• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    同型半胱氨酸在慢性腎臟病心血管疾病發(fā)生發(fā)展中研究進(jìn)展

    2020-12-15 06:49:45李憶張艷寧
    中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生 2020年22期
    關(guān)鍵詞:慢性腎臟病同型半胱氨酸心血管疾病

    李憶 張艷寧

    [摘要] 同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)是衍生于蛋氨酸代謝的一種含硫的非必需氨基酸,主要通過(guò)食物和內(nèi)源蛋白質(zhì)分解獲取,在體內(nèi)含量很少,許多因素會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)Hcy的水平升高,如服用藥物、蛋氨酸代謝酶的改變、維生素B12、B6、葉酸等缺乏,以及相關(guān)的腎臟損害。慢性腎臟?。–hronic kidney disease,CKD)在全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率呈上升的趨勢(shì),已成為一個(gè)威脅人類健康的重要疾病。一項(xiàng)對(duì)44個(gè)國(guó)家的患病率研究進(jìn)行的薈萃分析估計(jì),全球CKD患病率為13.4%。研究表明,受CKD影響的人群發(fā)生心血管疾?。–ardiovascular diseases,CVD)的危險(xiǎn)性較一般人群顯著增高,CKD被認(rèn)為是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而CVD是導(dǎo)致CKD死亡的主要原因。由于各種傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素?zé)o法完全解釋這種增加的心血管風(fēng)險(xiǎn),近年來(lái),越來(lái)越多的研究表明非傳統(tǒng)因素,如高同型半胱氨酸血癥對(duì)CKD患者發(fā)生心血管疾病起到了一定的作用。下面就其相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行一系列闡述。

    [關(guān)鍵詞] 同型半胱氨酸;慢性腎臟病;心血管疾病;維生素;葉酸

    [中圖分類號(hào)] R692? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701(2020)22-0186-07

    Research progress of homocysteine in the occurrence and development of chronic kidney disease and cardiovascular disease

    LI Yi? ?ZHANG Yanning

    Northern Theater General Hospital, Shenyang? ?110000,China

    [Abstract] Homocysteine(Hcy) is a sulfur-containing non-essential amino acid derived from methionine metabolism. It is mainly obtained through the decomposition of food and endogenous proteins, with a trace amount found in the body. Many factors can lead to increased levels of Hcy in the body, such as taking drugs, changes in methionine metabolic enzymes, deficiency of vitamin B12, B6, folic acid and other vitamins, and related kidney damage. The incidence rate of chronic kidney disease(CKD) in the world is on the rise, and it has become an important disease threatening human health. A meta-analysis from a study on the prevalence of CKD in 44 countries has estimated that the global prevalence of CKD is 13.4%. Studies have shown that people affected by CKD have a significantly higher risk of developing cardiovascular diseases(CVD) than the general population. CKD is considered as an independent risk factor for CVD,and CVD is the main cause of CKD-related death. Because various traditional risk factors cannot fully explain this increased cardiovascular risk, in recent years, more and more studies have shown that non-traditional factors, such as hyperhomocysteinemia, play a certain role in the development of cardiovascular disease in CKD patients. Its related mechanism of action is elaborated as followed.

    [Key words] Homocysteine(Hcy); Chronic kidney disease; Cardiovascular disease; Vitamin; Folic acid

    同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)是衍生于蛋氨酸代謝的一種含硫的非必需氨基酸,主要通過(guò)食物和內(nèi)源蛋白質(zhì)分解獲取,在體內(nèi)含量很少,許多因素會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)Hcy的水平升高,如服用藥物、蛋氨酸代謝酶的改變、維生素B12、B6、葉酸等缺乏,以及相關(guān)的腎臟損害。慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD)在全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率呈上升的趨勢(shì),已成為一個(gè)威脅人類健康的重要疾病。一項(xiàng)對(duì)44個(gè)國(guó)家的患病率研究進(jìn)行的薈萃分析估計(jì),全球CKD患病率為13.4%[1]。研究表明,受CKD影響的人群發(fā)生心血管疾?。–ardiovascular diseases,CVD)的危險(xiǎn)性較一般人群顯著增高,CKD被認(rèn)為是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而CVD是導(dǎo)致CKD死亡的主要原因。由于各種傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素?zé)o法完全解釋這種增加的心血管風(fēng)險(xiǎn),近年來(lái),越來(lái)越多的研究表明非傳統(tǒng)因素,如高同型半胱氨酸血癥對(duì)CKD患者發(fā)生心血管疾病起到了一定的作用。下面就其相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行一系列闡述。

    1 Hcy的概述

    1.1 Hcy的來(lái)源與代謝

    同型半胱氨酸是衍生于蛋氨酸代謝的一種含硫的非必需氨基酸,主要通過(guò)食物和內(nèi)源蛋白質(zhì)分解獲取,在體內(nèi)含量較少,蛋氨酸它主要通過(guò)蛋氨酸合酶還原酶(MTRR)催化反應(yīng),將蛋氨酸轉(zhuǎn)化為S-腺苷甲硫氨酸(SAM),然后再轉(zhuǎn)化為S-腺苷同型半胱氨酸(SAH),最后水解為Hcy和腺苷。Hcy在血流中以氧化和還原的形式存在:血漿中同型半胱氨酸90%以上被氧化與白蛋白結(jié)合,而其余的氧化同型半胱氨酸以二硫化物形式存在,游離的還原形式只有2%左右[2]。Hcy在體內(nèi)有三種代謝途徑:(1)轉(zhuǎn)硫化途徑:同型半胱氨酸在胱硫醚β合成酶(CBS)的作用下與絲氨酸生成胱硫醚,然后在胱硫醚γ-裂合酶(CSE)參與下,以維生素B6為輔酶,生成半胱氨酸,生成的半胱氨酸可參與蛋白質(zhì)生成或者轉(zhuǎn)化為硫酸鹽隨尿排出。這是其在體內(nèi)的主要代謝途徑。其中人CBS在肝臟、腎臟、肌肉、大腦和卵巢中表達(dá),故腎功能不全患者常因腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮等導(dǎo)致此酶的缺乏[3]。(2)再甲基化途徑:再甲基化途徑:由5-甲基四氫葉酸作為甲基的供體,在亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)和蛋氨酸合成酶(MTS)的參與下,以葉酸和維生素B12作為輔酶,重新甲基化生成蛋氨酸。而MTHFR廣泛存在全身中,以腎臟中含量最高。(3)釋放到細(xì)胞外基質(zhì):同型半胱氨酸釋放到細(xì)胞外基質(zhì)是處理細(xì)胞內(nèi)Hcy的途徑之一,與細(xì)胞內(nèi)甲硫氨酸途徑密切相關(guān)。

    1.2 Hcy的細(xì)胞毒性

    體內(nèi)同型半胱氨酸代謝異常時(shí),形成高同型半胱氨酸血癥(HHcy),體內(nèi)Hcy代謝異常時(shí),硫醇基團(tuán)在氧和金屬離子的存在下迅速經(jīng)歷自氧化,從而產(chǎn)生活性氧(ROS),Hcy對(duì)血管內(nèi)皮的損傷和毒性作用主要也是來(lái)自于ROS對(duì)內(nèi)皮的損傷。此外Hcy可以直接干擾硫化氫的穩(wěn)定內(nèi)皮功能和阻斷NO的代謝,導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后,可使血管活性物質(zhì)如一氧化氮(NO)、前列環(huán)素的生物利用度降低,同時(shí)收縮因子如內(nèi)皮素水平升高。此外氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮源性(內(nèi)皮依賴性)NO產(chǎn)生和生物效應(yīng)降低,從而導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能下降[4]。

