非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者行PCI后應用替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療的遠期療效觀察

付永波，朱冬梅，萬翔，胡紹波

非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）是由于冠狀動脈（冠脈）痙攣、斑塊破裂或栓子脫落等原因導致的心肌缺血性疾病，是臨床常見病、多發(fā)病，且發(fā)病人群出現(xiàn)年輕化趨勢[1]。經皮冠狀動脈介入術（PCI）是臨床治療ACS的首選方案，但患者術后心肌梗死風險較高，因此，PCI后患者需接受抗血小板治療。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是PCI后的常規(guī)雙聯(lián)抗血小板治療方案，但既往研究顯示有部分患者因氯吡格雷抵抗導致支架內血栓形成[2]。替格瑞洛是一種環(huán)戊基三唑嘧啶類抗血小板藥物，在抑制血小板方面起效迅速、作用強效，近年來已經成為ACS患者PCI后的一線抗血小板用藥[3]。但是既往研究更多關注于替格瑞洛的短期療效，對于NSTE-ACS患者PCI后應用的遠期效果鮮有研究，因此本研究通過對NSTE-ACS患者PCI后采用替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療，隨訪36個月觀察患者的遠期療效及安全性，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組 選擇2015年1月至2016年1月在長江大學附屬仙桃市第一人民醫(yī)院診治并接受PCI的NSTE-ACS患者120例。納入標準：①經影像學、心電圖、臨床癥狀檢查確診NSTE-ACS診斷標準；②年齡18～65歲；③精神或認知正常；④PCI手術成功，且無嚴重并發(fā)癥；⑤美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能評級Ⅰ～Ⅱ級；⑥患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重肝腎功能不全；②合并凝血功能障礙；③合并惡性腫瘤，生存期＜3年；④對實驗藥物過敏；⑤中途失訪或退出患者。將所有入組患者隨機分為對照組和觀察組，每組60例，對照組包括男性32例，女性28例；觀察組包括男性31例，女性29例，兩組患者年齡、性別、不良習慣、既往史等一般資料比較無明顯差異（P＞0.05，表1）。

1.2 治療方法 參照2017 年歐洲冠心病雙聯(lián)抗血小板治療指南，兩組患者入院后經常規(guī)檢查后，根據(jù)患者病情擇期行PCI手術，觀察組患者術前給予替格瑞洛（商品名：倍林達，瑞典AstraZeneca AB公司，國藥準字J20171077）負荷劑量180 mg，術后無高出血風險等禁忌證給予90 mg/次，2/d，連續(xù)服用12個月；若患者PRECISE-DAPT≥25，需考慮在6月后停用替格瑞洛；對照組患者給予氯吡格雷（商品名：波立維，杭州賽諾菲制藥有限公司，國藥準字J20130007）術前負荷劑量300 mg，術后75 mg/次，1/d，連續(xù)服用12個月；如患者無禁忌，常規(guī)應用阿司匹林腸溶片，低分子肝素、血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑及他汀類藥物。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.3 觀察指標 ①分別于入院即刻、術后第12、24及36個月，取患者3.2%枸櫞酸鈉抗凝血3 ml，離心后得富血小板血漿（PRP）與貧血小板血漿（PPp），采用比濁法檢測2組患者的血小板聚集率；②分別于抗血小板治療第12、24及36個月，觀察兩組患者主要不良心血管事件的發(fā)生情況，包括再次住院、心絞痛再發(fā)、非致死性心肌梗死、靶血管再次血運重建、死亡等。③分別于抗血小板治療第12、24及36個月，觀察兩組患者出血情況；出血情況根據(jù)TIMI出血分級標準分為：大出血：包括顱內出血，明顯出血使血紅蛋白降低≥50 g/L或HCT降低≥15%；少量出血：可察覺出血，血紅蛋白降低＞30 g/L或HCT降低≥10%；微量出血：失血未達到以上標準。④觀察兩組患者用藥過程中不良反應情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 用SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時間點血小板聚集率比較 兩組患者入院即刻血小板聚集率無明顯差異（P＞0.05），術后雙聯(lián)抗血小板治療12、24及36個月后觀察組患者的血小板聚集率均明顯低于對照組（P＜0.05，表2）。

2.2 兩組患者不同時間點主要不良心血管事件發(fā)生率比較 術后12個月，對照組患者發(fā)生2例（3.3%）心血管不良事件，觀察組患者發(fā)生1例（1.7%）心血管不良事件，兩組比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；術后24個月，對照組患者發(fā)生11例（18.3%）心血管不良事件，觀察組患者發(fā)生3例（5.0%）心血管不良事件，兩組比較具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；術后36個月，對照組患者發(fā)生15例（25.0%）心血管不良事件，觀察組患者發(fā)生6例（10.0%）心血管不良事件，兩組比較具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表3）。

2.3 兩組患者不同時間點出血事件發(fā)生率比較 術后12個月，兩組患者的出血事件發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05）；術后24個月及36個月觀察組患者的出血事件發(fā)生率均明顯低于對照組（P＜0.05，表4）。

表2 兩組患者不同時間點血小板聚集率比較（%，±s）

表2 兩組患者不同時間點血小板聚集率比較（%，±s）

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表3 2組患者不同時間點主要不良心血管事件發(fā)生率比較（n，%）

