影像生物標(biāo)志物與貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者診斷及療效的臨床研究*

河北省衡水市第四人民醫(yī)院神經(jīng)外科( 衡水 053000)　張文燕　王翠英　趙寶帥

?

影像生物標(biāo)志物與貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者診斷及療效的臨床研究*

河北省衡水市第四人民醫(yī)院神經(jīng)外科( 衡水 053000)張文燕王翠英趙寶帥△

摘要目的：探討影像生物標(biāo)志物聯(lián)合貝伐珠單抗在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤診斷及治療中的應(yīng)用價(jià)值。方法：選擇我院收治的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)患者38例，作為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為BEV組(n=20)與TMZ組(n=18)，所有患者均接受同步放化療，BEV組患者采用貝伐珠單抗治療，TMZ組選擇替莫唑胺治療，治療后行DSC-MRI、DCE-MRI及PET檢查，觀察患者治療前及治療后各時(shí)間段影像生物標(biāo)志物指標(biāo)的變化，并統(tǒng)計(jì)兩組患者治療效果及生活質(zhì)量。結(jié)果：兩組患者近期疾病有效率、疾病控制率比較均存在顯著差異(P<0.05)；兩組患者T0時(shí)刻rCBV、rCBF、Ktrans比較無顯著差異，隨著時(shí)間的延長，T1～T3時(shí)刻兩組患者rCBV、rCBF、Ktrans均呈下降趨勢，并且組間比較存在顯著差異。結(jié)論：通過MRI檢查觀察膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者影像生物標(biāo)志物可初步判斷患者病情程度，并且聯(lián)合貝伐珠單抗治療可準(zhǔn)確評(píng)估患者病情改善程度，對指導(dǎo)臨床治療預(yù)后具有重要意義。

主題詞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤/診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤/治療@影像生物標(biāo)志物@貝伐珠單抗

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是發(fā)生于神經(jīng)外胚葉組織的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤，是目前臨床上中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最為常見的原發(fā)性腫瘤疾病之一，而膠質(zhì)母細(xì)胞瘤作為發(fā)病率最高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤具有較高的病死率，患者病情進(jìn)展迅速、臨床預(yù)后結(jié)局較差[1-2]。本組研究旨在探討影像生物標(biāo)志物聯(lián)合貝伐珠單抗在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤診斷及治療中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

1一般資料選擇2011年1月至2013年6月我院收治的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)患者38例，作為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為BEV組(n=20)與TMZ組(n=18)，BEV組中男性15例，女性5例，年齡18～70歲，平均年齡48.5±6.4歲，病灶部位：左額葉8例，右顳葉10例，左頂葉2例；TMZ組患者男12例，女性6例，年齡20～68歲，平均49.6±5.6歲，病灶部位：右額葉6例，右顳葉8例，左頂葉4例；兩組患者年齡、性別等基礎(chǔ)資料比較無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

2研究方法所有患者均接受外科手術(shù)治療，在術(shù)后3～5周開始進(jìn)行以下治療，其中BEV組患者采用貝伐珠單抗治療，TMZ組選擇替莫唑胺治療，同步放化療階段：總劑量60Gy，每次2Gy，每天1次，每周5次，共治療6周；TMZ組替莫唑胺從放療第一天開始每天按75mg/m2劑量口服直至放療最后一天，最長持續(xù)49d；BEV組貝伐珠單抗從放療第四周開始治療，每28d為一周期，在第1和第15天經(jīng)靜脈給藥，給藥劑量為10mg/kg；治療間歇期4周。輔助治療階段：替莫唑胺第1天到第5天每日口服給藥，28d為一周期。第一個(gè)周期初始劑量為150mg/m2·d，在后續(xù)治療周期中，若未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)的>2級(jí)的不良反應(yīng)，替莫唑胺單藥劑量可增至200 mg/m2·d口服。貝伐珠單抗與替莫唑胺的周期相同，在每28d治療周期的第1天和第15天經(jīng)靜脈給藥，給藥劑量為10 mg/kg?；颊咴诜暖熃Y(jié)束后共接受貝伐珠單抗以及替莫唑胺治療6個(gè)周期，若出現(xiàn)疾病進(jìn)展或治療相關(guān)的不可耐受毒性反應(yīng)則停止實(shí)驗(yàn)。

3觀察指標(biāo)DSC-MRI檢查提示的相對腦血容量(rCBV)、相對腦血流量(rCBF)；DCE-MRI檢查提示Ktrans。T0：基線期(放化療開始前0～5d)；T1：研究第3周(貝伐珠單抗開始治療前0～3d)；T2：研究第3周(貝伐珠單抗開始治療后1周，optional)；T3：研究第10周(貝伐珠單抗開始治療后7周)。

4評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]按照新RANO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估臨床及影像學(xué)獲益，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，計(jì)算兩組患者有效率(RR)與控制率(DCR)并比較。

結(jié)果

1兩組患者隨訪6、12個(gè)月時(shí)臨床療效比較與治療結(jié)束后6、12個(gè)月進(jìn)行隨訪復(fù)查，評(píng)估兩組患者治療效果及臨床結(jié)局：通過表1觀察可知，兩組患者近期疾病有效率、疾病控制率比較均存在顯著差異(P<0.05)。

