非人類免疫缺陷病毒感染肺隱球菌病121例臨床分析

李曉平， 余南丁

肺隱球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)是一種主要由新型隱球菌及其變種感染引起的肺部真菌感染性疾病。近年來，PC的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，尤其是非人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的PC患者日益增多[1]，但因其臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，臨床對(duì)該病缺乏警惕性，容易漏診、誤診。本研究回顧性分析筆者醫(yī)院2013年1月—2017年12月經(jīng)組織病理確診的121例非HIV感染PC患者的臨床資料，分析不同免疫狀態(tài)下PC患者的臨床特點(diǎn)，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少誤診、漏診。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 121例中，男性61例，女性60例，年齡(53.0±11.9)歲(27～84歲)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2010年中國(guó)《隱球菌感染診治專家共識(shí)》[2]，所有病例均經(jīng)組織病理學(xué)確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)診斷而無組織病理學(xué)確診的PC患者。(2)感染HIV的患者。本研究得到筆者醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，由于是回顧性研究，免除知情同意書。

1.2分組 根據(jù)免疫狀態(tài)將患者分為兩組，具有以下情形之一者界定為免疫受損宿主組(immunocompromised host，ICH)：實(shí)體瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤、糖尿病、器官移植、使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素、結(jié)締組織病、肝硬化、慢性腎臟疾病、慢性肺疾??；不存在上述情況者，界定為非免疫受損宿主組(non-immunocompromised host，NICH)。

1.3方法 回顧性分析非HIV感染PC患者的臨床資料，比較不同免疫狀態(tài)下PC的臨床特點(diǎn)。

1.4觀察指標(biāo) (1)一般資料：性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、接觸史等。(2)臨床表現(xiàn)：無癥狀、咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸痛、胸悶、氣短、頭痛等。(3)實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109L-1及<4×109L-1情況、血隱球菌莢膜多糖抗原陽性情況等。(4)影像學(xué)特征：病變部位、病灶類型、病灶大小及分布特征等。(5)確診方式、治療及預(yù)后。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 121例中，惡性腫瘤23例、糖尿病19例、白塞綜合征2例、重癥肌無力1例、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1例、慢性鼻炎1例(長(zhǎng)期不規(guī)則口服潑尼松)、皮肌炎1例、乙肝后肝硬化1例，其中4例同時(shí)存在1種以上基礎(chǔ)疾病。NICH組76例，男性40例，女性36例，年齡(50.9±12.6)歲(27～84歲)；ICH組中，男性21例,女性24例，年齡(56.5±9.6)歲(35～73歲)。兩組患者的年齡比較，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；性別方面比較，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。NICH組1例有明確的鴿糞接觸史，1例訴居住環(huán)境多鳥類；ICH組僅1例發(fā)病前打掃潮濕舊房子，其余病例未訴相關(guān)接觸史。

2.2臨床癥狀 121例中，咳嗽32例，咳痰19例，其他少見癥狀包括胸痛7例、胸悶6例、發(fā)熱2例、氣促2例、頭痛1例。兩組患者的臨床癥狀比較，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；另有80例(66.1%)無癥狀，為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)影像學(xué)異常，ICH組較NICH組更常見，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組PC患者的臨床情況比較

2.3實(shí)驗(yàn)室檢查 39例采用膠體金免疫層析法行血隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)，陽性16例(41.0%)，兩組比較，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109L-1共9例，兩組比較，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109L-1共3例，兩組比較，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。共3例ICH組患者行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液相關(guān)結(jié)果均未見異常(表2)。

表2 兩組PC患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

表中數(shù)據(jù)除白細(xì)胞計(jì)數(shù)外，余為n(%). PC：肺隱球菌?。籒ICH：非免疫受損宿主；ICH：免疫受損宿主；-：采用Fisher確切概率法，無統(tǒng)計(jì)值；a為26例患者做血隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)，b為13例患者做血隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)，c為t值.

2.4影像學(xué)特征 121例中，CT表現(xiàn)為結(jié)節(jié)腫塊影99例，其中單發(fā)結(jié)節(jié)37例，多發(fā)結(jié)節(jié)62例，直徑(1.39±0.83)cm(0.5～4.3 cm)；斑片浸潤(rùn)影9例；混合病變13例(圖1)。病灶位于肺外周或胸膜下102例，外周與肺門同時(shí)存在19例，29例與胸膜相貼，7例鄰近胸膜增厚。病灶累及雙肺37例，單肺84例，其中右肺52例，左肺32例。多肺葉受累45例，單肺葉受累76例，其中上葉22例，中葉4例，下葉50例。伴隨征象中，41例見近端支氣管充氣征，39例見暈征，28例見毛刺征，26例見縱隔淋巴結(jié)輕度腫大，分葉征25例，胸膜牽拉征21例，空洞11例，鈣化2例，少量胸水2例，液化壞死1例。不同病灶及不同免疫狀態(tài)下PC患者的胸部CT表現(xiàn)見表3，4。

表3 121例患者的胸部CT表現(xiàn)

2.5確診方式 經(jīng)皮肺穿刺活檢確診7例，經(jīng)支氣管鏡肺活檢確診6例，胸腔鏡手術(shù)確診108例。有1例經(jīng)支氣管鏡肺活檢陰性后通過肺穿刺確診，另有2例分別經(jīng)支氣管鏡肺活檢、肺穿刺均陰性，行手術(shù)確診。

