中樞神經(jīng)系統(tǒng)：胰島素及其類似物的靶點(diǎn)和應(yīng)用

宋振強(qiáng)

天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院糖尿病足診療中心，天津 300134

多年以來，對胰島素的研究大多關(guān)注其對外周靶點(diǎn)（如肝臟、骨骼肌和脂肪組織）的作用，包括促進(jìn)對血液中葡萄糖的攝取，在肝臟抑制糖原異生和糖原分解，并促進(jìn)糖原生成和抑制肝臟葡萄糖生成等?；谶@些機(jī)制，胰島素在外周可起到降低餐后高血糖和維持血糖正常的作用。而近年的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素的作用靶點(diǎn)并不局限于外周，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central Nervous System，CNS）的很多部位存在能與胰島素結(jié)合的受體，中樞胰島素信號傳導(dǎo)通路在能量和葡萄糖代謝平衡以及認(rèn)知記憶等眾多方面發(fā)揮關(guān)鍵作用［1］。本文將闡述胰島素在CNS的生理作用、作用缺陷、藥理干預(yù)等方面的研究現(xiàn)狀，并展望胰島素中樞作用的臨床應(yīng)用前景。

1 胰島素在CNS的生理作用

眾所周知，胰島素是在外周由胰島β細(xì)胞產(chǎn)生，CNS中的胰島素水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于血液循環(huán)，但兩者密切相關(guān)。胰島素由外周進(jìn)入CNS的途徑主要有兩條：（1）通過選擇性載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)穿越血腦屏障（Blood-brain Barrier，BBB）進(jìn)入腦組織；（2）在無BBB的腦室周圍區(qū)域，通過擴(kuò)散方式經(jīng)血-腦脊液屏障進(jìn)入腦組織。此外，胰島素也有可能在腦內(nèi)重新合成［2］。

胰島素進(jìn)入腦組織，與胰島素受體（Insulin Receptor，IR）結(jié)合后發(fā)揮信號傳導(dǎo)效應(yīng)。研究顯示，腦部的胰島素敏感區(qū)域包括下丘腦、前額葉、海馬、梭狀回等，其中下丘腦是全身代謝的核心調(diào)控部位，主管對進(jìn)食和全身能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)；前額葉負(fù)責(zé)抑制進(jìn)食和整合感覺信息；海馬參與介導(dǎo)胰島素對記憶形成的效應(yīng)；梭狀回負(fù)責(zé)物體識別（包括食物）、正向情緒加工和獎勵等［3］。

胰島素與受體結(jié)合后的信號通過磷脂酰肌醇3激酶（Phosphoinositide 3-kinase，PI3K）和蛋白激酶AKT，調(diào)節(jié)代謝神經(jīng)多肽基因的轉(zhuǎn)錄和神經(jīng)元興奮性［3］。這些神經(jīng)元中的胰島素信號傳遞至腦的其他區(qū)域和外周組織，如脂肪組織和肝臟等，以協(xié)調(diào)食物攝入、全身能量消耗和葡萄糖代謝。胰島素的中樞作用主要表現(xiàn)在以下幾個方面：

1.1 抑制食欲動物研究發(fā)現(xiàn)，于小鼠第三腦室注射胰島素，可以減少食物攝入［4］。胰島素對食欲和能量攝入的控制主要是通過下丘腦相關(guān)神經(jīng)元達(dá)成的。下丘腦臨近第三腦室底部的弓狀核包含調(diào)節(jié)食物攝入、能量消耗和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的神經(jīng)元。刺豚鼠相關(guān)肽（Agouti-related Peptide，AgRP）神經(jīng)元是一種合成代謝神經(jīng)元，表達(dá)神經(jīng)肽Y（Neuropeptide Y，NPY）和AgRP，具有刺激食物攝入和減少能量消耗的效應(yīng)，可促進(jìn)體重增加。弓狀核的阿黑皮素原（Pro-opiomelanocortin，POMC）神經(jīng)元是一種分解代謝神經(jīng)元，與NPY/AgRP神經(jīng)元來源的神經(jīng)纖維支配相同的下丘腦區(qū)域，表達(dá)POMC和α-促黑色素細(xì)胞激素（α-melanocyte Stimulating Hormone,α-MSH），具有抑制食欲和增加能量消耗的效應(yīng)，促進(jìn)體重減輕的效應(yīng)［5］。

胰島素和瘦素在調(diào)節(jié)食欲方面具有協(xié)同作用。AgRP神經(jīng)元和POMC神經(jīng)元表面均有胰島素受體（IR）和瘦素受體的表達(dá)，而胰島素和瘦素均有抑制AgRP神經(jīng)元和刺激POMC神經(jīng)元的作用。當(dāng)胰島素和瘦素的信號輸入減少時，POMC神經(jīng)元受抑制，AgRP神經(jīng)元激活，導(dǎo)致攝食增加［6］。

