4例2型雙側聽神經(jīng)纖維瘤病的臨床診療

楊昌立，涂國龍，夏 鷹

(1.海南省第二人民醫(yī)院 神經(jīng)外科，海南 五指山 572299;2.中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？卺t(yī)院 神經(jīng)外科, 海南 海口 570208)

2型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis type 2，NF2)雙側聽神經(jīng)瘤是常染色體顯性遺傳病，是由于常染色體22q12.2缺失所致，NF2有家族史者約占50%，其臨床表現(xiàn)多種多樣，主要以雙側聽神經(jīng)瘤為其典型類型。NF2患者多在兒童時期或青少年時期發(fā)病， 病情進展迅速，最初表現(xiàn)為一側聽力障礙，最

終雙側聽力喪失，如果不治療，患者多數(shù)在20歲之前死亡。但因其發(fā)病率低，導致臨床診斷率不高。因此提高對2型神經(jīng)纖維瘤病的認識，選擇合理有效的檢查方法,盡早發(fā)現(xiàn)及選擇合理的治療方案，對患者的預后及生活十分重要。

1 材料與方法

回顧性選取并分析2012—2017年在海南省第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科就診的4例NF2型雙側聽神經(jīng)瘤患者的資料。納入標準：1)與NF2診斷標準相符合；2)經(jīng)手術治療、病理切片或影像學資料證明的NF2。排除標準：1)診斷或手術治療后復發(fā)的患者；2)病理資料或影像學資料不完全者。比較治療前后患者的聽力保留、面神經(jīng)功能以及治療結果。

所有納入研究的患者都依據(jù)術前MRI平掃+增強、術后MRI資料、病理資料來證實診斷。所有患者的手術均由同一手術者完成。2012—2017年，共診斷5例NF2型雙側聽神經(jīng)瘤患者，其中1例因為影像學或病理資料不全被剔除，本文對余下的4名患者資料進行分析。

2 結果

NF2最常見的表現(xiàn)型是雙側聽神經(jīng)瘤,但雙側聽神經(jīng)瘤大小和生長速度并不一致，腫瘤的大小與聽力情況也不完全對應。最常見的臨床表現(xiàn)是單側或雙側進行性加重的感音神經(jīng)性耳聾，可伴有耳鳴、眩暈或平衡障礙。皮膚和脊髓腫瘤及眼部癥狀也常見，眼部表現(xiàn)為弱視、斜視和白內(nèi)障。

2.1 一般資料

4例NF2雙側聽神經(jīng)瘤患者的基本資料(表1)。

表1 4例NF2雙側聽神經(jīng)瘤患者基本資料Table 1 Basic data of 4 patients with NF2 bilateral acoustic neuroma

診斷的平均年齡為28歲(13～42歲)。男女比例為1∶1。在4例患者中，有家族史者2例；3例患者于背部、下腹部和大腿內(nèi)側出現(xiàn)典型的牛奶咖啡斑，2例患者出現(xiàn)皮下結節(jié)。在4例患者中觀察到治療前面神經(jīng)功能House&Brackman評分Ⅲ級3人，Ⅳ級1人。初始聽力保留C級3人，D級1人。雙側聽神經(jīng)瘤患者最常見的癥狀是聽力下降、耳鳴、頭痛和肢體肌力下降，其最初的面神經(jīng)功能和聽力保留情況較差。

2.2 影像學及病理學資料

4例患者均接受 MRI 平掃及增強掃描。2例患者表現(xiàn)為雙側聽神經(jīng)瘤合并顱內(nèi)及椎管內(nèi)多發(fā)腫瘤，其中1例合并顱內(nèi)多發(fā)腦膜瘤，為大腦鐮旁腦膜瘤、小腦腦橋三角腦膜瘤、斜坡腦膜瘤，呈略長T1、略長T2信號，增強掃描呈均勻性明顯強化，呈類圓形，有腦膜尾征；1例合并椎管內(nèi)脊髓外硬脊膜下多發(fā)脊膜瘤，平掃表現(xiàn)為略長T1、略長T2信號，增強掃描呈均勻性明顯強化，邊界清晰。余下兩例均表現(xiàn)為雙側聽神經(jīng)瘤、上矢狀竇腦膜瘤、側腦室三角區(qū)腦膜瘤及視神經(jīng)腦膜瘤,MRI平掃呈T1WI等信號，T2WI低信號，增強掃描為均勻強化。4例患者光鏡下均有明顯細胞致密區(qū)和松散區(qū)，呈緊密平行排列柵欄狀瘤細胞。免疫組化：S-100(+)。

典型病例：

病例1:女，30歲，術前示雙側橋小腦區(qū)占位(圖1A)，第一次手術切除右側病變(圖1B)，以及術后兩年隨訪觀察，左側腫瘤增大(圖1C)，第二次術后復查MRI示左側腫瘤已切除(圖1D)。病理學資料：光鏡下見短梭型細胞排列呈束狀、旋渦狀生長，異型性不明顯，部分區(qū)域稀疏、部分區(qū)域致密。免疫組化：S-100(+),vimentin(+),GFAP(-),CK(-)，EMA(-)，Ki-67<1%。

A.before the first surgery; B.after the first surgery；C.before the second surgery; D.after the second surgery; R.right; L.left; RP.right-posterior; LA.left-anterior

病例2:男性，42歲，10年前在外院住院手術治療，無第一次MRI資料；第二次術前MRI 顯示雙側聽神經(jīng)瘤，如圖2A：T1WI呈等低信號；圖2B：T2WI呈等高信號；圖2C：增強掃描，呈不均勻性強化。圖2D：術后示右側腫瘤基本切除。

A.before the second surgery T1WI; B.before the second surgery T2WI; C.before the second surgery MRI; D.after the second surgery T1WI; R.right; L.left

