擴(kuò)散加權(quán)成像表觀擴(kuò)散系數(shù)在乳腺癌中的應(yīng)用進(jìn)展

孫芳芳，衣高峰，耿軍祖

濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，山東 煙臺(tái) 264100

擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）是在乳腺M(fèi)RI中應(yīng)用最廣的功能成像技術(shù)，顯著提高了乳腺癌診斷的特異性[1]；表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）獲取簡(jiǎn)單，不需要進(jìn)行復(fù)雜的后處理，是DWI的定量指標(biāo)。在個(gè)體化醫(yī)療時(shí)代，基于細(xì)胞及分子水平的DWI技術(shù)有很大的潛力及應(yīng)用前景，本文將就近年來(lái)DWI-ADC值在乳腺癌中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 DWI原理

DWI可以檢測(cè)組織中水分子的擴(kuò)散能力，水分子擴(kuò)散越受限，信號(hào)強(qiáng)度的減低越小,圖像信號(hào)越高。然而在活體內(nèi)受心跳、毛細(xì)血管灌注等人體宏觀及微觀生理活動(dòng)的影響，MRI中常用的ADC值是成像體素內(nèi)所有不規(guī)則運(yùn)動(dòng)的總和，不單是水分子擴(kuò)散[2]，所以臨床上常用ADC值表示病變的擴(kuò)散程度[3]。b值為擴(kuò)散梯度因子，進(jìn)行DWI掃描時(shí)，用小b值序列受組織中微灌注效應(yīng)的影響大，影響圖像準(zhǔn)確性，用高b值序列，信號(hào)衰減明顯，圖像質(zhì)量下降，多項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為DWI掃描b值選擇800～1000 s/mm2時(shí)，乳腺DWI圖像信噪比高、質(zhì)量佳，對(duì)乳腺病變?cè)\斷效果最好[1,4]。

2 應(yīng)用進(jìn)展

2.1 乳腺良惡性病變的鑒別

與乳腺良性病變相比，惡性腫瘤細(xì)胞增殖旺盛，水分子擴(kuò)散受限，ADC值降低，同時(shí)惡性腫瘤中的微血管數(shù)量多，灌注產(chǎn)生的相反效應(yīng)也增加，但由于高細(xì)胞密度效應(yīng)超過(guò)灌注產(chǎn)生的相反效應(yīng)[5]，所以惡性腫瘤ADC值是降低的。有學(xué)者對(duì)13 847個(gè)乳腺病灶進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)ADC值可以用于良惡性病變的鑒別[6]，有研究也認(rèn)為良性病變的平均ADC值高于惡性病變[7]，并且ADC值選取1.23×10-3mm2/s作為診斷閾值時(shí)，鑒別良惡性腫瘤的敏感性和特異性較高，與大多數(shù)學(xué)者的研究結(jié)果一致。但是由于b值的選擇及ADC值的測(cè)量方法不同等原因，所以目前鑒別乳腺良惡性病變ADC閾值尚未達(dá)成共識(shí)[6,8]。

隨著研究的深入，通過(guò)DWI-ADC值對(duì)病灶的病理類型進(jìn)行鑒別也成為可能。有研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤的ADC值低于纖維腺瘤等其他良性病變[9-10]；研究發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和導(dǎo)管原位癌的ADC值低于乳腺導(dǎo)管非典型增生[11]，而另有研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管原位癌的ADC值明顯高于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌[10]?？梢钥闯?，隨著腫瘤惡性程度增高，ADC值有下降趨勢(shì)。但是良惡性病變ADC值存在重疊，如乳腺黏液腺癌ADC值不僅較其他惡性腫瘤高，而且高于正常乳腺組織，可達(dá)到（1.99±0.33）×10-3mm2/s[12-14]，因此在臨床診斷中需注意，當(dāng)病變的ADC值過(guò)高時(shí)要注意排除乳腺黏液癌的可能。

