活血利水方治療顱腦損傷后腦水腫療效及對患者血清電解質(zhì)和炎性因子的影響

李宗武，羅 文，錢 超，張 俊，李瓊惠，郭 燕

昆明市中醫(yī)醫(yī)院(昆明 650500)

顱腦損傷是臨床常見的外科急重癥，多由暴力外傷所致，具有起病突然、發(fā)展迅速、神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率高的特點(diǎn)，隨著交通工具不斷普及，本病發(fā)生率逐漸升高。資料表明80%以上顱腦損傷患者可存在嚴(yán)重腦水腫，表現(xiàn)為腦組織間隙及細(xì)胞內(nèi)大量水分堆積，使顱內(nèi)壓升高，如不及時治療可引起腦疝甚至死亡[1-2]。炎癥反應(yīng)與顱腦損傷的關(guān)系已得到證實，是損傷發(fā)生后腦組織生理病理改變發(fā)生的重要機(jī)制，表現(xiàn)為腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)等促炎性因子水平升高，而上述炎性因子水平改善情況已成為評估預(yù)后及臨床療效的重要指標(biāo)[3]。對于顱腦損傷合并腦水腫患者而言積極緩解腦水腫具有重要意義，西醫(yī)治療多采用營養(yǎng)神經(jīng)聯(lián)合脫水劑治療，在降低顱內(nèi)壓，減小腦水腫體積方面發(fā)揮著重要作用。甘露醇、高滲葡萄糖、速尿等脫水劑的應(yīng)用具有重要意義，尤以甘露醇應(yīng)用最為普遍，但易引發(fā)電解質(zhì)紊亂，導(dǎo)致血鉀、血鈉水平降低，影響脫水劑的應(yīng)用甚至增大死亡風(fēng)險[4]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)多強(qiáng)調(diào)止血藥物在本病中的應(yīng)用價值，對于活血藥物的應(yīng)用則較為慎重，中醫(yī)認(rèn)為瘀血、水飲是本病發(fā)生的重要病機(jī)，多夾雜致病，形成瘀停清竅、水飲停滯證[5]?；钛绞枪P者在中醫(yī)經(jīng)方“五苓散”基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整所得，具有化瘀通絡(luò)、溫陽化飲功效，筆者采用活血利水方治療本病取得較好效果，本文將觀察其在本病中的應(yīng)用價值。

資料與方法

1 一般資料 采用隨機(jī)數(shù)字表法對2017年2月至2019年12月因顱腦損傷后腦水腫瘀停清竅、水飲停滯就診的80例患者分為兩組，各40例。對照組：40例，男22例，女18例；年齡29～68歲，平均年齡(39.26±8.63)歲；病程3～9 h，平均病程(6.12±0.39)h；車禍傷16例，高處墜落傷9例，暴力外傷15例；損傷部位中顳葉14例，右頂葉6例，額葉17例，小腦3例。觀察組：40例，男21例，女19例；年齡27～70 歲，平均年齡(40.14±8.82)歲；病程4～10 h，平均病程(6.01±0.45)h；車禍傷15例，高處墜落傷11例，暴力外傷14例；損傷部位中顳葉13例，右頂葉7例，額葉17例，小腦3例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核，且患者及家屬簽署知情同意書。診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者外傷后出現(xiàn)惡心嘔吐，頭暈頭痛，頭顱MRI或CT檢查可見顱腦急性損傷病灶即可確診[5]。中醫(yī)證型屬瘀停清竅、水飲停滯型的診斷標(biāo)準(zhǔn)：惡心嘔吐，頭部刺痛，頭暈，舌質(zhì)淡，苔白滑，脈弦澀[6]，由我科經(jīng)驗豐富的主治以上中醫(yī)師依據(jù)患者四診資料辨證。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合顱腦損傷后腦水腫診斷標(biāo)準(zhǔn)，要求內(nèi)科保守治療者；屬于瘀停清竅、水飲停滯型；初次治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性腦梗死、自發(fā)性腦出血等急性腦血管疾病或腦部惡性腫瘤、感染、精神障礙者；婦女妊娠或生理期不便納入者；合并顱內(nèi)血腫且出血量30 ml以上需要手術(shù)治療者；受試藥物過敏者；凝血功能或肝腎功能障礙者。