3 討論

3.1 病因分析

迄今國內(nèi)尚無NF2流行病學研究，據(jù)國外報道NF2發(fā)病率為1/33 000～1/40 000,其臨床特征為雙側前庭神經(jīng)鞘瘤，常伴有皮下神經(jīng)纖維瘤、顱內(nèi)腦膜瘤、膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、脊神經(jīng)根神經(jīng)鞘瘤、白內(nèi)障等[1-2]。有研究表明，雙側聽神經(jīng)瘤是由于NF2基因突變和編碼蛋白質(zhì)merlin失活引起[3]。NF2基因位于染色體22q12，NF2基因缺失導致遺傳性疾病2型神經(jīng)纖維瘤病的發(fā)生，其主要表現(xiàn)型為雙側聽神經(jīng)瘤。近年來發(fā)現(xiàn)，merlin參與CD44受體EGFR和信號通路Ras/Raf、canonical Wnt以及與細胞核內(nèi)E3泛素配體CRL4相互作用，提示merlin在NF-2的發(fā)生中起重要作用[3-4]。在NF2中，磷酸化merlin促進腫瘤細胞增生，是臨床上腫瘤不同生物學行為的原因。

3.2 治療

NF2聽神經(jīng)瘤治療方案的制定是復雜的[5]。手術時機的選擇、腫瘤的大小、嚴重程度及部位都會影響治療方案的制定。對于雙側聽神經(jīng)瘤的患者，治療方案的選擇應當慎重且個體化。對于雙側腫瘤都比較小的患者，采用隨訪觀察的方案比較好。每年作一次MRI檢查了解腫瘤生長的速度，并密切觀察聽力下降水平， 同時告知患者及其家屬可以選擇手術治療，但需詳盡告知手術治療的利弊。

手術是治療NF2的主要方法，而腫瘤大小則是決定是否需要手術治療及術后能否保留聽力的關鍵。手術時機的選擇需要個體化， 根據(jù)NF2患者的個體情況采用不同的手術方案[6]：若雙側聽神經(jīng)瘤直徑<1.5 cm，聽力保存良好(純音測聽≤50 dB，言語識別率≥50%)，可試行聽力保存手術；若一側聽力喪失，而聽力保存?zhèn)嚷犐窠?jīng)瘤較小時(直徑<1.5 cm)，對聽力保存?zhèn)饶[瘤可進行臨床觀察或試行聽力保存手術；腫瘤體積較大(直徑>1.5 cm～2.0 cm)時手術治療行聽力保存較為困難，可行非聽力保存腫瘤切除術。有研究表明[7]，當聽神經(jīng)瘤造成聽力下降時，為延長聽力保存時間，可行內(nèi)聽道減壓術而不切除腫瘤組織，其術后平均聽力保存時間為2.1年。此外，有研究[8]表明，NF2聽神經(jīng)瘤行經(jīng)中顱窩聽力保存手術后，50%以上的患者可出現(xiàn)術區(qū)腫瘤的再生長，平均無腫瘤生長時間為42.1個月。

我們對4例患者行后乙狀竇入路腫瘤切除術。手術在面神經(jīng)肌電圖監(jiān)測和腦干聽覺誘發(fā)電位、蝸神經(jīng)動作電位監(jiān)測下進行，腫瘤切除嚴格限制在瘤壁內(nèi)進行，使用超聲吸引技術，提高腫瘤切除效率。術中識別、分離、保留面神經(jīng)和蝸神經(jīng)。2例患者術后第2天開始反復出現(xiàn)中、高熱，考慮非感染性因素，經(jīng)對癥處理后無好轉；術后5 d加用羅氏芬2.0 g q12 h，無改善，術后1周予美平1.0 g q8 h，萬古霉素1.0 g q12 h，1周后體溫逐漸改善，持續(xù)用藥2周，停藥兩天穩(wěn)定后出院。期間5次行腦脊液細菌培養(yǎng)均陰性，腦脊液糖和氯化物偏低，白細胞偏高。腦室外引流15 d。1例患者出現(xiàn)腦積水癥狀，最初采用腰大池置管引流，穿刺不出腦脊液，經(jīng)椎體CT檢查發(fā)現(xiàn)椎管內(nèi)占位性病變，提示占位壓迫，使腦脊液循環(huán)受阻，遂行腦室腹腔分流術，患者積水癥狀改善，意識恢復。

NF2患者由于全身多處神經(jīng)均有發(fā)生腫瘤的可能性，其椎管內(nèi)出現(xiàn)占位，導致腦脊液流出受阻而引起腦積水，影響患者的恢復及生活質(zhì)量。此時，腰大池引流無很大用處。因此，對于術前已合并椎管內(nèi)占位的患者，可采取切除頭部腫瘤后行腦室腹腔分流術，這樣可減少由于椎管狹窄引起腦積水的可能。此外，一些患者由于腫瘤過大而壓迫腦干引起后組顱神經(jīng)功能的逐漸喪失，突然的手術解除腫瘤的壓迫可引起顱神經(jīng)的二次損傷，導致術后患者的后組顱神經(jīng)功能難以恢復，致咽反射減弱或消失，易誤吸而引起肺部感染，影響患者恢復。對于此類患者，應加強護理，積極預防并發(fā)癥的發(fā)生。NF2手術切除易殘留且術后易復發(fā)，其復發(fā)時可采用放療或化療等方法治療，但化療的方案及效果還需要進一步論證。

3.3 局限性

本研究屬于回顧性研究，病例的信息收集可能存在偏差，并且其出院后隨訪工作做的不盡完善；其次，分析的病例數(shù)太少，得出的結論可能以偏概全，希望今后有更多的病例報道。