    2 Hcy與CKD的關(guān)系

    2.1 Hcy引起腎臟損傷的機(jī)制

    2.1.1 Hcy參與的氧化反應(yīng)? 一種可能的機(jī)制是HHcy誘導(dǎo)局部氧化應(yīng)激,由于硫醇基團(tuán)在氧和金屬離子的存在下迅速經(jīng)歷自氧化,從而產(chǎn)生活性氧(ROS)。此外,HHcy可促進(jìn)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶活性,并進(jìn)一步增加ROS的產(chǎn)生,進(jìn)而增加金屬蛋白酶組織抑制劑1(Tissue inhibitor of metalloproteinase 1,TIMP-1)的活性表達(dá)、使金屬蛋白酶(Matrix metaloproteinas-as,MMPs)的表達(dá)減弱、減少細(xì)胞外基質(zhì)(Extra-cellular matrix,ECM)降解,導(dǎo)致腎小球膠原堆積膨脹,引起腎小球硬化壞死。另一種機(jī)制是Hcy會(huì)干擾NO的生成,NO是內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)的氣態(tài)主調(diào)節(jié)劑;此外,Hcy還介導(dǎo)了重要的內(nèi)皮抗氧化劑系統(tǒng)的喪失,并增加了ROS的濃度,從而產(chǎn)生氧化應(yīng)激,從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[5]。這一系列的氧化反應(yīng)最終引起相應(yīng)的腎功能損傷。

    2.1.2 誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖? HHcy通過(guò)促進(jìn)粘附分子、趨化因子和VSMC絲裂原的表達(dá)而誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖,增殖的VSMC與血小板、凝血因子和脂質(zhì)的多種相互作用[6],介導(dǎo)了巨噬細(xì)胞對(duì)氧化型低密度脂蛋白(LDL)的攝取,從而使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中泡沫細(xì)胞形成[7]。Hcy還可通過(guò)降低DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNMT1)表達(dá),從而降低DNA低甲基化,誘導(dǎo)一系列通路差異表達(dá),促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)表達(dá)水平上調(diào)以及SMC周期蛋白A、D1表達(dá),使VSMC發(fā)生增生及遷移[8,9],從而引起腎臟血管的動(dòng)脈粥樣硬化,引起腎動(dòng)脈和相關(guān)小動(dòng)脈損傷,影響腎臟的濾過(guò)功能。此外Hcy可以直接作用于腎小球系膜細(xì)胞誘導(dǎo)硬化,并且可以通過(guò)降低血漿和組織腺苷水平來(lái)引發(fā)腎臟損傷,血漿腺苷減少導(dǎo)致VSMC增殖增強(qiáng),并加速動(dòng)脈和腎小球的硬化過(guò)程,引起腎損傷。

    2.1.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)? 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)折疊、修飾和儲(chǔ)存鈣的場(chǎng)所,分泌性蛋白和跨膜蛋白都在里面合成,各種原因?qū)е碌牡鞍族e(cuò)誤折疊和鈣離子紊亂,稱作內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)長(zhǎng)期處于應(yīng)激狀態(tài),會(huì)引起細(xì)胞凋亡。而同型半胱氨酸可能通過(guò)破壞二硫鍵的形成并激活未折疊的蛋白質(zhì)反應(yīng)(UPR)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[10],從而引起腎臟細(xì)胞的凋亡,引起相關(guān)的腎損傷。

    2.2 Hcy與部分腎臟疾病的關(guān)系

    2.2.1 與糖尿病腎病的關(guān)系? 糖尿病腎?。―N)是糖尿病的主要微血管并發(fā)癥,是糖尿病患者死亡和發(fā)病的主要原因,容易導(dǎo)致終末期腎衰竭[11]。越來(lái)越多的研究已經(jīng)證實(shí)Hcy是DN的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[12-14],同時(shí)也是影響尿微量白蛋白排泄率(UMAER)的獨(dú)立因素[15],而UMAER是評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)方法,有助于檢測(cè)早期DN并監(jiān)測(cè)其進(jìn)展。在TengKai Wang[16]的試驗(yàn)中表明,與對(duì)照組相比,無(wú)癥狀DN患者的Hcy升高,并且隨著DN的發(fā)展Hcy水平持續(xù)升高。這可能是由于胰島素抵抗或功能不足引起的Hcy代謝異常。一系列臨床研究還顯示,HHcy與胰島素抵抗密切相關(guān),胰島素抵抗和II型糖尿病患者中血漿Hcy水平將升高[17]。這一發(fā)現(xiàn)表明,Hcy可能也是DN的預(yù)測(cè)因素,而定期監(jiān)測(cè)糖尿病患者的血清Hcy水平可能有助于檢測(cè)早期DN,并防止腎臟損害的發(fā)生和發(fā)展。目前對(duì)于Hcy相關(guān)的DN具體機(jī)制尚未完全明確,一是考慮Hcy氧化形成的氧自由基對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用,其次是Hcy直接的細(xì)胞毒性,NO途徑和凝血因子異常導(dǎo)致微血管栓塞[18],微血管血栓的形成將損害內(nèi)皮細(xì)胞并損害腎小球?yàn)V過(guò)。因此體內(nèi)Hcy水平的異常與糖尿病腎病有著密不可分的關(guān)系。

    2.2.2 與高血壓腎損傷的關(guān)系? 高血壓的發(fā)病率在全球逐步上升,而在中國(guó)高血壓人群中,腎損傷的發(fā)生率約為20.87%,而在非高血壓人群中,腎損傷的發(fā)生率僅為7.43%[19]。因此,血壓升高可能會(huì)增加腎臟損害的發(fā)生率。Hcy對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有損傷作用,而內(nèi)皮功能障礙在高血壓的早期腎臟損害中起關(guān)鍵作用。尿微量白蛋白可作為高血壓早期腎損害的敏感指標(biāo),隨著Hcy水平的增加,尿微量白蛋白也呈上升趨勢(shì)[20]。這些都表明,Hcy與高血壓的早期腎功能損害有一定的聯(lián)系[21]。Yun L等[22]的研究表明,高血壓合并早期腎臟損害的患者血漿Hcy水平高于沒(méi)有腎臟損害的高血壓患者。Xie D等[21]研究表明血漿Hcy水平升高是中國(guó)高血壓人群腎功能快速下降和CKD發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Pushpakumar S等[23]研究表明,硫化氫是Hcy轉(zhuǎn)硫化途徑的副產(chǎn)物,它可以降低收縮壓,HHcy將會(huì)減少硫化氫的產(chǎn)生。同時(shí)一氧化氮合酶(eNOS)的同型半胱氨酸化和小窩蛋白1表達(dá)的上調(diào)共同降低了eNOS活性,它們導(dǎo)致血壓升高并引起相關(guān)的腎臟血管變化,包括血管密度降低,血流量減少和平滑肌細(xì)胞增殖增加,從而導(dǎo)致腎功能受損。由此可見(jiàn),Hcy與高血壓的共存為加速腎損傷提供了環(huán)境,從而進(jìn)一步加速了CKD的進(jìn)展。