1.2 增加能量消耗對體重正常的健康受試者，通過間接測熱法發(fā)現(xiàn)，經(jīng)鼻腔給予人胰島素后能增加餐后能量消耗。胰島素鼻腔給藥可繞過BBB，使胰島素直接經(jīng)嗅神經(jīng)進(jìn)入腦室。胰島素鼻腔給藥增加腦部胰島素信號傳導(dǎo)，繼而增加對食物攝入的體溫調(diào)節(jié)和葡萄糖調(diào)節(jié)反應(yīng)，提示胰島素的中樞作用參與人體全身能量穩(wěn)態(tài)的控制［7］。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可作用于下丘腦相關(guān)神經(jīng)元，調(diào)節(jié)交感神經(jīng)支配的脂肪組織產(chǎn)熱［8］。人體的白色脂肪組織（White Adipose Tissue，WAT）負(fù)責(zé)儲存多余的能量，而棕色脂肪組織（Brown Adipose Tissue，BAT）負(fù)責(zé)燃燒脂肪、釋放熱量，可介導(dǎo)適應(yīng)性產(chǎn)熱（機(jī)體在寒冷和/或營養(yǎng)狀態(tài)改變情況下增加能量消耗的反應(yīng)）。胰島素與中樞IR結(jié)合，抑制AgRP神經(jīng)元和刺激POMC神經(jīng)元，通過脂肪組織中的交感神經(jīng)活性，促使WAT棕化和BAT分解，釋放熱量。

1.3 減少肝糖生成，調(diào)節(jié)外周糖代謝CNS的胰島素信號傳導(dǎo)也在外周葡萄糖代謝控制中發(fā)揮重要作用。動物研究發(fā)現(xiàn)，在第三腦室注射胰島素，可減少小鼠的肝糖生成，主要是由于糖異生減少［9］。而腦室給予ATP敏感性鉀離子通道（ATP-sensitive Potassium Channels，KATP）阻斷劑時，胰島素抑制肝糖異生的作用消失，提示KATP通道在下丘腦表達(dá)，并且可以在某些下丘腦神經(jīng)元被胰島素激活，從而發(fā)揮對外周葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)注射胰島素后，肝臟Kuffer細(xì)胞白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）分泌增加，而IL-6可以以旁分泌的形式作用于肝細(xì)胞，激活信號傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3，STAT3），從而抑制肝臟糖異生關(guān)鍵酶的基因表達(dá)，減少肝糖生成［10］。以上證據(jù)提示，中樞胰島素可通過激活下丘腦相關(guān)神經(jīng)元，參與肝糖生成的過程，調(diào)節(jié)外周糖代謝。

1.4 改善全身胰島素敏感性中樞胰島素還可調(diào)控對外周胰島素的敏感性。使用高胰島素正糖鉗夾檢測的人體研究發(fā)現(xiàn)，胰島素經(jīng)鼻噴霧給藥后，體重正常受試者的胰島素敏感性指數(shù)顯著增高，提示胰島素中樞給藥可提高全身胰島素敏感性［11］。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，腦源性外周胰島素敏感性改善與下丘腦活性和副交感神經(jīng)輸出活性相關(guān)，提示胰島素是通過作用于下丘腦與副交感神經(jīng)，調(diào)節(jié)全身胰島素敏感性。

綜上所述，中樞胰島素與IR結(jié)合啟動信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，通過神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制發(fā)揮對全身能量穩(wěn)態(tài)和代謝的重要調(diào)節(jié)作用。因而不難理解，如發(fā)生CNS的胰島素作用缺陷，將對全身能量代謝產(chǎn)生重要影響。

2 CNS胰島素作用缺陷導(dǎo)致能量代謝失衡

CNS胰島素作用缺陷表現(xiàn)為胰島素向CNS的轉(zhuǎn)運(yùn)減少和胰島素信號傳導(dǎo)障礙兩個方面。

研究發(fā)現(xiàn)，胰島素的腦脊液/血清比率與全身胰島素敏感性顯著相關(guān)，胰島素抵抗受試者中可見轉(zhuǎn)運(yùn)到腦脊液的胰島素減少［12］。