2 治療方法

2.1 對照組：患者入院后快速建立靜脈通道，心電監(jiān)護(hù)，吸氧(3 L/min流速)。依達(dá)拉奉注射液(批號20150805,20170913，30 mg)30 mg，加0.9%氯化鈉注射液(批號20151209,20170619,20171116，250 ml/瓶)250 ml配伍靜滴，2次/d。甘露醇(批號20150914,20160807，50 g/瓶)靜滴，25 g/次，3次/d。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(批號20151109,20170913，20 mg/支)100 mg，加5%葡萄糖溶液(20151106,20161218，250 ml/瓶)250 ml配伍靜滴，1次/d。

2.2 觀察組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合活血利水方治療。方藥組成：赤芍、川芎、當(dāng)歸、白術(shù)、丹參、石菖蒲、茯苓各15 g，澤瀉、豬苓各10 g，桂枝6 g，三七粉(沖)、甘草各3 g。隨證加減，頭暈明顯者加天麻15 g，惡心嘔吐明顯者加澤瀉、茯苓10 g，刺痛明顯者加紅花、桃仁各15 g，由我院中藥房統(tǒng)一提供中藥，并提供代煎，取汁450 ml，1劑/d，分3次服用，餐后30 min服用150 ml，神志清且可正常進(jìn)食的患者自行口服，昏迷的患者通過胃管喂藥。兩組患者均連續(xù)治療4周。

3 觀察指標(biāo) 比較兩組治療前后格拉斯哥評分(Glasgow Score，GCS)[6]及腦水腫體積[7]改善情況，GCS評分包括肢體運(yùn)動、語言反應(yīng)、睜眼反應(yīng)等方面內(nèi)容，總分3～15分，總分越高提示病情越輕，3分多預(yù)示死亡，15分則提示正常狀態(tài)，數(shù)值14以下提示昏迷，13～14分為輕度昏迷，9～12分為中度，8分以下提示重度。腦水腫體積均采用brilliance型64排128層螺旋CT檢查，并由影像科主治醫(yī)師進(jìn)行測量計算。比較兩組治療前后血清S-100蛋白及細(xì)胞間黏附分子(Intercellular adhesion molecule，ICAM-1)水平，抽取患者空腹肘部靜脈血待檢，北京全式金生物提供試劑盒，ELISA 法測定，離心半徑10 cm，速度3500 r/min。比較兩組神經(jīng)功能改善情況，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS )[8]是評估神經(jīng)功能損傷中較敏感量表，分值越高提示病情越嚴(yán)重。比較兩組治療前后電解質(zhì)血鉀、血鈉改善情況，全自動生化儀(OIympus AV 640)檢測。比較兩組治療前后血清超敏C反應(yīng)蛋白(Hypersensitive C reactive protein，hs-CRP)及IL-6等炎性因子情況，ELISA方法測定，上海研卉生物公司提供試劑盒，離心速度3500 r/min，離心時間10 min。

4 療效評價 顯效：頭暈頭痛等癥狀明顯減輕，腦水腫體積降幅≥75%。有效：臨床癥狀稍改善，腦水腫體積降幅不足75%，但≥30%。無效：臨床癥狀未改善，腦水腫體積降幅不足30%[7]。(顯效+有效)/總例數(shù)×100%=總有效率。

結(jié) 果

1 兩組患者腦水腫體積、NIHSS評分及GCS評分比較 兩組治療前腦水腫體積、NIHSS評分、GCS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，治療后兩組腦水腫體積、NIHSS評分均降低，GCS評分明顯升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組腦水腫體積、NIHSS評分均低于對照組，GCS評分高于對照組，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者腦水腫體積、NIHSS、GCS評分比較

2 兩組患者S-100蛋白、ICAM-1比較 兩組治療前S-100蛋白、ICAM-1比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組S-100蛋白、ICAM-1均降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組S-100蛋白、ICAM-1均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者S-100蛋白、ICAM-1比較