    2.2.3 與ESRD的關(guān)系? ESRD患者的Hcy水平比正常人高3~5倍,其中出現(xiàn)HHcy患者占85%~100%。幾乎每項(xiàng)研究都表明肌酐和Hcy的濃度之間存在高度顯著的正相關(guān)[24]。越來(lái)越多的研究指出HHcy產(chǎn)生的原因多見(jiàn)于兩個(gè)原因,腎小球?yàn)V過(guò)率的降低和腎臟功能的損傷。血漿Hcy和GFR之間存在密切聯(lián)系,Hcy通過(guò)鈣依賴機(jī)制誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來(lái)引起腎小球損傷,從而引起腎臟濾過(guò)功能下降[25]。但是臨床上許多研究表明穩(wěn)定的腎移植患者HHcy患病率依然很高,這表明這些患者中GFR的改善不能完全將血漿Hcy恢復(fù)至正常水平。這可能是因?yàn)镠cy在生理?xiàng)l件下,只有非蛋白結(jié)合的同型半胱氨酸才經(jīng)過(guò)腎小球?yàn)V過(guò),然后在腎小管中大部分被重吸收并在腎小管細(xì)胞中被氧化成二氧化碳和硫酸鹽[26]。因此HHcy與腎小球?yàn)V過(guò)率下降的關(guān)系還需進(jìn)一步研究探討。Hcy在腎臟進(jìn)行轉(zhuǎn)硫化途徑和再甲基化途徑被代謝,在Amin HK等[27]的研究中,腎臟通過(guò)機(jī)體的調(diào)節(jié)來(lái)維持腎小球?yàn)V過(guò)的變化,從而維持血漿Hcy的穩(wěn)定,ESRD患者中,腎功能嚴(yán)重受損,CBS和MTS的代謝障礙,Hcy清除率明顯降低。Garibotto G等[28]觀察到腎臟在清除SAH中起著獨(dú)特的作用,這表明腎臟可能在控制機(jī)體甲基化反應(yīng)中起重要作用,ESRD患者Hcy甲基化障礙,進(jìn)一步導(dǎo)致HHcy[28]。此外,ESRD患者自身也會(huì)引起HHcy的發(fā)生,可能與有毒化合物積累抑制了各種新陳代謝有關(guān)??梢?jiàn),Hcy與ESRD之間存在相互作用,相互影響的關(guān)系。

    3 Hcy與CVD的關(guān)系

    3.1 CVD的流行病學(xué)

    與吸煙、肥胖、血脂異常等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素相比,非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素在心血管疾病中的作用也日益受到人們的重視,如HHcy、高尿酸血癥、C-反應(yīng)蛋白增高、蛋白尿等,其中HHcy血癥尤為引人注目,目前已證實(shí),HHcy已被確定為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾病的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與人類CVD的發(fā)生發(fā)展密不可分[29]。Humphrey LL等[30]的Meta分析顯示,Hcy每增加5 μmol/L,冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加20%,且獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。Wald S等[31]對(duì)20項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)行了評(píng)估,得出結(jié)論,將同型半胱氨酸濃度降低3 μmol/L,可將缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)降低16%。另一項(xiàng)對(duì)850例急性心肌梗死患者的預(yù)后進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),伴有HHcy的患者術(shù)后30 d內(nèi)心力衰竭、心臟破裂、死亡以及總體不良心血管事件的發(fā)生率均顯著高于Hcy正常者[32]。Wan J等[33]的動(dòng)物研究表明,HHcy能抑制干細(xì)胞因子誘導(dǎo)的心臟干細(xì)胞歸巢,從而影響心肌梗死后心肌細(xì)胞的修復(fù),進(jìn)而影響冠心病的預(yù)后,Hcy的水平可在一定程度上反映心肌損傷的程度,其對(duì)于冠心病患者的預(yù)后具有指導(dǎo)意義。

    3.2 Hcy對(duì)CVD影響機(jī)制

    3.2.1 內(nèi)皮功能障礙? 越來(lái)越多的研究指向高同型半胱氨酸與內(nèi)皮功能障礙有關(guān),它通過(guò)阻斷NO的生物合成,干擾硫化氫穩(wěn)定內(nèi)皮的功能,以及通過(guò)調(diào)節(jié)與ROS相關(guān)的氧化應(yīng)激等一系列方式來(lái)引起內(nèi)皮功能障礙,從而導(dǎo)致心血管動(dòng)脈粥樣硬化[5]。此外由于內(nèi)皮細(xì)胞蛋白S-亞硝基參與了心血管功能的調(diào)節(jié),體內(nèi)Hcy增高會(huì)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞蛋白S-亞硝基產(chǎn)生抑制作用,因此S-亞硝基化蛋白受抑制后可損害心血管內(nèi)皮細(xì)胞[34]。進(jìn)而導(dǎo)致心血管內(nèi)皮功能障礙,引起一系列心血管疾病發(fā)生。

    3.2.2 血管功能受損? 在血管壁血液中,NO通過(guò)激活VSMC中鈣水平導(dǎo)致的血管舒張的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路,從而有助于調(diào)節(jié)全身血流量和壓力,而Hcy通過(guò)氧化應(yīng)激降低NO的生物活性來(lái)影響血管的舒縮功能。NO活性降低將導(dǎo)致負(fù)責(zé)ECM成分降解的MMP活性增加,從而使MMP介導(dǎo)的彈性結(jié)構(gòu)的惡化和硬質(zhì)膠原蛋白沉積的增加,從而導(dǎo)致血管壁的重塑和相關(guān)血管疾病[35]。以上因素最終導(dǎo)致心血管壁粥樣斑塊的形成,導(dǎo)致CVD發(fā)生。

    3.2.3 脂蛋白代謝異常? 載脂蛋白A-I在受到高Hcy濃度的影響后,其表達(dá)會(huì)減少,同時(shí)HDL-C的清除增加,使得血液循環(huán)中的HDL-C減少,膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)受到影響,這些均會(huì)使動(dòng)脈粥樣化的風(fēng)險(xiǎn)性增加[36],此外HHcy中產(chǎn)生的活性氧可以促進(jìn)LDL的氧化,并促進(jìn)其在動(dòng)脈粥樣硬化病變中的蓄積。最終導(dǎo)致心血管壁粥樣斑塊的形成,導(dǎo)致CVD發(fā)生。

