn)定期腎移植患者開發(fā)的描述內(nèi)源性CYP3A4、CYP3A5 表型與Tac 代謝和劑量要求之間關(guān)聯(lián)的方程式中，涉及的變量包括體內(nèi)CYP3A4 表型、CYP3A5* 3 基因型、術(shù)后時間、體重指數(shù)、性別、總膽紅素、年齡和體重矯正后的Tac 劑量。在CYP3A5*3/*3 基因型中，Tac 代謝和劑量需求個體間變異性的65.3%和61.2%可以由內(nèi)源性CYP3A4、CYP3A5 表型和其他非遺傳變量。

可見盡管CYP3A5*3 是迄今為止在Tac 遺傳/藥物基因組研究中唯一已達(dá)成廣泛共識的遺傳因子，但是僅CYP3A5*3 基因型不能完全解釋個體間的藥代動力學(xué)差異，都需要引入其他遺傳或非遺傳因素，這同樣適用于中國腎移植患者。

4 結(jié) 語

目前現(xiàn)有的文獻(xiàn)盡管表明CYP3A5*3 對腎移植術(shù)后Tac 的服藥劑量及血藥濃度有著顯著的相關(guān)性，同時也發(fā)現(xiàn)影響Tac 的藥代動力學(xué)的因素很多，包括移植患者種族、移植時間、給藥方案、受體的肝功能（移植物的大小、供體年齡、性別和體質(zhì)量）、受體的血細(xì)胞比容、白蛋白、脂蛋白水平、食物、胃腸道功能以及P-糖蛋白體內(nèi)表達(dá)水平等?？墒堑侥壳盀橹箾]有證據(jù)表明實(shí)施基于基因型的Tac 劑量調(diào)整可以改善臨床結(jié)果［32］。

藥物基因組學(xué)研究有助于個體化治療的實(shí)現(xiàn)，CYP3A5 基因多態(tài)性指導(dǎo)腎移植后早期用藥方案及穩(wěn)定期用藥方案調(diào)整的作用仍然是不可忽視的。 根據(jù)目前的研究及臨床實(shí)踐顯示這種根據(jù)基因型給藥的方法在臨床的應(yīng)用尚存在一定的局限性，但是仍具有吸引力。為了能夠更好地發(fā)揮Tac 的有效性，保證安全性，更準(zhǔn)確、合理的Tac 劑量預(yù)測模型可能需要將遺傳學(xué)、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床因素相結(jié)合； 這種模型可能需要首先在一個相對獨(dú)立的患者隊(duì)伍/中心中進(jìn)行研究并驗(yàn)證。