腫瘤微環(huán)境與肝癌干細(xì)胞相互作用對肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展的影響

田堰鑫 李娜 高雷 武佳 朱英

摘要：近幾年，肝癌干細(xì)胞（LCSC）被認(rèn)為是肝細(xì)胞癌（HCC）治療失敗和復(fù)發(fā)的主要原因之一。許多研究已經(jīng)表明LCSC是肝癌腫瘤中具有自我更新、分化和致瘤能力的一小部分細(xì)胞，它能啟動HCC的發(fā)生，并影響其增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和耐藥。最近以腫瘤微環(huán)境（TME）為基礎(chǔ)的治療已經(jīng)開展，許多研究發(fā)現(xiàn)靶向TME的相關(guān)元素比靶向腫瘤細(xì)胞本身更具治療價值。TME是LCSC和肝癌細(xì)胞生長的微環(huán)境，它與LCSC相互作用，發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，對HCC的發(fā)生發(fā)展起著積極作用。本文介紹了TME中的各種細(xì)胞成分和非細(xì)胞成分如何與LCSC相互作用，調(diào)節(jié)肝癌的發(fā)生、發(fā)展。此外，還描述了TME中主要成分與LCSC相關(guān)聯(lián)的一些分子靶點及治療方法或藥物，以期能在它們的基礎(chǔ)上尋求更安全、更有效的HCC靶向治療方法。

關(guān)鍵詞：癌， 肝細(xì)胞； 腫瘤干細(xì)胞； 腫瘤微環(huán)境

基金項目：國家自然科學(xué)基金（82274260）

Influence of the interaction between tumor microenvironment and liver cancer stem cells on the development and progression of hepatocellular carcinoma

TIAN Yanxin， LI Na， GAO Lei， WU Jia， ZHU Ying. （Department of Infectious Diseases， Liver Disease Center for Combined TCM and Western Medicine， The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University， Dalian， Liaoning 116011， China）

Corresponding author：

ZHU Ying， zhuyingsh52@126.com （ORCID：0000-0002-0624-7974）

Abstract：

In recent years， liver cancer stem cells （LCSC） have been considered one of the main causes of treatment failure and recurrence of hepatocellular carcinoma （HCC）. Many studies have shown that LCSC are a small fraction of cells with the abilities of self-renewal， differentiation， and tumorigenesis in HCC tumor， which can initiate the onset of HCC and affect its proliferation， invasion， metastasis， recurrence， and drug resistance. Therapies based on tumor microenvironment （TME） have been developed recently， and a number of studies have found that targeting the relevant elements of TME has a higher therapeutic value than targeting tumor cells themselves. TME is the microenvironment for the growth of LCSC and HCC cells， and it interacts with LCSC and has a synergistic effect， thereby playing a positive role in the development and progression of HCC. This article introduces how various cellular components and non-cellular components in TME interact with LCSC to regulate the development and progression of the HCC. In addition， this article also describes the molecular targets， therapies， and drugs associated with the main components of TME and LCSCs， in order to seek safer and more effective targeted therapies for HCC.

Key words：

Carcinoma， Hepatocellular； Neoplastic Stem Cells； Tumor Microenvironment

Research funding：National Natural Science Foundation of China （82274260）

近年來肝癌的發(fā)病率有所上升，尤其是肝細(xì)胞癌（HCC），而肝癌干細(xì)胞（liver cancer stem cells，LCSC）在HCC的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用［1］。LCSC又稱為肝癌起動細(xì)胞，是一類能自我更新并分化形成腫瘤的細(xì)胞，它引發(fā)HCC并且是導(dǎo)致其復(fù)發(fā)的根源［2］。

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment， TME）是指腫瘤周圍的微環(huán)境，由非細(xì)胞成分和細(xì)胞成分組成，前者有細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、細(xì)胞外調(diào)控分子、細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EV）和其他環(huán)境因素，后者有內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）、干細(xì)胞和其他細(xì)胞；肝臟中的TME除了上述成分外還包括LCSC、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（liver sinusoidal endothelial cells，LSEC）和肝星狀細(xì)胞（HSC）。有研究［3］表明TME中的這些成分可以改變LCSC的可塑性，促進其表型和功能的改變，導(dǎo)致HCC的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和耐藥。

在此，這篇文章介紹TME中的主要成分：ECM、細(xì)胞外調(diào)控分子、EV、血管內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、CAF和其他細(xì)胞，如何協(xié)同上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、腫瘤新生血管網(wǎng)絡(luò)，激活STAT3、TGFβ、Hedgehog、PI3K/AKT等信號通路，調(diào)節(jié)LCSC的生成、增殖、自我更新、分化、免疫逃逸、干性和化學(xué)抗性，影響肝癌細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展。此外，本文還描述了TME中的主要成分及LCSC相關(guān)聯(lián)的分子靶點和治療的方法或藥物，并對一部分治療方法的局限性做出討論。最后，本文在微環(huán)境各成分和LCSC的基礎(chǔ)上對未來的肝癌分子靶向聯(lián)合治療上提出了展望。