    4 Hcy與CKD合并CVD的關(guān)系

    腎功能受損是CVD相關(guān)死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而CVD也是CKD的主要死亡原因,因此越來(lái)越多的腎內(nèi)科醫(yī)生開(kāi)始關(guān)注兩者之間的關(guān)聯(lián)。傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素,如吸煙、肥胖、血壓、血脂異常等并不能很好解釋心血管疾病的危險(xiǎn)程度,加上高水平的Hcy是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素,故有研究已經(jīng)提出,HHcy是CKD心血管并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵因素和獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[37-39]。研究人員跟蹤觀察175例腎功能衰竭患者29個(gè)月,發(fā)現(xiàn)Hcy升高10 mmol/l心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率較單獨(dú)CKD增加20%[40]。Emanet M等[41]對(duì)498例早期的CKD患者進(jìn)行的前瞻性研究提示,血漿Hcy是中度CKD患者動(dòng)脈僵硬的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)??紤]出現(xiàn)上述情況有以下幾點(diǎn)原因:(1)炎癥。炎癥是CKD與CVD之間重要的聯(lián)系。Hcy與炎癥因子通過(guò)激活的B細(xì)胞的核因子κ輕鏈增強(qiáng)子(NF-κB),同時(shí)Hcy還會(huì)誘導(dǎo)局部氧化應(yīng)激產(chǎn)生ROS,這兩者可以介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和炎癥,加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[42]。(2)硫化氫的代謝異常。硫化氫是CBS和CSE催化Hcy經(jīng)轉(zhuǎn)硫途徑生成半胱氨酸的副產(chǎn)物。硫化氫對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮著有意義的生物學(xué)作用,它可以抑制NF-κB途徑來(lái)抑制血管炎癥,還可以增強(qiáng)抗氧劑防御機(jī)制來(lái)降低ROS活性,它與NO有著相似的舒張血管的能力,它還可以糾正內(nèi)皮功能障礙,具有抗動(dòng)脈粥樣硬化特性。在CKD患者中,HHcy導(dǎo)致CSE和CBS的下調(diào),導(dǎo)致硫化氫耗竭,繼而導(dǎo)致HHcy相關(guān)的心血管疾病[5]。(3)CKD中的血管生物異常。隨著腎功能下降,會(huì)產(chǎn)生許多與CVD相關(guān)的變化,如內(nèi)皮障礙和HHcy,它們本身就是CVD的危險(xiǎn)因素,可以直接促進(jìn)CVD的發(fā)生;其次Hcy加重腎功能的損傷的同時(shí)間接促進(jìn)了CVD的發(fā)生[43]:①RASS系統(tǒng)的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致心臟重塑,加速動(dòng)脈粥樣硬化,增加CVD發(fā)生的概率;②CKD患者到了后期會(huì)出現(xiàn)促紅細(xì)胞生成素缺乏,導(dǎo)致貧血,這與心室重構(gòu)和心衰相關(guān);③CKD患者出現(xiàn)的鈣磷代謝紊亂驅(qū)動(dòng)血管鈣化,加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。(4)在ESRD中,HHcy通過(guò)SAH的慢性升高導(dǎo)致DNA低甲基化,異常的DNA甲基化可能通過(guò)使動(dòng)脈粥樣硬化易感性增加,減弱動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)性基因功能而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化,此外DNA甲基化可能通過(guò)抑制單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)來(lái)修飾單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn),其轉(zhuǎn)運(yùn)不足可能影響動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展[44]。

    此外也有研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Hcy與CKD合并CVD的關(guān)聯(lián)性甚至發(fā)現(xiàn)沒(méi)關(guān)聯(lián)[45-47]。Wrone EM等[48]探討了459例血液透析患者中Hcy與心血管疾病史的橫斷面關(guān)聯(lián),發(fā)現(xiàn)無(wú)心血管疾病史的患者中平均Hcy更高,在多變量模型中,心血管疾病的病史仍與較高的Hcy水平呈負(fù)相關(guān)。出現(xiàn)這種爭(zhēng)議考慮CKD患者中的Hcy水平可能受到其他混雜因素的影響,考慮以下兩點(diǎn)原因:(1)蛋白質(zhì)能量營(yíng)養(yǎng)不良。在CKD患者中由于毒素積累、激素紊亂等因素會(huì)導(dǎo)致厭食和嘔吐,能量攝取減少,加上自身體重的減輕減少了蛋白質(zhì)的儲(chǔ)存,因此營(yíng)養(yǎng)不良很常見(jiàn),而這種情況在CKD的早期就會(huì)出現(xiàn)。血清白蛋白在臨床上常被用作營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo),血漿Hcy主要與白蛋白以結(jié)合形式而被測(cè)量,因此對(duì)于CKD患者,尤其是ESRD和血液透析的患者,常會(huì)出現(xiàn)低Hcy水平。(2)炎癥。炎癥會(huì)加速蛋白質(zhì)的分解,抑制白蛋白的合成,進(jìn)一步加重低蛋白血癥和營(yíng)養(yǎng)不良,進(jìn)一步增加氧化應(yīng)激,導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。CKD患者中的心血管疾病和炎癥以及營(yíng)養(yǎng)不良之間密切相關(guān)[49]。但是對(duì)于這種逆流行病學(xué),我們不能完全否認(rèn)Hcy在CKD患者心血管疾病中的意義,應(yīng)該進(jìn)一步探索研究,完善相關(guān)證據(jù)。

    5 葉酸和B族維生素對(duì)CKD患者CVD的干預(yù)

    Hcy由蛋氨酸代謝而來(lái),其水平取決于幾個(gè)因素,例如蛋氨酸代謝酶的遺傳改變(主要是MTHFR C677T多態(tài)性)、維生素B12、維生素B6或葉酸的缺乏。已知膳食中葉酸、維生素B12和維生素B6的攝入量以及它們的血漿濃度與Hcy濃度成反比,它們中的任何一種缺乏都會(huì)導(dǎo)致Hcy濃度適度升高,機(jī)制大致如下:(1)葉酸缺乏是輕度至中度HHcy的最常見(jiàn)原因,它通過(guò)減少四氫葉酸合成并抑制甲基活化而損害葉酸輔酶系統(tǒng),從而損害了再甲基化途徑;(2)B12缺乏會(huì)導(dǎo)致MTS失活,損害細(xì)胞重新甲基化降低Hcy的能力,也會(huì)導(dǎo)致5-甲基四氫葉酸(葉酸的循環(huán)形式)積累,會(huì)損害細(xì)胞內(nèi)葉酸池。(3)維生素B6缺乏會(huì)抑制CBS的活性,因此會(huì)抑制Hcy的分解代謝。國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的研究建議用葉酸和B族維生素對(duì)HHcy進(jìn)行干預(yù)。藥物治療能使Hcy水平降低,但在大多數(shù)情況下,CKD和ESRD患者的死亡率和心血管事件發(fā)生率都沒(méi)有改善,考慮其作用僅在于抗炎和血管保護(hù)。HOST試驗(yàn)顯示Hcy水平降低,但心血管死亡率卻差強(qiáng)人意,且對(duì)于晚期CKD患者,也未能延遲開(kāi)始透析時(shí)間[50]。在一項(xiàng)糖尿病腎病的RCT實(shí)驗(yàn)中,口服葉酸或者維生素B12和維生素B6將導(dǎo)致更嚴(yán)重的腎小球?yàn)V過(guò)率降低和心血管事件發(fā)生[51]。Wrone EM等[52]在一項(xiàng)針對(duì)510例接受每日透析,每天5 μg、15 μg或15 μg葉酸的慢性透析患者的多中心研究中,在死亡率和心血管事件方面沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異。在ASFAST研究(動(dòng)脈粥樣硬化和葉酸補(bǔ)充試驗(yàn)中的心血管發(fā)病率和死亡率)中,CKD透析患者規(guī)律服用葉酸,中位隨訪3.6年后,結(jié)果未能證明葉酸治療對(duì)死亡率、心血管疾病死亡率和控制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展(頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度進(jìn)展)有好處[53]。而且沒(méi)有相關(guān)研究明確說(shuō)明對(duì)于CKD患者,是否應(yīng)該常規(guī)口服葉酸或者B族維生素來(lái)預(yù)防心血管事件的發(fā)生??紤]到不同程度的CKD患者,以及MTHFR基因型的差異都會(huì)影響葉酸或者維生素的作用,且維生素種類和計(jì)量的不同,含葉酸食物的不穩(wěn)定性都將影響臨床結(jié)果。