胰島素在中樞的作用下降甚至缺失被稱為中樞胰島素抵抗［12］。從機(jī)制上講，這種胰島素作用下降或缺失可能是由于IR的下調(diào)、IR無法結(jié)合胰島素或胰島素信號通路異常所致。從功能上講，中樞胰島素抵抗表現(xiàn)為減弱或失去中樞和外周調(diào)節(jié)能量、代謝的能力［13］。例如，在飲食誘導(dǎo)的肥胖動物研究中，除胰島素進(jìn)入弓狀核/下丘腦減少之外，還存在弓狀核中AgRP和POMC神經(jīng)元對胰島素的反應(yīng)性下降以及下丘腦IR信號傳導(dǎo)負(fù)向調(diào)節(jié)因子的表達(dá)增加，這些改變都會減弱胰島素信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素抑制食物攝入、增加全身能量消耗、抑制肝糖生成的能力減弱。

由于中樞胰島素在調(diào)節(jié)能量代謝方面的重要作用，無論是中樞胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)減少還是信號傳導(dǎo)障礙，中樞胰島素作用缺陷導(dǎo)致傳達(dá)至外周的胰島素信號減少，都會引起一系列不良影響。中樞胰島素作用缺陷會顯著影響全身的能量和代謝平衡，導(dǎo)致對食欲的抑制作用減弱，攝食增加，引起肥胖、外周胰島素抵抗等代謝異常狀態(tài)；而外周胰島素抵抗的加重又會進(jìn)一步加重胰島β細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，促使發(fā)生β細(xì)胞功能衰竭；外周胰島素抵抗也會減少胰島素向中樞的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致進(jìn)入腦部的胰島素減少，中樞胰島素作用不足。可見，中樞胰島素作用缺陷與外周胰島素抵抗相互影響，形成惡性循環(huán)［14］。因此認(rèn)為，如能通過某種方式增強(qiáng)胰島素在中樞的作用，改善中樞胰島素抵抗，可能有助于打破能量代謝的惡性循環(huán)。

3 外源性胰島素對CNS作用的探索

已知胰島素經(jīng)鼻腔給藥可繞過BBB直接進(jìn)入中樞，但目前對人類的鼻腔給藥研究仍不夠成熟。經(jīng)皮下或靜脈給予的胰島素制劑是否也會進(jìn)入中樞并發(fā)揮中樞胰島素作用？對該問題尚未進(jìn)行深入研究，但在糖尿病的胰島素治療中已積累了一些相關(guān)證據(jù)。

眾多臨床證據(jù)顯示，相較于其他胰島素，地特胰島素治療引起的體重增加顯著更少，是唯一具有體重優(yōu)勢的基礎(chǔ)胰島素［15,16］。這可能與其在可以作用于中樞，調(diào)節(jié)能量攝入和消耗的作用有關(guān)。

地特胰島素是首個通過?；磻?yīng)將脂肪酸與胰島素分子結(jié)合而獲得的長效胰島素類似物，通過去除天然人胰島素B鏈30位的蘇氨酸，然后將14碳脂肪酸肉豆蔻酸連接到天然人胰島素B鏈29位的賴氨酸殘基上形成。這些結(jié)構(gòu)特征導(dǎo)致地特胰島素與白蛋白可逆結(jié)合，半衰期延長［17,18］。研究發(fā)現(xiàn)，與NPH胰島素相比，地特胰島素在中樞達(dá)峰時間更短，峰值更高，作用時間更長；與甘精胰島素對比，地特胰島素的中樞濃度維持較高［19-21］。此外，動物研究提示，與人胰島素相比，地特胰島素能更快更強(qiáng)地激活下丘腦IR及其下游底物；通過高胰島素正糖鉗夾試驗(yàn)，評價(jià)肥胖非糖尿病患者大腦胰島素敏感性的研究中，地特胰島素可恢復(fù)肥胖受試者的大腦皮層胰島素反應(yīng)，改善大腦胰島素抵抗；一項(xiàng)納入15例健康受試者的隨機(jī)對照研究，觀察靜脈推注人胰島素和地特胰島素后，大腦對兩種胰島素的應(yīng)答及用藥后受試者攝食情況的變化。研究顯示，與人胰島素相比，腦部對地特胰島素的應(yīng)答更強(qiáng)，地特胰島素組食物攝入顯著減少［22］。由此可見，胰島素的中樞作用仍有很大值得探索的空間，未來在中樞胰島素治療的研究中，地特胰島素可能具有一定參考價(jià)值。

4 小結(jié)

綜上所述，胰島素的中樞能量和代謝調(diào)控作用已得到越來越多的關(guān)注。中樞胰島素抑制食欲、增加能量消耗、減少肝糖生成、增加外周胰島素敏感性和調(diào)節(jié)脂肪代謝的作用使其可能成為2型糖尿病、肥胖等代謝性疾病的治療新思路。如何遴選更易進(jìn)入中樞的胰島素制劑和發(fā)揮胰島素在中樞的有利代謝影響將成為未來內(nèi)分泌治療的一個新的研究方向。