1 非細(xì)胞成分

1.1 ECM ECM是CAF等細(xì)胞產(chǎn)生并分泌到細(xì)胞外空間的非細(xì)胞形態(tài)物質(zhì)，呈復(fù)雜而精密的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，按其組成和結(jié)構(gòu)的不同，分為間質(zhì)基質(zhì)、細(xì)胞周圍基質(zhì)和基底膜。間質(zhì)基質(zhì)圍繞細(xì)胞，有膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白聚糖、非膠原糖蛋白，而細(xì)胞周圍基質(zhì)與細(xì)胞緊密接觸［4］。（1）膠原蛋白是動物體內(nèi)高度特化的纖維蛋白家族，是人體內(nèi)含量最豐富的蛋白質(zhì)，主要由成纖維細(xì)胞分泌，至少有28種類型：Ⅰ型主要構(gòu)成膠原纖維，Ⅲ型主要構(gòu)成網(wǎng)狀纖維，Ⅳ型合成基底膜［4］；（2）彈性蛋白主要構(gòu)成彈性纖維，是ECM中彈性纖維網(wǎng)絡(luò)的主要成分；（3）蛋白聚糖，也稱蛋白多糖，是氨基聚糖與核心蛋白質(zhì)以共價鍵結(jié)合而成的聚合體，成分主要是透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）；（4）非膠原糖蛋白，主要是纖連蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）和層粘連蛋白。

ECM能影響LCSC的惡性標(biāo)志物的表達(dá)、細(xì)胞間通訊，促進HCC的發(fā)生和發(fā)展（圖1）。據(jù)報道［5-6］，ECM的重塑增加了LCSC相關(guān)標(biāo)志物（如CD44、CD133）的表達(dá)，促進HCC的增殖、侵襲和化療抗性；此外，HA與CD44相互作用，促進LCSC增殖擴張，影響HCC的發(fā)生［6］；Kaplan等［7］發(fā)現(xiàn)FN受體（整合素α4β1）的特異性抗體可以中斷LCSC和微環(huán)境之間的相互作用，抑制HCC的轉(zhuǎn)移。其相關(guān)作用機制匯總見表1。

1.2 細(xì)胞外調(diào)控分子

TME中的細(xì)胞分泌多種調(diào)節(jié)分子，如多種細(xì)胞分泌的HIF、TGFβ，免疫細(xì)胞分泌的制瘤素M（oncostatin-M，OSM）和其他細(xì)胞外調(diào)控分子，這些成分與重塑的ECM、EMT和腫瘤新生血管網(wǎng)絡(luò)相互協(xié)同，激活Notch、TGFβ、STAT3信號通路，增強LCSC的干性和化學(xué)抗性，對肝癌的進展產(chǎn)生積極影響（圖1）。

1.2.1 HIF HIF是一種介導(dǎo)細(xì)胞缺氧反應(yīng)的核蛋白，具有轉(zhuǎn)錄活性和相當(dāng)廣泛的靶基因。HIF協(xié)同ECM重塑、腫瘤新生血管網(wǎng)絡(luò)和EMT，參與LCSC的生成、維持和化學(xué)抗性，從而介導(dǎo)肝癌的發(fā)生和耐藥［2，8-9］。例如，有研究［10-11］發(fā)現(xiàn)HIF-1α驅(qū)動EMT參與人HCC細(xì)胞干樣特征的獲得：LCSC標(biāo)志物表達(dá)增加、集落形成能力和球體形成能力增強，促進HCC的發(fā)生；在HCC中，HIF-1α/Notch信號通路對膜聯(lián)蛋白A3（annexin A3，ANXA3）維持LCSC活性至關(guān)重要［6］；Bort等［10］發(fā)現(xiàn)AMPK通過上調(diào)HIF-1α誘導(dǎo)LCSC重編程，恢復(fù)其對索拉非尼的敏感性；Cheng等［12］發(fā)現(xiàn)阻斷Akt/HIF-1α/PDGF自分泌環(huán)可減弱缺氧條件下LCSC和肝癌細(xì)胞的化學(xué)抗性；HCC中，HIF-1α的轉(zhuǎn)錄激活可以對LCSC起支持作用，進而誘發(fā)HCC的進展和治療抵抗［13］。其相關(guān)作用機制匯總見表1。