    綜上所述,大量研究表明Hcy是腎臟損傷和心血管疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,主要機(jī)制是其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和促動(dòng)脈粥樣硬化作用。一直以來(lái),CVD都是CKD患者死亡的主要原因,Hcy水平的增高也在CVD的演變中起著極大的作用,但就Hcy與CKD合并CVD的關(guān)系并不明確,對(duì)于Hcy是否為CKD患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)因素以及預(yù)測(cè)因子這個(gè)結(jié)論,尚有爭(zhēng)議。因此,在以后的研究中進(jìn)一步探討Hcy與CKD合并CVD的相關(guān)性有著重要的意義。此外,沒(méi)有明確的研究表明CKD患者血漿Hcy水平的下降能減少心血管事件的發(fā)生或死亡率,因此對(duì)于通過(guò)口服葉酸、維生素B6、B12降低Hcy對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展尚有爭(zhēng)議。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1] Hill NR,F(xiàn)atoba ST,Oke JL,et al. Global prevalence of chronic kidney disease-A systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One,2016,11(7):e0158765.

    [2] Caplli I,Cianciolo G,Gasperoni L,et al. Folic acid and vitamin B12 administration in CKD,why not?[J].Nutrients,2019,11(2):383.

    [3] Jacobsen DW. Homocysteine and vitamins in cardiovascular disease[J].Clin Chem,1998,44(8 Pt 2):1833-1843.

    [4] Baselet B,Sonveaux P,Baatout S,et al.Pathological effects of ionizing radiation: Endothelial activation and dysfunction[J].Cell Mol Life Sci,2019,76(4):699-728.

    [5] Esse R,Barroso M,Tavares DE,et al.The contribution of homocysteine metabolism disruption to endothelial dysfunction:State-of-the-art[J].Int J Mol Sci,2019,20(4):867.

    [6] Au-yeung KK,Woo CW,Sung FL,et al. Hyperhomocysteinemia activates nuclear factor-kappaB in endothelial cells via oxidative stress[J]. Circ Res,2004,94(1):28-36.

    [7] Rader DJ,Daugherty A. Translating molecular discoveries into new therapies for atherosclerosis[J].Nature,2008, 451(7181):904-913.

    [8] Zhang D,Chen Y,Xie X,et al. Homocysteine activates vascular smooth muscle cells by DNA demethylation of platelet-derived growth factor in endothelial cells[J].J Mol Cell Cardiol,2012,53(4):487-496.

    [9] Chiang JK,Sung ML,Yu HR,et al.Homocysteine induces smooth muscle cell proliferation through differential regulation of cyclins A and D1 expression[J].J Cell Physiol,2011,226(4):1017-1026.

    [10] Kil JS,Jeong SO,Chung HT,et al.Piceatannol attenuates homocysteine-induced endoplasmic reticulum stress and endothelial cell damage via heme oxygenase-1 expression[J].Amino Acids,2017,49(4):735-745.

    [11] Osonol T,Gouda M,Kubo M,et al.Effect of canagliflozin on urinary albumin excretion in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria:A pilot study[J].Diabetes Technol Ther,2018,20(10):681-688.

    [12] Isiklar OO,Baruycuoglu B,Kabaroglu C,et al.Do cardiac risk factors affect the homocysteine and asymmetric dimethylarginine relationship in patients with coronary artery diseases?[J].Clinical Biochemistry,2012,45(16-17):1325-1330.

    [13] Huang T,Asimi S,Lou D,et al. Plasma phospholipid polyunsaturated fatty acids and homocysteine in Chinese type 2 diabetes patients[J]. Asia Pac J Clin Nutr, 2012,21(3):394-399.

    [14] Banecka-Majkutewicz Z,Sawula W,Kadzinski L,et al.Homocysteine, heat shock proteins,genistein and vitamins in ischemic stroke--pathogenic and therapeutic implications[J]. Acta Biochim Pol,2012,59(4):495-499.

    [15] Ozmen B,Ozmen D,Turgan N,et al.Association between homocysteinemia and renal function in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Ann Clin Lab Sci,2002,32(3):279-286.

    [16] Wang T,Wang Q,Wang Z,et al. Diagnostic value of the combined measurement of serum hcy,serum cys C,and urinary microalbumin in type 2 diabetes mellitus with early complicating diabetic nephropathy[J].ISRN Endocrinol,2013, 2013:407452.

    [17] Ala OA,Akintunde AA,Ikem RT,et al. Association between insulin resistance and total plasma homocysteine levels in type 2 diabetes mellitus patients in south west Nigeria[J]. Diabetes Metab Syndr,2017,11(Suppl 2):S803-S809.

    [18] Lan TH, Xu ZW,Wang Z,et al.Ginsenoside Rb1 prevents homocysteine-induced endothelial dysfunction via PI3K/Akt activation and PKC inhibition[J]. Biochem Pharmacol,2011,82(2):148-155.

    [19] Stastny P,Lehnert M,Zaatar A,et al.The gluteus medius Vs. thigh muscles strength ratio and their relation to electromyography amplitude during a farmer's walk exercise[J].J Hum Kinet,2015,45:157-165.

    [20] Sabanaygam C,Shankar A.Association between plasma homocysteine and microalbuminuria in persons without hypertension,diabetes mellitus,and cardiovascular disease[J]. Clin Exp Nephrol,2011,15(1):92-99.

    [21] Xie D,Yuan Y,Guo J,et al.Hyperhomocysteinemia predicts renal function decline: a prospective study in hypertensive adults[J].Sci Rep,2015,5:16268.

    [22] Yun L,Xu R,Li G,et al.Homocysteine and the C677T gene polymorphism of its key metabolic enzyme MTHFR are risk factors of early renal damage in hypertension in a Chinese han population[J]. Medicine (Baltimore),2015, 94(52):e2389.

    [23] Pushpakumar S,Kundu S,Sen U.Hydrogen sulfide protects hyperhomocysteinemia-induced renal damage by modulation of caveolin and eNOS interaction[J]. Sci Rep,2019, 9(1):2223.

    [24] Long Y,Nie J.Homocysteine in renal injury[J].Kidney Dis (Basel),2016,2(2):80-87.

    [25] Gu Y,Chen M,Zhu B,et al.A risk scoring system for the decreased glomerular filtration rate in Chinese general population[J].J Clin Lab Anal,2019,e23143.

    [26] Perna AF,Sepe I,Lanza D,et al.The gasotransmitter hydrogen sulfide in hemodialysis patients[J]. J Nephrol,2010, 23(Suppl 16):S92-S96.

    [27] Amin HK,El-Sayed MI,Leheta OF. Homocysteine as a predictive biomarker in early diagnosis of renal failure susceptibility and prognostic diagnosis for end stages renal disease[J]. Ren Fail,2016, 38(8):1267-1275.