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生率情況比較 觀察組患者分別在用藥的第2個月、第3個月出現(xiàn)惡心嘔吐1例，皮疹1例，呼吸困難1例，不良反應發(fā)生率10.00%，對照組患者分別在用藥的第1個月、第2個月出現(xiàn)惡心嘔吐1例，皮疹2例，呼吸困難2例，不良發(fā)育發(fā)生率8.33%，2組比較無明顯差異（P＞0.05）。

3 討論

PCI是治療NSTE-ASC的首選方法，但在手術過程中，會加重血管內皮損傷，誘發(fā)血小板聚集，加劇患者炎性反應，導致不良心血管事件與出血事件發(fā)生，甚至可能會因此危及患者生命健康[4,5]。導致NSTE-ACS患者PCI后心血管不良事件的發(fā)生機制可能包括：①PCI手術操作過程中導致血管內皮機械性損傷，致使血小板快速聚集，并導致機體內兒茶酚胺、自由基的含量升高，增加了血液黏稠度[6,7]；②PCI手術過程中斑塊破碎，斑塊碎屑引發(fā)遠端血管堵塞；③PCI后缺血再灌注時導致心肌細胞損傷，機體出現(xiàn)炎癥反應[8,9]。

為了避免心血管不良事件的發(fā)生，臨床多采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林進行雙聯(lián)抗血小板治療，氯吡格雷屬于不可逆的ADP受體阻滯劑，可選擇性抑制二磷酸腺苷與血小板受體結合，發(fā)揮抑制血小板聚集，預防PCI后發(fā)生心血管不良事件的作用[10,11]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，雖然氯吡格雷在抑制血小板聚集方面具有一定的效果，但是其作為一種前體藥物，需要肝臟CYP450系統(tǒng)代謝，起效緩慢，而且臨床證實氯吡格雷的療效由于受個體化差異影響較大，部分患者甚至出現(xiàn)氯吡格雷抵抗影響治療效果[12]。因此，對于NSTE-ACS患者PCI后選擇抗血小板效果更強的藥物對于降低心血管不良事件的發(fā)生尤為重要。近年來，替格瑞洛在PCI后的應用日益廣泛，在抑制心血管不良事件及血小板聚集方面效果顯著。替格瑞洛是一種環(huán)戊基三唑嘧啶類ADP受體拮抗劑，能促進紅細胞釋放腺苷、抑制紅細胞攝取腺苷的作用可能對內源性腺苷生理反應起放大作用，從而增加腺苷誘導的冠脈微循環(huán)血流，通過非抗血小板活性機制發(fā)揮藥理學效應[13,14]。與氯吡格雷相比，替格瑞洛是一種非前體藥物，可直接作用于血小板P2Y12受體，且不用經過肝細胞代謝，迅速生成主要代謝產物AR-C124910XX，在抑制血小板聚集方面效果強、起效快，且不受肝臟CYP450基因多態(tài)性的影響[15,16]。目前國內外多個指南都提高了替格瑞洛用于NSTE-ACS患者PCI后抗血小板治療的推薦級別，其對復雜和多支冠狀動脈病變支架內血栓的效果被普遍認可。但近年來，關于替格瑞洛的相關研究多集中于其近期療效，許青宗[17]對ACS患者PCI后應用替格瑞洛治療并隨訪半年發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)不良心血管事件的發(fā)生率為6.67%明顯低于采用氯吡格雷治療的患者；姜榮瀘等[18]對患者服用替格瑞洛與氯吡格雷2 h、24 h和48 h后的血小板抑制率進行比較發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛治療的患者其血小板抑制率明顯高于氯吡格雷患者，且隨訪6個月替格瑞洛治療患者的心臟不良事件發(fā)生率低于氯吡格雷。

表4 兩組患者不同時間點出血事件發(fā)生率比較（n，%）

但是ACS作為一項慢性疾病，患者需要長期服用治療，追蹤觀察替格瑞洛的遠期效果尤為重要。本研究通過36個月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，術后24個月、36個月觀察組患者的血小板聚集率、心血管不良事件發(fā)生率均明顯低于對照組（P＜0.05）；這表明替格瑞洛可有效降低中遠期心血管不良事件的發(fā)生率，降低心源性病死和支架內血栓形成的發(fā)生率。同時，本研究結果表明，術后24個月、36個月觀察組患者的出血率明顯低于對照組（P＜0.05），這主要是由于阿司匹林屬可脂溶性有機酸，可直接滲透胃黏膜造成損傷，氯吡格雷可阻礙釋放血小板血管內皮生長因子，兩者聯(lián)用進一步加重損傷胃腸黏膜及其修復作用，導致胃腸黏膜損傷后出現(xiàn)糜爛、潰瘍，侵襲黏膜下血管出血的可能性增大，且部分患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，導致出血風險增加[19,20]。而且對2組患者術后不良反應觀察比較發(fā)現(xiàn)，觀察組患者不良反應發(fā)生率并未顯著增多，與現(xiàn)有研究結果一致。

綜上所述，NSTE-ACS患者行PCI后采用替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療方案能夠有效抑制血小板聚集，降低遠期心血管不良事件發(fā)生率及出血事件發(fā)生率，且不良反應發(fā)生率較低，安全性高。