3 兩組患者血鉀及血鈉比較 兩組治療前血鉀及血鈉比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，治療后兩組血鈉、血鉀均降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組血鈉、血鉀低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血鉀及血鈉水平比較(mmol/L)

4 兩組患者IL-6、hs-CRP比較 兩組治療前IL-6、hs-CRP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，治療后兩組IL-6、hs-CRP均降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組IL-6、hs-CRP均低于對照組，組間比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者IL-6、hs-CRP水平比較

5 兩組患者臨床療效比較 兩組患者治療過程未發(fā)生病例脫落，觀察組總有效率高于對照組，組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.500，P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

討 論

顱腦損傷患者可合并創(chuàng)傷性腦水腫，是由外傷后水分過多聚集在腦組織細(xì)胞所致。創(chuàng)傷后腦水腫機(jī)制尚未完全闡明，大多認(rèn)為與外傷后能量代謝異常、血腦屏障損傷、鈣離子超載、氧自由基大量堆積、炎性因子升高等因素關(guān)系密切[9-10]。腦水腫危害性較大，不但是腦創(chuàng)傷后的生理病理反應(yīng)，還是引發(fā)周圍腦組織繼發(fā)性損傷的關(guān)鍵因素，是導(dǎo)致患者殘疾和死亡的重要原因[11]。因此對于此類患者而言脫水治療具有重要意義，但是甘露醇、高滲葡萄糖、利尿劑等脫水劑的應(yīng)用易引發(fā)電解質(zhì)紊亂、血糖增高等副作用。同時顱腦損傷本身也可引起電解質(zhì)損傷，垂體、丘腦下部至第三腦室附近是腦的水電解質(zhì)調(diào)節(jié)中樞，一旦這些部位因外傷受到損傷即可引起神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)，引起腦性鹽損耗綜合征、尿崩癥等疾病，表現(xiàn)為K+、Na+水平明顯降低，脫水劑的應(yīng)用又可加重電解質(zhì)失衡[12]。研究表明血鈉水平與顱腦損傷患者炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度及并發(fā)癥發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[13]。嚴(yán)重低鈉血癥、低鉀血癥是導(dǎo)致神經(jīng)外科、ICU中重癥患者死亡的常見原因，對于顱腦損傷后腦水腫患者而言保持電解質(zhì)平衡具有重要意義[14]。

ICAM-1是一種單鏈跨膜糖蛋白，炎癥反應(yīng)時內(nèi)皮細(xì)胞活化，從而使ICAM-1等黏附分子大量分泌，可使中性粒細(xì)胞更容易被內(nèi)皮細(xì)胞“捕獲”，加重炎癥反應(yīng)，引起蛋白尿，而抑制ICAM-1表達(dá)可阻礙該途徑，從而達(dá)到減輕炎癥反應(yīng)的目的[15]。崔波等[16]發(fā)現(xiàn)ICAM-1參與急性顱腦損傷發(fā)生，發(fā)病24 h內(nèi)患者血清ICAM-1即可顯著升高并于72 h時達(dá)到高峰，隨著病情改善其數(shù)值可逐漸降低。IL-6是機(jī)體內(nèi)常見的促炎性因子，由Th2細(xì)胞分泌，受到炎癥反應(yīng)影響其表達(dá)活化，在炎癥網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，可激活中性粒細(xì)胞在病灶處大量聚集，產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)酶及氧自由基而損傷腦組織，還可損傷線粒體功能，影響細(xì)胞能量代謝，且升幅與炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正相關(guān)[17-18]。hs-CRP是常見的炎性指標(biāo)，升高時可損傷血管內(nèi)皮，活化血小板功能，誘發(fā)高凝狀態(tài)，并可促進(jìn)機(jī)體其他促炎性因子水平升高，從而影響預(yù)后。黃金根[19]提出hs-CRP也是決定顱腦損傷預(yù)后的重要因素，在TNF-α、IL-6等炎性因子作用下可大量分泌，對于輕度炎癥反應(yīng)體現(xiàn)出更高的敏感性。hs-CRP被視為急性心腦血管疾病發(fā)生的獨(dú)立因素，可引發(fā)聯(lián)級炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)不可逆損傷的產(chǎn)生[20]。研究表明TNF-α及IL-6還可直接攻擊神經(jīng)細(xì)胞，造成神經(jīng)功能損傷。因此炎癥反應(yīng)是決定顱腦損傷患者預(yù)后的關(guān)鍵因素，降低炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎癥修復(fù)已成為治療的重要思路[21]。顱內(nèi)水腫可損傷神經(jīng)功能，神經(jīng)功能判斷也是判斷此類患者臨床療效及預(yù)后的主要指標(biāo)。S-100蛋白具有多種生物活性，是一種主要分布于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和施旺細(xì)胞中的鈣結(jié)合蛋白，腦組織損傷后可經(jīng)血腦屏障進(jìn)入外周血，導(dǎo)致血清中S-100蛋白顯著升高，多項研究表明它是評估神經(jīng)功能損傷的重要指標(biāo)[22]。