1.2.2 TGFβ TGFβ是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化的多功能細(xì)胞因子，在TME中高度表達(dá)。TGFβ通過改變LCSC干性來對HCC的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移發(fā)揮促進作用，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）是TGFβ家族中的一個亞群，有研究［12］表明給予大量外源性的BMP4能夠促進CD133+LCSC的分化，抑制它的自我更新、化學(xué)抗性和致瘤性；BMP9和EMT通過激活TGFβ信號通路，增強DNA結(jié)合蛋白1抑制劑的表達(dá)，減少E-鈣黏蛋白來促進上皮細(xì)胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EPCAM）的表達(dá)，減少細(xì)胞黏附，從而誘導(dǎo)LCSC發(fā)生惡性表型轉(zhuǎn)化，參與HCC細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移過程［14-17］（圖1）。其相關(guān)作用機制匯總見表1。

1.2.3 其他細(xì)胞外調(diào)控分子 OSM是一種IL-6家族成員，主要由免疫細(xì)胞分泌，如活化的T淋巴細(xì)胞、活化的單核-巨噬細(xì)胞等，研究［12，18］發(fā)現(xiàn)OSM可以通過激活STAT3信號通路使LCSC分化為癌細(xì)胞，啟動肝癌的發(fā)生（圖1）。MMP是一類由CAF、TAM、TAN等分泌的Zn2+和Ca2+依賴的蛋白酶，有膠原酶、明膠酶、基質(zhì)溶解素、彈性蛋白酶等類型，MMP-2和MMP-9表達(dá)的增加，增強LCSC的自我更新和化學(xué)抗性，影響HCC治療的效果［19］（圖1）；化合物4，4′-健黑麥銅酸D通過下調(diào)MMP-9和金屬蛋白酶-1的拮抗組織抑制劑來抑制LCSC，從而阻止了HCC的轉(zhuǎn)移［20］。OSM和MMP相關(guān)作用機制匯總見表1。

1.3 EV EV是一種雙層磷脂膜囊泡，內(nèi)含RNA、蛋白質(zhì)、DNA和脂質(zhì)等，參與細(xì)胞間的物質(zhì)轉(zhuǎn)運和信息交流，它可被幾乎所有類型的細(xì)胞釋放，EV根據(jù)其大小和細(xì)胞室的起源，可分為外泌體、微泡（microvesicles，MV）和凋亡小體［21］。外泌體是EV中較小的一種，平均直徑約為100 nm，癌細(xì)胞來源的外泌體通過轉(zhuǎn)移miR-125b、miR-130、miR-155和Kras mRNA參與CSC重編程和腫瘤形成［22-24］（表1）；而miR-21和miR-9-3p可作為肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療靶點［25］（表1）。MV又稱細(xì)胞外微泡，脫落微泡或微粒，直徑100～1000 nm，較外泌體大。由于凋亡小體一般會被巨噬細(xì)胞吞噬消除，本文不做過多敘述。

EV參與LCSC微環(huán)境的改變，是HCC發(fā)生和發(fā)展的強有力的刺激因素。EV富含miRNA-181時，可通過激活Wnt/β-catenin信號通路，增強β-catenin活性，抑制LCSC的分化和促進EpCAM+ LCSC的自我更新，同時增加miRNA-130b、lncTCF7的表達(dá)，誘導(dǎo)肝癌的發(fā)生和化療耐藥［26-27］；另外，miRNA-181表達(dá)的增加，能增強LCSC的惡性表型和功能特點，體外研究［26］表明通過遞送miRNA-181特異性抑制劑來下調(diào)miRNA-181的表達(dá)，從而抑制LCSC的干性基因表達(dá)和自我更新。當(dāng)EV富含Gankyrin（也稱為p28GANK、p28或PSMD10）時，一種重要的癌蛋白，激活PI3K/AKT信號通路，調(diào)節(jié)LCSC在肝癌細(xì)胞的增殖、

凋亡和化療耐藥中的作用［16，28］（圖1）。EV相關(guān)作用機制及功能匯總見表1。

1.4 其他環(huán)境因素 缺氧、pH變化、細(xì)胞代謝產(chǎn)物污染導(dǎo)致的氧化應(yīng)激和自噬通過LCSC對肝癌的發(fā)生發(fā)展起著支持作用（表1）。自噬是一種通過清理受損細(xì)胞器來適應(yīng)環(huán)境的分解代謝途徑，Zhao等［29］發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)Huh7細(xì)胞時，自噬標(biāo)志物L(fēng)C3-Ⅱ表達(dá)增加的細(xì)胞，Western Blotting檢測出其干性相關(guān)基因Nanog、Sox2和Oct4的表達(dá)也增加，以上觀察結(jié)果支持了自噬在維持LCSC干性上發(fā)揮關(guān)鍵作用。