表1　兩組患者隨訪6、12個(gè)月時(shí)臨床療效比較

注：與TMZ組比較，*P<0.05。

2兩組患者不同時(shí)相影像生物標(biāo)志物變化分析對比兩組患者T0、T1、T2、T3時(shí)相影像學(xué)檢查結(jié)果rCBV、Ktrans、rCBF指標(biāo)變化：通過表2比較可知，兩組患者T0時(shí)刻rCBV、rCBF、Ktrans比較無顯著差異，隨著時(shí)間的延長，T1～T3時(shí)刻兩組患者rCBV、rCBF、Ktrans均呈下降趨勢，并且T1與T0、T2、T3時(shí)刻三項(xiàng)指標(biāo)比較存在顯著差異，但T2、T3時(shí)刻各項(xiàng)指標(biāo)比較無顯著差異，P>0.05，但兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較仍存在顯著差異，P<0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2　兩組患者不同時(shí)相影像生物標(biāo)志物變化結(jié)果

討論

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，并且外科手術(shù)、放化療等治療措施對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤療效均不理想，病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的膨脹性、浸潤性生長導(dǎo)致其復(fù)發(fā)率較高，患者預(yù)后結(jié)局較差，2年生存率低于10%，而5年生存率更是接近于0%。替莫唑胺是臨床應(yīng)用的新型抗腫瘤藥物，氣味咪唑四嗪類衍生物，通過口服可快速起效，生物利用度較高，并通過細(xì)胞毒性作用進(jìn)行抗腫瘤治療，其在惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤治療中具有廣泛的應(yīng)用[4]。

本組研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤近期疾病有效率與疾病控制率均明顯高于替莫唑胺組，而在影像生物標(biāo)志物結(jié)果分析中，兩組患者T0時(shí)刻rCBV、rCBF、Ktrans比較無顯著差異，隨著時(shí)間的延長，T1～T3時(shí)刻兩組患者rCBV、rCBF、Ktrans均呈下降趨勢，并且T1與T0、T2、T3時(shí)刻三項(xiàng)指標(biāo)比較存在顯著差異。近年來有體外研究證實(shí)，減少VEGF表達(dá)能夠達(dá)到抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞系的生長，因此抑制VEGF的表達(dá)便可有效控制腫瘤病情，對控制腫瘤的復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移等具有重要作用[5-6]。貝伐珠單抗能夠通過抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，與VEGF特異性結(jié)合發(fā)揮抗腫瘤作用，能夠有效抑制心血管的生長，避免血管異常以及血管通透性的改變，而通過影像學(xué)檢查觀察生物標(biāo)志物rCBV、rCBF、Ktrans等指標(biāo)可評(píng)估、診斷患者病情，實(shí)驗(yàn)結(jié)果中各項(xiàng)指標(biāo)雖治療時(shí)間的延長而降低，表明貝伐珠單抗對BEGF誘導(dǎo)血管通透性異常、腫瘤內(nèi)部血管異?；囊种谱饔靡约翱s小腫瘤體積、腫瘤血管系統(tǒng)退化作用，這可直接通過腦血容量、腦血流量、Ktrans等影像學(xué)生物標(biāo)志物指標(biāo)的變化反映，能夠?qū)崿F(xiàn)病情的評(píng)估與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的診斷[7-8]。

綜上所述，通過MRI檢查觀察膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者影像生物標(biāo)志物可初步判斷患者病情程度，并且聯(lián)合貝伐珠單抗治療可準(zhǔn)確評(píng)估患者病情改善程度，對指導(dǎo)臨床治療預(yù)后具有重要意義。

參考文獻(xiàn)

[1]周振興,宋軍民,陳姬華,等. 貝伐珠單抗在腫瘤治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)進(jìn)展,2015,39(7):525-532.

[2]廉民學(xué)，馮鴻飛，姜海濤，等.8-OhdG在不同級(jí)別膠質(zhì)瘤中的表達(dá)意義[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2015，49(2)：156-158.

[3]崔向麗,林松. 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤國際診療指南比較評(píng)價(jià)[J]. 中國神經(jīng)腫瘤雜志,2013,11(2):118-123.

[4]陳衛(wèi)峰,莫立根,吳倩嵐. 貝伐單抗治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的研究進(jìn)展[J]. 中國神經(jīng)腫瘤雜志,2012,10(2):117-120.

[5]尹忠民,張可帥. 腦惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療聯(lián)用的臨床療效觀察[J]. 腫瘤藥學(xué),2012,2(1):65-66.

[6]Dehais C,Souvannavong V,Nguyen BK,etal. An evalu-ation of fatigue in patients with glioblastoma relapse treated with the combination of irinotecan-bevacizumab[J]. Rev Neurol(Paris),2011,167(11):841-846.

[7]秦峰，陸榮，俞生.針灸聯(lián)合康復(fù)功能訓(xùn)練治療周圍性面癱療效及預(yù)后分析[J].陜西中醫(yī),2015,36(12):1657-1658.

[8]Kreisl TN,Kim L,Moore K,etal. Phase II trial of single-agent bevacizumab followedby bevacizumab plus iri-notecanat tumor progression inrecurrent glioblastoma[J]. J C linOncol,2009,27(5):740-745.

(收稿：2016-04-04)

【中圖分類號(hào)】R739.4

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.08.061

*河北省重點(diǎn)科研課題研究項(xiàng)目( 20150030)

△哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院