    [28] Garibotto G,Valli A,Anderstan B,et al.The kidney is the major site of S-adenosylhomocysteine disposal in humans[J].Kidney International,2009,76(3):293-296.

    [29] Fan CD,Sun JY,F(xiàn)u XT,et al.Astaxanthin attenuates homocysteine-induced cardiotoxicity in vitro and in vivo by inhibiting mitochondrial dysfunction and oxidative damage[J].Front Physiol,2017,8:1041.

    [30] Hnmphrey LL,F(xiàn)u R,Rogers K,et al. Homocysteine level and coronary heart disease incidence:A systematic review and meta-analysis[J]. Mayo Clin Proc,2008,83(11):1203-1212.

    [31] Wald DS,Law M,Morris JK.Homocysteine and cardiovascular disease:Evidence on causality from a meta-analysis[J].BMJ,2002,325(7374):1202.

    [32] Ma Y,Li L,Geng XB,et al. Correlation between hyperhomocysteinemia and outcomes of patients with acute myocardial infarction[J].Am J Ther,2016,23(6):e1464-e1468.

    [33] Wan J,Deng Y,Guo J,et al.Hyperhomocysteinemia inhibited cardiac stem cell homing into the peri-infarcted area post myocardial infarction in rats[J]. Exp Mol Pathol,2011,91(1):411-418.

    [34] Chen Y,Zhao S,Wang Y,et al.Homocysteine reduces protein S-nitrosylation in endothelium[J].Int J Mol Med,2014,34(5):1277-1285.

    [35] Hayden MR,Tyagi SC.Intimal redox stress:Accelerated atherosclerosis in metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus.Atheroscleropathy[J]. Cardiovasc Diabetol,2002,1:3.

    [36] 姚麗梅.高同型半胱氨酸血癥和葉酸對(duì)心腦血管疾病的影響[J].內(nèi)科,2012,7(4):384-387.

    [37] Blacher J,Demuth K,Guerin AP,et al.Influence of biochemical alterations on arterial stiffness in patients with end-stage renal disease[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,1998,18(4):535-541.

    [38] Bostom AG,Lathrop L.Hyperhomocysteinemia in end-stage renal disease:Prevalence,etiology,and potential relationship to arteriosclerotic outcomes[J]. Kidney Int,1997,52(1):10-20.

    [39] Nappo F,De Rosa N,Marfella R,et al. Impairment of endothelial functions by acute hyperhomocysteinemia and reversal by antioxidant vitamins[J].JAMA,1999,281(22):2113-2118.

    [40] Mallamaci F,Zoccail C,Tripepi G,et al.Hyperhomocysteinemia predicts cardiovascular outcomes in hemodialysis patients[J].Kidney Int,2002, 61(2):609-614.

    [41] Emanet M,Sen O,Cobandede Z,et al.Interaction of carbohydrate modified boron nitride nanotubes with living cells[J]. Colloids Surf B Biointerfaces,2015,134:440-446.

    [42] Zhang C,Cai Y,Adachi MT,et al.Homocysteine induces programmed cell death in human vascular endothelial cells through activation of the unfolded protein response[J].Journal of Biological Chemistry,2001,276(38):35867-35874.

    [43] McCullough PA. Why is chronic kidney disease the "spoiler" for cardiovascular outcomes? [J].J Am Coll Cardiol,2003,41(5):725-728.

    [44] Stenvinkel P,Karimi M,Johansson S,et al.Impact of inflammation on epigenetic DNA methylation-a novel risk factor for cardiovascular disease?[J].J Intern Med,2007, 261(5):488-499.

    [45] Kalantar-Zadeh K.A low,rather than a high,total plasma homocysteine is an indicator of poor outcome in hemodialysis patients[J]. Journal of the American Society of Nephrology,2004,15(2):442-453.

    [46] Nair AP,Nemirovsky D,Kim M,et al. Elevated homocysteine levels in patients with end-stage renal disease[J]. Mt Sinai J Med,2005,72(6):365-373.

    [47] Shi W,Zhou Y,Wang H,et al. Synergistic interaction of hypertension and hyperhomocysteinemia on chronic kidney disease:Findings from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2006[J].J Clin Hypertens (Greenwich),2019,21(10):1567-1577.