本病隸屬于“頭部內(nèi)傷-瘀停清竅”范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為跌撲損傷、血溢脈外、痰飲、瘀血困阻是發(fā)病的關(guān)鍵。血不利則為水，瘀血、痰飲不祛則清竅失養(yǎng)，故而頭暈，血行不暢則頭部刺痛。因此治療當(dāng)以化瘀開竅、利水消腫為法，標(biāo)本兼顧?；钛绞俏覀冎委煴静〉某Ｓ梅剑芍嗅t(yī)經(jīng)方五苓散加減而來，對于津液失調(diào)所致的水飲病證均有較好療效。方中川芎、三七粉化瘀止痛，通絡(luò)消腫；丹參、赤芍涼血散瘀，避免熱邪入血分；當(dāng)歸養(yǎng)血補(bǔ)血，潤腸通便；茯苓健脾滲濕；澤瀉、豬苓利水消腫，且性偏涼，可清解郁熱；白術(shù)燥濕健脾止瀉；石菖蒲安神開竅，化濕；桂枝溫陽通絡(luò)，與川芎、丹參等活血藥物合用化瘀之力增；甘草調(diào)和藥性。研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)可提高免疫力，促進(jìn)腦水腫消除[23]；茯苓提取物可改善毛細(xì)血管通透性，增強(qiáng)血腦屏障功能，促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)[24]；澤瀉中富含的皂苷則可調(diào)節(jié)電解質(zhì)，且具有較強(qiáng)的利尿功效；丹參、三七可抑制炎癥滲出，促進(jìn)腦神經(jīng)功能的修復(fù)[25]。本研究則探討活血利水方在本病治療中的應(yīng)用價值，旨在為本病治療提供新的治療手段。

本研究觀察組聯(lián)合活血利水方，結(jié)果顯示治療后觀察組GCS評分高于對照組，腦水腫體積則更??；治療后觀察組S-100蛋白及NIHSS評分等神經(jīng)功能指標(biāo)低于對照組，血鉀、血鈉等電解質(zhì)水平高于對照組，提示活血利水方的聯(lián)合應(yīng)用可有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)，并可輔助電解質(zhì)水平調(diào)節(jié)，避免嚴(yán)重低鉀血癥及低鈉血癥的發(fā)生；治療后觀察組hs-CRP、ICAM-1及IL-6等炎性因子水平均更低；觀察組總有效率明顯高于對照組的。活血利水方機(jī)制復(fù)雜，主要包括以下方面：活血利水方有助于降低IL-6、ICAM-1等促炎性因子，減輕腦組織炎性滲出，阻斷炎性風(fēng)暴，從而降低顱內(nèi)壓；ICAM-1可調(diào)節(jié)神經(jīng)因子，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)，從而改善神經(jīng)功能修復(fù)；活血利水方可穩(wěn)定電解質(zhì)水平可能與中西醫(yī)結(jié)合治療后西醫(yī)利尿劑劑量減少有關(guān)[26-27]。