多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李佩章 王英（通信作者） 張?jiān)?李美琴 謝娟 龐乃奇

( 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科 廣西 南寧 530021）

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種漿細(xì)胞克隆性增生性疾病，是來源于終末分化的B 淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤。MM 治療后繼發(fā)第二腫瘤尤其是急性白血病的時(shí)有報(bào)道?，F(xiàn)將我院收治的一例MM 化療緩解后繼發(fā)ALL 患者的診療情況報(bào)告如下。

1.病例資料

患者，男，48 歲，2011 年10 月初無明顯誘因下出現(xiàn)胸廓多處肋骨及腰骶骨疼痛，在百色某醫(yī)院行腰椎MRI 檢查：腰椎退行性改變，L4/5、L5/S1 椎間盤膨出?；颊呶从柚匾?，后出現(xiàn)胸廓多處肋骨疼痛加重，遂于2011 年11 月19 日再次到該院行全身骨ECT 檢查：全身多處骨放射性異常濃聚?；颊邽檫M(jìn)一步診治于2011 年11 月24 日來我院就診，入院查血常規(guī)：白細(xì)胞18.8×109/L，血紅蛋白103g/L，血小板353×109/L。球蛋白78.1g/L。免疫球蛋白定量：IgG62.5g/L，IgA1.83g/L，IgM1.12g/L。尿本-周氏蛋白：陰性。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：骨髓增生明顯活躍，見4%幼稚漿細(xì)胞及15%成熟漿細(xì)胞，可見雙核、三核及多核漿細(xì)胞，漿細(xì)胞易見成堆分布。骨髓活檢病理檢查結(jié)果：骨髓瘤，免疫組化檢查CD138 顯示漿細(xì)胞增生，成片狀及散在分布，符合腫瘤性增生特征，CD20、CD79a、CD34、TdT 未見陽性細(xì)胞反應(yīng)。患者臨床表現(xiàn)、骨髓細(xì)胞學(xué)及其他實(shí)驗(yàn)室檢查、病理等符合世界衛(wèi)生組織（WHO）2008 年MM診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷：多發(fā)性骨髓瘤（IgG 型）（Ⅲ期，A 組）。于2011 年12 月7 日始予VNTD（硼替佐米2mg×d1、4+吡柔比星10mg×d1-4+長春瑞濱10mg×d1-4+地塞米松20mg×d1-4、9-12、17-20）方案化療3 個(gè)周期。2012 年3 月5 日—7 月6 日口服馬法蘭（12mg×d1-4）4 個(gè)周期。2012 年12 月返院復(fù)查：GLO 28.5g/L；免疫球蛋白定量：IgG18.6g/L，IgA2.01g/L，IgM1.23g/L。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：骨髓有核細(xì)胞增生明顯活躍，各系各階段細(xì)胞比值及形態(tài)正常，偶見成熟漿細(xì)胞。各項(xiàng)指標(biāo)顯示MM 完全緩解。而后服沙利度胺鞏固維持治療。此后分別于2013 年7 月9 日、2014 年3 月3 日返院復(fù)查血常規(guī)、免疫球蛋白定量、骨髓細(xì)胞學(xué)均顯示為持續(xù)緩解。2014 年9 月1 日患者返院復(fù)查，GLO27.3g/L，IgG15.3g/L，IgM1.21g/L，IgA1.76g/L 血常規(guī)：WBC3.5 x109/L，HBG129g/L，PLT239 x109/L，外周血分類：原始細(xì)胞30%，中性分葉粒16%，嗜酸粒9%，淋巴45%。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：原始幼稚淋巴細(xì)胞占70%，骨髓細(xì)胞免疫分型：（骨髓）異常細(xì)胞群74%，主要表達(dá)HLA-DR、CD10、CD13、CD19、CD33、CD34、CD38、CD123、cCD79a、TdT；符合急性B 淋巴細(xì)胞白血病免疫分型。