    猜你喜歡
    慢性腎臟病同型半胱氨酸心血管疾病
    童安榮主任醫(yī)師辨證治療慢性腎臟病經(jīng)驗(yàn)
    原發(fā)性高血壓患者血清同型半胱氨酸水平與靶器官損害的關(guān)系
    前列地爾治療高齡糖尿病并慢性腎臟病患者療效和安全性分析
    高血壓病患者血漿同型半胱氨酸與血脂關(guān)系分析研究
    急性腦梗死辨證分型與ADC、Hcy及hs—CRP的相關(guān)性研究
    短暫性腦缺血發(fā)作患者ABCD2評(píng)分與血漿同型半胱氨酸水平的關(guān)系
    關(guān)于心血管疾病臨床西醫(yī)治療的效果探究
    今日健康(2016年12期)2016-11-17 12:48:07
    長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)高血壓的影響
    羥苯磺酸鈣聯(lián)合復(fù)方腎衰湯治療慢性腎臟病的護(hù)理體會(huì)
    慢性腎臟病合并高血壓患者食鹽的攝入與降壓藥的關(guān)系
    www.精华液| 老司机午夜十八禁免费视频| 宅男免费午夜| 国产在线观看jvid| 嫩草影视91久久| 国产精品影院久久| 国产野战对白在线观看| 999久久久国产精品视频| 欧美在线黄色| 国产黄a三级三级三级人| 免费高清视频大片| 午夜福利免费观看在线| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 搡老妇女老女人老熟妇| 久久香蕉国产精品| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲成人久久性| 久久国产精品影院| 国产精品亚洲一级av第二区| 欧美精品亚洲一区二区| 国语自产精品视频在线第100页| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 丝袜美足系列| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 曰老女人黄片| 手机成人av网站| 美女国产高潮福利片在线看| av免费在线观看网站| 久热爱精品视频在线9| 亚洲专区国产一区二区| 一级a爱视频在线免费观看| 9热在线视频观看99| 99国产精品一区二区三区| 国产亚洲精品一区二区www| 午夜福利影视在线免费观看| 搡老熟女国产l中国老女人| 日日爽夜夜爽网站| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 麻豆一二三区av精品| 国产成人免费无遮挡视频| 91精品国产国语对白视频| 免费在线观看日本一区| 热re99久久国产66热| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 亚洲五月天丁香| 亚洲精华国产精华精| 久久香蕉激情| 操美女的视频在线观看| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 久久伊人香网站| 高潮久久久久久久久久久不卡| 9191精品国产免费久久| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 一区二区三区国产精品乱码| 波多野结衣巨乳人妻| 美国免费a级毛片| 中文字幕精品免费在线观看视频| 亚洲一区中文字幕在线| 精品不卡国产一区二区三区| 动漫黄色视频在线观看| ponron亚洲| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 日韩三级视频一区二区三区| 制服丝袜大香蕉在线| 免费看十八禁软件| 在线观看午夜福利视频| 久久久国产成人免费| 国产区一区二久久| 亚洲一区高清亚洲精品| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 欧美成人免费av一区二区三区| 黄色丝袜av网址大全| 91精品国产国语对白视频| 国产精品99久久99久久久不卡| 少妇粗大呻吟视频| 国产成人系列免费观看| 亚洲av美国av| 国产精品日韩av在线免费观看 | 亚洲 欧美一区二区三区| 久久久久久久久中文| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 电影成人av| 欧美成狂野欧美在线观看| 午夜福利成人在线免费观看| 国产精品电影一区二区三区| 老司机深夜福利视频在线观看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 手机成人av网站| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 男女午夜视频在线观看| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 久久久久久国产a免费观看| 欧美激情高清一区二区三区| 亚洲五月婷婷丁香| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 精品久久蜜臀av无| 91老司机精品| netflix在线观看网站| 国产精品1区2区在线观看.| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 男女做爰动态图高潮gif福利片 | a在线观看视频网站| 成人国语在线视频| 美女扒开内裤让男人捅视频| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产乱人伦免费视频| 日韩精品青青久久久久久| 一区福利在线观看| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 国产亚洲精品久久久久5区| 亚洲国产欧美一区二区综合| 久久性视频一级片| 欧美色视频一区免费| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 日韩大尺度精品在线看网址 | 亚洲av成人av| 久久久久国产一级毛片高清牌| 男女之事视频高清在线观看| 国产一区二区三区视频了| 波多野结衣一区麻豆| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 变态另类丝袜制服| 深夜精品福利| 国产精品av久久久久免费| 亚洲七黄色美女视频| 视频在线观看一区二区三区| 免费在线观看黄色视频的| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | av网站免费在线观看视频| 一级,二级,三级黄色视频| 久久九九热精品免费| 久久久国产成人精品二区| 久久影院123| 国产亚洲精品av在线| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 韩国精品一区二区三区| 搡老岳熟女国产| 亚洲精品粉嫩美女一区| 成在线人永久免费视频| 一级,二级,三级黄色视频| 亚洲av第一区精品v没综合| 亚洲人成77777在线视频| 国产精品久久视频播放| 在线观看日韩欧美| 高清在线国产一区| 9191精品国产免费久久| 久久国产精品影院| 日韩成人在线观看一区二区三区| 日韩三级视频一区二区三区| 久久精品成人免费网站| 两人在一起打扑克的视频| 淫妇啪啪啪对白视频| 又黄又粗又硬又大视频| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 成在线人永久免费视频| 精品欧美国产一区二区三| 大码成人一级视频| 中文字幕av电影在线播放| 在线观看66精品国产| 久久久久久免费高清国产稀缺| 97碰自拍视频| 亚洲,欧美精品.| 久久久久久久精品吃奶| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 精品第一国产精品| 欧美不卡视频在线免费观看 | 伦理电影免费视频| 一级毛片高清免费大全| 九色亚洲精品在线播放| 国产男靠女视频免费网站| 久久精品国产清高在天天线| 免费观看人在逋| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 91老司机精品| 九色亚洲精品在线播放| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 91国产中文字幕| 岛国在线观看网站| www日本在线高清视频| www.自偷自拍.com| 欧美黄色片欧美黄色片| cao死你这个sao货| 欧美一级毛片孕妇| 欧美乱码精品一区二区三区| 亚洲 国产 在线| 黄片小视频在线播放| 99国产精品一区二区蜜桃av| 十分钟在线观看高清视频www| 热re99久久国产66热| 成人av一区二区三区在线看| 国产欧美日韩一区二区三| 两个人视频免费观看高清| 精品国产一区二区久久| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 亚洲欧美激情在线| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 香蕉丝袜av| 国内精品久久久久久久电影| 精品国内亚洲2022精品成人| 国产视频一区二区在线看| av欧美777| 大型av网站在线播放| 欧美黄色淫秽网站| 成人欧美大片| 亚洲一区二区三区色噜噜| av欧美777| 国产亚洲精品久久久久5区| 免费在线观看亚洲国产| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲成人久久性| 国产精品,欧美在线| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 日本五十路高清| 视频区欧美日本亚洲| 波多野结衣一区麻豆| 91老司机精品| 999久久久精品免费观看国产| 在线永久观看黄色视频| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 精品一区二区三区四区五区乱码| 精品第一国产精品| 欧美日韩黄片免| 黄片小视频在线播放| 高清毛片免费观看视频网站| 黄色丝袜av网址大全| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产真人三级小视频在线观看| 免费看美女性在线毛片视频| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产1区2区3区精品| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲视频免费观看视频| av视频在线观看入口| www国产在线视频色| 国产精品亚洲美女久久久| 国产三级在线视频| 午夜福利免费观看在线| 国产成人av教育| 99国产精品99久久久久| 亚洲 国产 在线| 国产成人精品在线电影| x7x7x7水蜜桃| 久久精品国产综合久久久| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 成人亚洲精品一区在线观看| 精品一区二区三区四区五区乱码| 看片在线看免费视频| 波多野结衣高清无吗| 精品久久久久久久毛片微露脸| 国产成人av教育| 亚洲午夜理论影院| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 美女高潮到喷水免费观看| 热99re8久久精品国产| 欧美乱码精品一区二区三区| 韩国精品一区二区三区| 女性生殖器流出的白浆| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 久久人人97超碰香蕉20202| 日韩欧美三级三区| 给我免费播放毛片高清在线观看| 黄色丝袜av网址大全| 成人特级黄色片久久久久久久| 欧美黑人欧美精品刺激| 好男人在线观看高清免费视频 | 亚洲男人的天堂狠狠| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 久久亚洲精品不卡| 国产成人影院久久av| 国内精品久久久久精免费| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 视频区欧美日本亚洲| 国产成人欧美在线观看| 国产精品免费视频内射| 午夜福利欧美成人| 国产亚洲av嫩草精品影院| 亚洲av片天天在线观看| 日韩欧美国产一区二区入口| 国产午夜精品久久久久久| 欧美成人性av电影在线观看| 国产亚洲欧美精品永久| 欧美精品亚洲一区二区| 深夜精品福利| 欧美日韩一级在线毛片| 怎么达到女性高潮| 此物有八面人人有两片| 男女之事视频高清在线观看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 一二三四在线观看免费中文在| 亚洲成人国产一区在线观看| 亚洲人成电影免费在线| 久久精品人人爽人人爽视色| 一级,二级,三级黄色视频| 亚洲七黄色美女视频| 给我免费播放毛片高清在线观看| 1024视频免费在线观看| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲黑人精品在线| 成年人黄色毛片网站| 精品午夜福利视频在线观看一区| 中文字幕精品免费在线观看视频| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 精品国产乱码久久久久久男人| 大码成人一级视频| 国产成人免费无遮挡视频| 激情视频va一区二区三区| www.