2.2 評(píng)估乳腺癌預(yù)后及預(yù)測(cè)分子分型

與乳腺癌預(yù)后有關(guān)的因素主要包括：（1）腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)的狀態(tài)、病變的組織學(xué)分級(jí)等傳統(tǒng)預(yù)后因素；（2）ER、PR、HER-2、Ki-67等生物預(yù)后因素[15-16]。而根據(jù)免疫組化結(jié)果可將乳腺癌分為5種亞型：Luminal A 型、Luminal B Her-2（-）型、Luminal B Her-2（+）型、Her-2過(guò)度表達(dá)型和三陰型[16-17]。近年來(lái)許多學(xué)者致力于DWI-ADC值與以上預(yù)后因素及乳腺癌分子分型相關(guān)性的分析，希望通過(guò)無(wú)創(chuàng)的DWI技術(shù)對(duì)乳腺癌的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。

2.2.1 結(jié)合傳統(tǒng)預(yù)后因素進(jìn)行評(píng)估 病灶大小是預(yù)測(cè)惡性腫瘤的獨(dú)立因素[18]。有研究將腫瘤按大小分3個(gè)亞組，比較發(fā)現(xiàn)各亞組間的ADC值顯著不同，即ADC值與腫瘤大小有相關(guān)性[19]；而也有研究對(duì)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌ADC值與多種預(yù)后因素相關(guān)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)＜2 cm的腫塊與2 cm的腫塊ADC值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。

對(duì)于ADC值與腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，多個(gè)研究也持不同觀點(diǎn)。Kim等[20]發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組腫瘤ADC值均顯著高于淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移組；也有學(xué)者認(rèn)為淋巴結(jié)陽(yáng)性組腫瘤ADC值較陰性組顯著降低[21]；而Park等[19]認(rèn)為腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)與ADC值無(wú)相關(guān)性。

腫瘤組織學(xué)分級(jí)越高，侵襲性越強(qiáng)，預(yù)后越差。大部分研究認(rèn)為高級(jí)別浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的ADC值低于中、低級(jí)別腫瘤[21-23]；而Surov等[6]對(duì)870名乳腺癌患者資料分析發(fā)現(xiàn)，雖然低級(jí)別腫瘤有相對(duì)高的ADC值，但ADC值用于乳腺腫瘤組織學(xué)分級(jí)的特異性和敏感性很低，無(wú)法用于預(yù)測(cè)組織學(xué)分級(jí)。

2.2.2 結(jié)合生物預(yù)后因子進(jìn)行評(píng)估 對(duì)于雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）與ADC值相關(guān)性方面，現(xiàn)有研究的結(jié)論并不一致。Suo等[16]發(fā)現(xiàn)ER、PR陽(yáng)性組的平均ADC值均顯著降低，可能是由于ER的表達(dá)抑制血管的生成，導(dǎo)致腫瘤灌注減少[24]，加上高細(xì)胞數(shù)量效應(yīng)，導(dǎo)致ER陽(yáng)性腫瘤ADC值更低；也有研究認(rèn)為ADC值與ER、PR無(wú)顯著相關(guān)性[10]；另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)ER、PR陽(yáng)性腫瘤ADC值是增加的[22]。

Her-2的高表達(dá)常發(fā)生在侵襲性較強(qiáng)、預(yù)后差的腫瘤中，在Her-2陽(yáng)性腫瘤中，ADC值預(yù)計(jì)會(huì)下降[10]。如Catalano等[25]發(fā)現(xiàn)HER-2陽(yáng)性浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的ADC值低于HER-2陰性腫瘤；但更多研究得出相反結(jié)論，原因是HER-2過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致乳腺癌血管生成增加，腫瘤血流灌注增加，最終導(dǎo)致ADC值升高[16,19,21]。

Ki-67是細(xì)胞增殖指數(shù)，對(duì)乳腺癌有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值[26]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腫瘤ADC值與Ki67指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[11,20]。但是Surov等[6]發(fā)現(xiàn)，雖然Ki-67高表達(dá)（25%）腫瘤與Ki-67低表達(dá)（＜25%）腫瘤之間的ADC值不同，但ADC值與Ki-67呈弱統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)，即ADC值不能預(yù)測(cè)Ki-67的表達(dá)有學(xué)者對(duì)腫瘤組織中ToPo-IIα、P53和CyclinD1的表達(dá)情況與ADC值進(jìn)行相關(guān)性分析，但未發(fā)現(xiàn)存在相關(guān)性[15]。