2.6治療及隨訪 失訪19例，其余102例均在筆者醫(yī)院治療及隨訪，其中單純應(yīng)用抗真菌藥物治療12例，單純手術(shù)治療31例，手術(shù)+抗真菌藥物聯(lián)合治療59例。聯(lián)合治療的患者中，術(shù)前術(shù)后均予抗真菌藥物治療2例，僅術(shù)后予抗真菌藥物治療57例。隨訪3月～4年，療效評(píng)價(jià)參照血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第五次修訂)[3]，NICH組完全緩解29例，部分緩解20例，穩(wěn)定12例；ICH組完全緩解15例，部分緩解12例，穩(wěn)定14例。兩組均無疾病進(jìn)展和死亡病例，兩組間比較，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

隱球菌屬于環(huán)境腐生菌，廣泛存在于土壤、鴿糞及霉變的蔬菜、水果中，從鴿糞中分離的新生隱球菌被認(rèn)為是肺隱球菌感染最重要的來源[4]，但王葆青等總結(jié)國(guó)內(nèi)28年公開發(fā)表的文獻(xiàn)，僅12.8%的PC患者明確有相關(guān)接觸史[5]，本研究?jī)H3例(2.5%)有相關(guān)接觸史，可見接觸史不能作為診斷PC的前提。既往認(rèn)為，PC多發(fā)生于免疫功能降低者；但也有調(diào)查顯示，89.2%的PC患者無免疫功能低下[6]。本研究中，免疫功能正常的PC患者占62.8%。故臨床醫(yī)師應(yīng)更新理念，在免疫功能正常人群出現(xiàn)肺部陰影時(shí)，應(yīng)考慮PC的可能性。

PC起病隱匿，臨床表現(xiàn)無特異性。本組資料顯示，多數(shù)患者無癥狀或癥狀較輕，常見的臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰。兩組患者在咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛、發(fā)熱等癥狀的發(fā)生率比較，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但I(xiàn)CH組無癥狀者反而高于NICH組，與文獻(xiàn)報(bào)道不符[7]，可能與本研究確診病例主要來源于體檢發(fā)現(xiàn)肺部影像異常而首診胸外科的非HIV感染患者有關(guān)。值得注意的是，ICH組超過半數(shù)為惡性腫瘤患者，這部分患者中，87%(20/23)均因體檢發(fā)現(xiàn)逐漸增大增多的肺部結(jié)節(jié)，臨床疑診轉(zhuǎn)移瘤而行手術(shù)確診，可見對(duì)于無臨床癥狀的腫瘤患者，如果隨訪過程中發(fā)現(xiàn)肺部逐漸增大增多的肺部結(jié)節(jié)性病變，要警惕PC可能。

隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)診斷PC具有快速簡(jiǎn)便的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)具有較高的敏感性和特異性。文獻(xiàn)報(bào)道，膠體金免疫層析法對(duì)PC的敏感度和特異度達(dá)80%～100%[8-10]。本研究的敏感度較低，僅為41%，可能與研究對(duì)象多為影像學(xué)表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)的輕癥患者有關(guān)。對(duì)于肺部病變范圍小的輕癥患者，抗原檢測(cè)陰性并不能排除PC。

表4 兩組PC患者的胸部CT表現(xiàn)

本研究結(jié)果顯示，PC病灶好發(fā)于肺外周或胸膜下，多累及單側(cè)肺葉，右肺較左肺多見，下葉多于中上葉。病灶形態(tài)多樣，常見表現(xiàn)有單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)影、斑片浸潤(rùn)影及混合病變，其中以多發(fā)結(jié)節(jié)腫塊影最為多見，占51.2%。文獻(xiàn)報(bào)道免疫功能正常的PC患者的胸部影像以多發(fā)結(jié)節(jié)、團(tuán)塊影較為多見，而免疫受損的PC患者則以滲出實(shí)變影為主[7，11]。本研究并未在不同免疫宿主間發(fā)現(xiàn)影像學(xué)差別，考慮可能與病例來源、免疫功能損害疾病種類不同有關(guān)。伴隨征象中，近端支氣管充氣征與暈征發(fā)生率較高，分別為33.9%及32.2%，是PC較為特征的CT表現(xiàn)[12]；其次亦可見毛刺征、分葉征、胸膜牽拉征、縱隔淋巴結(jié)腫大等征象。這些表現(xiàn)并無特異性，需與周圍型肺癌、肺轉(zhuǎn)移癌和肺結(jié)核等鑒別。

CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活體組織檢查陽性率高、創(chuàng)傷性小、簡(jiǎn)便易行，是安全、快捷、準(zhǔn)確的診斷方法[13-15]，且PC病灶多位于肺外周，可將其作為確診PC的首選方法。但本研究中，經(jīng)皮肺穿刺活檢確診者僅占5.8%，89.3%的PC患者通過術(shù)后病理確診。值得深思的是，大多數(shù)手術(shù)確診緣于術(shù)前疑診為肺惡性腫瘤而行手術(shù)切除，這反映了臨床亟需提高對(duì)PC的認(rèn)識(shí)，對(duì)于影像學(xué)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)腫塊影而高度懷疑PC的患者可先行肺穿刺活檢，避免不必要的手術(shù)。

PC的治療方法包括藥物治療和手術(shù)切除。免疫正常的無癥狀患者可密切觀察或采用氟康唑200～400 mg/d，療程3～6月；對(duì)于輕中癥PC患者，推薦使用氟康唑400 mg/d治療，療程6～12月；對(duì)于重癥PC患者，治療方案與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相同，療程12月。對(duì)于肺部病灶局限而內(nèi)科治療效果不佳的患者，可考慮手術(shù)切除，術(shù)后建議常規(guī)應(yīng)用抗真菌治療，療程至少2月[2]。本研究顯示，所有病例均緩解或穩(wěn)定，無疾病進(jìn)展或死亡病例，提示輕中癥PC患者預(yù)后較好。