骨髓活檢病理結(jié)果：急性B淋巴母細(xì)胞白血病；骨髓腔內(nèi)填塞幼稚淋巴細(xì)胞，免疫組化表達(dá)CD34（+）、CD38（+）、CD123（+弱）、CD79a（+）、MPO（-）、CD138（-）、Kappa（-）、Lambda（-），結(jié)合流式細(xì)胞檢測結(jié)果CD19（+）、CD10（+）、TdT（+）、MPO（-），支持ALL 診斷。本次骨髓活檢、細(xì)胞學(xué)涂片及流式細(xì)胞檢測均無漿細(xì)胞腫瘤證據(jù)。綜合上述檢查，患者按照WHO2008 年血液腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為：（1）急性淋巴細(xì)胞白血?。˙ 系表達(dá)）；（2）多發(fā)性骨髓瘤化療后（Ⅲ期，A 組）。于2014 年9 月27 日予第一周期硼替佐米+表柔比星+長春新堿+潑尼松方案化療，具體為硼替佐米1.75mgd1、d4、d8、d11+吡柔比星110mgd1+長春新堿2mgd1、d8+潑尼松60mgd1-d14?；颊哂?014 年10 月28 日骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：粒紅巨三系增生活躍；未見原幼淋細(xì)胞，未見原幼漿細(xì)胞。各項(xiàng)檢查提示ALL 完全緩解，MM 完全緩解。此后患者分別于2014 年10 月29 日、2014年12 月3 日、2015 年1 月14 日、2015 年3 月5 日、2015 年4月14 日予5 個(gè)周期上述方案的化療并復(fù)查均未見疾病進(jìn)展。每周期化療均行1 次腰穿預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。―XM5mg+Ara-C35mg+MTX12.5mg），腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)檢查未見異常。2016 年6 月5 日復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)：原幼淋占19%，考慮ALL 復(fù)發(fā)。患者出院后于2016 年9 月6 日至天津某血液病研究所就診，查白血病40 種基因示陰性，查骨髓細(xì)胞學(xué)：原幼淋占88%，考慮ALL 復(fù)發(fā)。2016 年9 月28 日至武漢某醫(yī)院就診，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示原幼淋占91%，給予羥基脲（1g），環(huán)磷酰胺（0.8g）控制病情，于2016 年10 月17 日行FC 方案（氟達(dá)拉濱25mg/m247mg，CTX20mg/kg 1400mg），回輸CD22Car-T 細(xì)胞1×106/kg/次，回輸CD19Car-T 細(xì)胞0.5×106/kg/次。治療過程順利。之后定期返院復(fù)查未見復(fù)發(fā)。后患者因查血常規(guī)提示白細(xì)胞高并反復(fù)發(fā)熱10 余天，為行Car-T 治療于2017 年7 月13 日再次到武漢某醫(yī)院就診，入院查血常規(guī)：WBC70.78×109/L，幼稚細(xì)胞比例67%，HBG91g/L，PLT187×109/L。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：原幼淋占80%。CT 示：雙肺感染。入院后予激素+長春地辛+化療，予利奈唑胺、伏立康唑、兩性霉素、美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦鈉等抗感染抗真菌治療，并予刺激骨髓造血對癥支持治療。于2017 年7 月25 日入我院繼續(xù)治療，急查血常規(guī)：WBC2.52×109/L，HBG68g/L，PLT45×109/L。查CT 示：雙側(cè)重癥肺炎。2017 年7 月30 日患者出現(xiàn)頭暈頭痛伴雙眼視物不清，對答不切題，急查CT：（1）左側(cè)枕頂葉腦?？赡苄源螅唬?）右側(cè)顳葉異常，小梗塞灶與腦溝待鑒別。病情危重，家屬要求出院回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療而失去隨訪。