精华液| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 久久久久久免费高清国产稀缺| 日韩成人在线观看一区二区三区| 成人免费观看视频高清| 午夜老司机福利片| 黄色a级毛片大全视频| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国产精品一区二区三区四区久久 | 91麻豆av在线| 午夜影院日韩av| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 美女国产高潮福利片在线看| 精品免费久久久久久久清纯| 香蕉久久夜色| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 亚洲第一电影网av| 男人舔女人下体高潮全视频| 很黄的视频免费| 免费在线观看影片大全网站| 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲av五月六月丁香网| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 日本在线视频免费播放| 搡老岳熟女国产| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 免费少妇av软件| 精品一区二区三区四区五区乱码| 大型黄色视频在线免费观看| 欧美乱妇无乱码| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 黄网站色视频无遮挡免费观看| 大型av网站在线播放| 国产精品亚洲美女久久久| 天堂√8在线中文| 成人三级做爰电影| 国产av在哪里看| av福利片在线| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 精品欧美国产一区二区三| 女同久久另类99精品国产91| 免费看十八禁软件| 麻豆成人av在线观看| cao死你这个sao货| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 搡老熟女国产l中国老女人| 美女高潮到喷水免费观看| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 在线免费观看的www视频| 午夜久久久久精精品| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 国产97色在线日韩免费| 村上凉子中文字幕在线| 在线av久久热| 亚洲欧美日韩无卡精品| 婷婷丁香在线五月| 欧美在线黄色| 国产亚洲欧美精品永久| 一区福利在线观看| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产三级在线视频| 亚洲免费av在线视频| 午夜影院日韩av| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 精品久久久久久,| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 欧美一区二区精品小视频在线| 欧美成狂野欧美在线观看| 亚洲欧美激情在线| 青草久久国产| 黄色 视频免费看| 两性夫妻黄色片| 中文亚洲av片在线观看爽| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 一级作爱视频免费观看| 午夜精品国产一区二区电影| 一进一出抽搐动态| www.自偷自拍.com| av片东京热男人的天堂| 亚洲欧美日韩无卡精品| 亚洲男人的天堂狠狠| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 多毛熟女@视频| 国产主播在线观看一区二区| 国产av一区在线观看免费| 日韩欧美一区视频在线观看| 欧美国产日韩亚洲一区| 亚洲激情在线av| 级片在线观看| 精品国产美女av久久久久小说| 国产激情久久老熟女| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 99久久综合精品五月天人人| 久久狼人影院| svipshipincom国产片| 久久婷婷人人爽人人干人人爱 | 国产av在哪里看| 欧美黄色淫秽网站| 国产xxxxx性猛交| 色av中文字幕| 国产一卡二卡三卡精品| 久久久久久久久免费视频了| АⅤ资源中文在线天堂| 91精品国产国语对白视频| 色综合站精品国产| 咕卡用的链子| 亚洲av第一区精品v没综合| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 日韩国内少妇激情av| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲一区二区三区不卡视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 又黄又爽又免费观看的视频| 69精品国产乱码久久久| 国产99白浆流出| 男人操女人黄网站| www.自偷自拍.com| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 日韩欧美三级三区| 亚洲成国产人片在线观看| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 亚洲片人在线观看| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 日本vs欧美在线观看视频| 亚洲av成人一区二区三| 国产真人三级小视频在线观看| 99riav亚洲国产免费| 我的亚洲天堂| 日本 av在线| bbb黄色大片| 久久国产精品影院| 日韩视频一区二区在线观看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 久久久久亚洲av毛片大全| 国产精品久久视频播放| 一级毛片高清免费大全| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 制服诱惑二区| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 亚洲av美国av| 性欧美人与动物交配| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产精品久久视频播放| 女性被躁到高潮视频| 色综合站精品国产| 男人的好看免费观看在线视频 | 成年版毛片免费区| 亚洲精华国产精华精| 国产一区二区三区视频了| 精品国产一区二区久久| 午夜免费成人在线视频| 婷婷丁香在线五月| 亚洲av美国av| 咕卡用的链子| 18美女黄网站色大片免费观看| 老汉色∧v一级毛片| 在线观看免费午夜福利视频| 国产三级在线视频| 在线播放国产精品三级| 国产欧美日韩精品亚洲av| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 一区福利在线观看| 脱女人内裤的视频| 黄频高清免费视频| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 国产麻豆成人av免费视频| 最好的美女福利视频网| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产成年人精品一区二区| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 在线观看免费视频日本深夜| 在线观看日韩欧美| 欧美日本亚洲视频在线播放| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 国产又爽黄色视频| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲中文av在线| 757午夜福利合集在线观看| 丝袜人妻中文字幕| 好男人电影高清在线观看| 男人操女人黄网站| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产成人系列免费观看| 在线永久观看黄色视频| 亚洲人成电影免费在线| 九色亚洲精品在线播放| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 中文字幕高清在线视频| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 久久国产精品影院| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 黄色丝袜av网址大全| 啦啦啦免费观看视频1| 欧美色欧美亚洲另类二区 | av在线天堂中文字幕| 免费在线观看日本一区| 黄片小视频在线播放| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 国产亚洲精品第一综合不卡| 日韩有码中文字幕| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 亚洲久久久国产精品| 国产片内射在线| 国产高清激情床上av| 成熟少妇高潮喷水视频| 无遮挡黄片免费观看| 国内精品久久久久久久电影| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 一区在线观看完整版| 免费在线观看影片大全网站| 一级作爱视频免费观看| 悠悠久久av| 69精品国产乱码久久久| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 丝袜美腿诱惑在线| 精品国产亚洲在线| 精品久久蜜臀av无| 日韩欧美三级三区| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 嫁个100分男人电影在线观看| 久久久久亚洲av毛片大全| 国产av一区在线观看免费| 淫秽高清视频在线观看| 国语自产精品视频在线第100页| 18禁黄网站禁片午夜丰满| av在线播放免费不卡| 国内精品久久久久精免费| 狠狠狠狠99中文字幕| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 少妇的丰满在线观看| 宅男免费午夜| 丝袜美足系列| 精品国产一区二区三区四区第35| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 露出奶头的视频| 欧美精品亚洲一区二区| 国产麻豆成人av免费视频| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 久久精品国产综合久久久| 视频在线观看一区二区三区| 国产三级在线视频| 我的亚洲天堂| 国产午夜精品久久久久久| 丁香六月欧美| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 69精品国产乱码久久久| 亚洲色图av天堂| 啪啪无遮挡十八禁网站| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲人成电影观看| 色哟哟哟哟哟哟| 精品国产一区二区久久| 一级a爱片免费观看的视频| 色综合欧美亚洲国产小说| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产精品一区二区在线不卡| 久久国产乱子伦精品免费另类| 在线观看日韩欧美| 一区二区三区高清视频在线| 国产熟女午夜一区二区三区| www.自偷自拍.com| 性欧美人与动物交配| av在线播放免费不卡| 美女扒开内裤让男人捅视频| 久久人人精品亚洲av| 国产精品亚洲av一区麻豆| av视频免费观看在线观看| 午夜精品久久久久久毛片777| 一边摸一边做爽爽视频免费| 亚洲精品久久国产高清桃花| 国产精品综合久久久久久久免费 | 午夜福利成人在线免费观看| 欧美黄色片欧美黄色片| 在线国产一区二区在线| 日韩欧美免费精品| 欧美日韩瑟瑟在线播放| av超薄肉色丝袜交足视频| 国产视频一区二区在线看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 色在线成人网| 国产99白浆流出| 久9热在线精品视频| 亚洲精品一区av在线观看| www国产在线视频色| 久久中文看片网| 欧美日本视频| 亚洲一码二码三码区别大吗| 国产精品99久久99久久久不卡|