2.2.3 預(yù)測(cè)分子分型 LuminalA型乳腺癌屬于低增殖型，預(yù)后較好，Her-2過(guò)度表達(dá)型和三陰型乳腺癌預(yù)后較差[27]，各亞型對(duì)化療反應(yīng)也不同，所以術(shù)前確定乳腺癌的分子亞型很重要[16]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)三陰型和HER-2過(guò)表達(dá)型腫瘤ADC值均顯著高于LuminalA和Luminal B亞型，原因可能是腫瘤侵襲性強(qiáng)、壞死率高，同時(shí)細(xì)胞膜屏障作用減弱，腫瘤內(nèi)水分子擴(kuò)散受限程度減低[28]；部分學(xué)者也發(fā)現(xiàn)在乳腺癌5個(gè)亞型中，HER-2過(guò)表達(dá)型的ADC值最高[16,20]；也有學(xué)者認(rèn)為ADC值不能預(yù)測(cè)乳腺癌的分子亞型[29]。

2.3 預(yù)測(cè)乳腺癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)

惡性腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移往往提示預(yù)后不良。對(duì)于DWI-ADC值是否可以預(yù)測(cè)乳腺癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)性，研究觀察了浸潤(rùn)性乳腺癌患者的DWI-ADC值及患者3年內(nèi)是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)3年內(nèi)無(wú)轉(zhuǎn)移患者腫瘤的平均ADC值明顯高于轉(zhuǎn)移者，并且認(rèn)為ADC值低于0.75×10-3mm2/s的患者在隨后的3年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性更大[30]。Kim等[31]也就此方面與腫瘤最小和最大ADC值，以及ADC差值（最大和最小ADC間的差值）相關(guān)性進(jìn)行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組較無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組有更低的最小ADC和更高的ADC差值，并且腫瘤的ADC差值越大，患者的無(wú)轉(zhuǎn)移生存時(shí)間越短。以上研究肯定了ADC參數(shù)與乳腺癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，可以幫助臨床醫(yī)師制訂隨訪復(fù)查計(jì)劃，但是國(guó)內(nèi)外對(duì)ADC值預(yù)測(cè)乳腺癌患者轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)方面的研究較少，需要更多更大樣本進(jìn)行觀察。

2.4 乳腺癌新輔助化療療效評(píng)估

新輔助化療（NAC）指術(shù)前進(jìn)行全身化療，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高保乳率及生存率[32]。DWI可以從分子水平評(píng)估腫瘤對(duì)新輔助化療的反應(yīng)，幫助臨床醫(yī)師篩選對(duì)NAC不敏感的患者，調(diào)整治療方案。近年來(lái)用DWI技術(shù)監(jiān)測(cè)乳腺癌對(duì)NAC的病理反應(yīng)成為研究熱點(diǎn)。Bedair等[33]發(fā)現(xiàn)腫瘤NAC前ADC值越低，越易獲得病理完全緩解；很多學(xué)者發(fā)現(xiàn)，由于NAC后有效者治療后腫瘤發(fā)生壞死，細(xì)胞數(shù)量減少，擴(kuò)散受限度減輕[28,32,34]，所以NAC有效者化療后ADC值高于無(wú)效者，且NAC后ADC值高于NAC前ADC值。佟穎等[34]發(fā)現(xiàn)有效組治療后腫瘤體積小于無(wú)效組，且腫瘤體積減少值與ADC增加值呈正相關(guān)，所以ADC值可有效評(píng)估新輔助化療療效。也有學(xué)者認(rèn)為ADC值不足以預(yù)測(cè)乳腺癌NAC的治療反應(yīng)[35]。

由于DWI技術(shù)本身的局限性及各研究中選取ADC閾值的差異，導(dǎo)致用ADC值準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NAC后病理完全緩解仍然具有挑戰(zhàn)性，同時(shí)由于乳腺癌具有異質(zhì)性，今后進(jìn)行更多基于腫瘤亞型的相關(guān)性分析也是必要的，因此仍需要更多的前瞻性研究來(lái)評(píng)估DWI技術(shù)預(yù)測(cè)NAC療效的最佳量化標(biāo)準(zhǔn)。