2.討論

近年來，隨著免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑等新藥及新治療方案的應(yīng)用，MM 患者的總體生存期得到延長同時(shí)繼發(fā)第二腫瘤的可能性也相應(yīng)增加，繼發(fā)第二腫瘤以血液系統(tǒng)腫瘤尤其是AML 為主。MM 治療后繼發(fā)為ALL 的病例較罕見，Li J 等[1]報(bào)道1 例應(yīng)用硼替佐米+地塞米松方案化療2 個(gè)周期后獲得完全緩解的MM，之后用來那度胺、長春新堿、吡柔比星、地塞米松、馬法蘭、沙利度胺鞏固治療和維持治療，在距離診斷MM38 個(gè)月后繼發(fā)B-ALL；張愛萍等[2]報(bào)道1 例IgG 型MM 應(yīng)用VAD 方案化療1 療程，VMD 方案化療6 療程及改良M2 方案化療2 療程獲完全緩解，十一年后繼發(fā)早前B-ALL，診斷ALL 時(shí)患者染色體核型出現(xiàn)異常；侯慧明等[3]報(bào)道1 例IgG 型MM 予CHOD 方案化療2 個(gè)療程，MOED 方案化療1 療程后達(dá)完全緩解并行自體造血干細(xì)胞移植39 個(gè)月后MM 復(fù)發(fā)合并普通型B-ALL；孔琳玲等[4]報(bào)道1 例IgG 型MM 應(yīng)用VAD 方案化療3 療程，PD 方案化療1 療程，并長期服用沙利度胺及地塞米松，七年后MM 復(fù)發(fā)且合并帶髓系標(biāo)志的前體B-ALL。歸納以上四例國內(nèi)外患者均為IgG 型MM 治療后獲得較長時(shí)間緩解，而后均繼發(fā)B-ALL，繼發(fā)時(shí)間為MM 治療后3 年至11 年不等，一例繼發(fā)B-ALL 時(shí)染色體核型出現(xiàn)異常。本文這例患者確診IgG 型MM 后使用VNTD 方案化療3 個(gè)療程及口服馬法蘭4 療程獲完全緩解后服用沙利度胺維持治療，距初診MM35 個(gè)月后繼發(fā)急性B 淋巴母細(xì)胞白血病，患者查白血病40 種基因顯示陰性，患者未做染色體檢查，故未能確定是否有染色體核型異常而導(dǎo)致該患者M(jìn)M 和ALL 的發(fā)生。

目前對于MM 患者治療后發(fā)生急性白血病的機(jī)制尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為治療史、化療藥物劑量、相關(guān)藥物組合及用藥持續(xù)時(shí)間是導(dǎo)致患者發(fā)生急性白血病的最大因素，而有學(xué)者[5]則認(rèn)為化療史并非MM 患者發(fā)生急性白血病的必要因素，可能與患者腫瘤易感體質(zhì)、造血微環(huán)境及MM 導(dǎo)致的免疫缺陷有關(guān)。Thomas等[6]提出MM 相關(guān)因素、環(huán)境因素、個(gè)人行為因素、基因因素和治療相關(guān)因素等為MM 發(fā)生第二腫瘤的五大主要因素。目前公認(rèn)的可能導(dǎo)致第二腫瘤發(fā)生的馬法蘭、環(huán)磷酰胺等化療藥物仍作為MM 患者的常規(guī)治療藥物。本例患者治療過程中用馬法蘭、沙利度胺等，由此推測本例MM 患者繼發(fā)ALL 的機(jī)制可能與免疫缺陷和化療有關(guān)。

ALL 的預(yù)后與很多因素有關(guān)，如免疫分型、染色體、融合基因、年齡等。文獻(xiàn)顯示，雖然對MM 治療相關(guān)的ALL 給予積極治療，但總體的預(yù)后不佳?？赡艿脑颍夯颊唛L期化療，產(chǎn)生對化療藥物耐藥；骨髓造血儲備能力降低；長期免疫抑制等。本例患者繼發(fā)的ALL 免疫分型示出現(xiàn)CD33、CD34、HLA-DR 高表達(dá)，而這三者的高表達(dá)皆是ALL 預(yù)后不良的指標(biāo)之一，在明確診斷后即給予兼顧MM 和ALL 的化療方案進(jìn)行化療，雖很快獲得完全緩解，可是20 個(gè)月后ALL 還是復(fù)發(fā)了，再予FC 結(jié)合最新的CAR-T 治療獲完全緩解后10 個(gè)月后再次復(fù)發(fā)，最終因嚴(yán)重感染病情危重而出院失去隨訪。Maude 等[7]在《New England Journal of Medicine》雜志上發(fā)表了tisagenlecleucel 的ELIANA 臨床試驗(yàn)更新結(jié)果，tisagenlecleucel 在體內(nèi)可被檢測達(dá)20 個(gè)月，中位存續(xù)時(shí)間為168 天。分析本文該例患者進(jìn)行CAR-T 治療，回輸CD22Car-T 細(xì)胞1x106/kg/次，CD19Car-T細(xì)胞0.5x106/kg/次，曾獲得約10 個(gè)月的完全緩解期，說明CAR-T 治療對其是有效的?；蛟S在患者CAR-T 治療獲得完全緩解定期檢測體內(nèi)tisagenlecleucel 是否存續(xù)以決定是否鞏固CAR-T 治療對復(fù)發(fā)難治ALL 患者的長期無病生存有益，尚有待更多臨床研究。