2.5 乳腺癌篩查

早期發(fā)現(xiàn)病變可以降低患者的死亡率，美國(guó)放射學(xué)會(huì)建議普通女性人群從40歲開(kāi)始進(jìn)行年度乳腺X線攝影檢查，而高危女性應(yīng)更早進(jìn)行乳腺X線攝影篩查，然后根據(jù)個(gè)體情況補(bǔ)充對(duì)比增強(qiáng)MRI（DCE-MRI）或者超聲檢查[36]。但是乳腺X線攝影及超聲檢測(cè)性能較低，DCE-MRI雖然有很高的診斷性能，但其相對(duì)昂貴。DWI是一種快速M(fèi)R成像技術(shù)，不需要使用造影劑，減少了掃描時(shí)間和成本。Yamada等[37]發(fā)現(xiàn)基于DWI的非增強(qiáng)MRI簡(jiǎn)化方案對(duì)乳腺癌檢測(cè)性能與DCE-MRI的檢測(cè)性能相媲美。有學(xué)者研究DWI在檢測(cè)乳腺X線攝影隱匿性乳腺癌的性能時(shí)發(fā)現(xiàn)，DWI比超聲有更高的檢測(cè)性能，甚至可以作為替代性補(bǔ)充篩查技術(shù)[38-39]。在常規(guī)乳腺X線攝影篩查時(shí)加上DWI快速無(wú)增強(qiáng)MR檢查是否可以成為新的乳腺癌篩查標(biāo)準(zhǔn)的研究尚處于早期階段。也有學(xué)者認(rèn)為不需要在所有篩查中都進(jìn)行DWI掃描，僅對(duì)初篩時(shí)發(fā)現(xiàn)可疑病變的女性進(jìn)行聯(lián)合DWI的多參數(shù)MR成像的二次評(píng)估，可以降低活檢率[40]。目前尚無(wú)足夠證據(jù)支持或反對(duì)將DWI納入乳腺癌篩查方案中，所以需要更多的研究。

3 局限性及展望

目前DWI技術(shù)及其量化指標(biāo)ADC已廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，但是可以看出對(duì)其臨床應(yīng)用及獲取ADC閾值時(shí)，各研究間往往存在或多或少的差異，限制其應(yīng)用及標(biāo)準(zhǔn)化的原因有以下幾點(diǎn)：（1）DWI成像空間分辨率低，對(duì)小病灶不敏感，觀察及測(cè)量時(shí)易產(chǎn)生誤差；（2）各研究中設(shè)備場(chǎng)強(qiáng)的不同及選取b值的差異，尤其是b值對(duì)ADC值影響較大；（3）ADC值的獲得方式各異，既往常用單一或多個(gè)層面勾畫(huà)ROI得到ADC最小值或平均值，近年來(lái)全容積直方圖及人工智能技術(shù)測(cè)量ADC值快速發(fā)展并成為新的研究熱點(diǎn)。DWI-ADC在鑒別乳腺病變良惡性、評(píng)估乳腺癌預(yù)后及預(yù)測(cè)分子學(xué)分型、預(yù)測(cè)乳腺癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分險(xiǎn)、乳腺癌新輔助化療療效評(píng)估及乳腺癌篩查中有重要價(jià)值，未來(lái)有望成為一種成像生物標(biāo)志物應(yīng)用于臨床。此外一些DWI新技術(shù)的開(kāi)發(fā)使其仍有廣闊的臨床應(yīng)用潛力，例如擴(kuò)散張量成像是在常規(guī)DWI上提供了有關(guān)擴(kuò)散方向性和各向異性的更多信息，體素不相干運(yùn)動(dòng)成像可區(qū)分血管內(nèi)灌注和血管外微結(jié)構(gòu)擴(kuò)散成分，有助于進(jìn)一步表征腫瘤的微結(jié)構(gòu)和微環(huán)境。因此我們需要繼續(xù)開(kāi)發(fā)更高清的DWI技術(shù)，在其臨床應(yīng)用及閾值標(biāo)準(zhǔn)化方面進(jìn)行更多的探討，相信其有望納入乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（BI-RADS），更好地協(xié)助乳腺癌的診斷。