總之，ECM與其他TME中的非細(xì)胞成分作為細(xì)胞通訊的基礎(chǔ)，與LCSC相互作用，產(chǎn)生有利于肝癌細(xì)胞更好生存的微環(huán)境，從而出現(xiàn)HCC治療困難的局面。

2 細(xì)胞成分

TME中的細(xì)胞成分分為血管內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、CAF和其他細(xì)胞。過往研究［4，8］表明，這些細(xì)胞直接或間接參與ECM重塑，EMT和腫瘤新生血管網(wǎng)絡(luò)形成，并且激活LCSC相關(guān)干性通路，促其免疫逃逸，改變其惡性表型和功能，影響HCC的形成過程。

2.1 內(nèi)皮細(xì)胞與血管網(wǎng)絡(luò) 血管內(nèi)皮細(xì)胞通常是指襯于心、血管和淋巴管內(nèi)表面的單層扁平上皮，它形成血管的內(nèi)壁。HCC是典型的多血管實體瘤，有著異常豐富的血管網(wǎng)絡(luò)，其組成有內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和LSEC（圖1）。血管網(wǎng)絡(luò)的形成有依賴內(nèi)皮細(xì)胞型和非依賴內(nèi)皮細(xì)胞型，（1）依賴內(nèi)皮細(xì)胞型：肝癌細(xì)胞可以直接募集內(nèi)皮祖細(xì)胞到達(dá)腫瘤部位分化為內(nèi)皮細(xì)胞，形成新生血管；或者肝癌組織中現(xiàn)有的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)芽形成新生小血管［30］。（2）不依賴內(nèi)皮細(xì)胞型：血管生成擬態(tài)（vasculogenic mimicry，VM）是一種不依賴血管生成的腫瘤微循環(huán)模型，由腫瘤細(xì)胞本身形成類似血管并具有基底膜的小管狀結(jié)構(gòu)，可與血管相通，在HCC中，CD44、Oct4和EMT相關(guān)基因表達(dá)的上調(diào)，能促進VM的形成，這是在沒有內(nèi)皮細(xì)胞的情況下肝癌細(xì)胞依舊擁有良好血液供應(yīng)的原因之一［6］。

腫瘤新生的血管網(wǎng)絡(luò)通過分泌多種因子促進LCSC的惡性改變。2022年的一項研究［31］表明淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-17A上調(diào)LCSC中PD-L1而促進HCC發(fā)生；內(nèi)皮細(xì)胞分泌HIF-1α和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），增加LOXL2的表達(dá)，誘導(dǎo)EMT和VM的形成并協(xié)同ECM重塑，增強LCSC的維持和自我更新，參與HCC的發(fā)生和轉(zhuǎn)移［5，32-33］；內(nèi)皮細(xì)胞還分泌HIF和TGFβ通過LCSC發(fā)揮促瘤作用，具體作用機制上文已提及（圖1）。內(nèi)皮細(xì)胞與血管網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)作用機制匯總見表1。

2.2 免疫細(xì)胞 免疫細(xì)胞又稱炎細(xì)胞或白細(xì)胞，是指參與機體免疫應(yīng)答的各種細(xì)胞的總稱，包括淋巴細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞等，起到免疫防御、免疫監(jiān)視和免疫自穩(wěn)的作用。各種肝損傷、感染激活免疫細(xì)胞，使微環(huán)境出現(xiàn)高炎狀態(tài)，它和新生的腫瘤血管一起，誘導(dǎo)肝祖細(xì)胞或者成熟的肝細(xì)胞獲得干性，轉(zhuǎn)化為LCSC，并促其逃避免疫監(jiān)視，參與肝癌的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移［12，34-35］。例如，TAM可以通過釋放VEGF、MMP、分泌蛋白S100A9、TGFβ和腫瘤壞死因子（TNF），激活I(lǐng)L-6/STAT3信號通路，與腫瘤新生血管一起來改變LCSC表型和功能，引起HCC，并增強腫瘤細(xì)胞侵襲能力［2，6，12，36］（圖1）。TAN分泌BMP2和TGFβ來誘導(dǎo)LCSC的產(chǎn)生，而LCSC的增加反過來又招募了更多TAN，從而在HCC中形成了一個正反饋環(huán)［37］。正常情況下樹突狀細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞對LCSC的維持與免疫逃逸至關(guān)重要，而經(jīng)ANXA3轉(zhuǎn)染的樹突狀細(xì)胞可有效激活T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致LCSC的特異性殺傷，使其免疫逃逸失?。?，12］（圖1）。免疫細(xì)胞相關(guān)內(nèi)容匯總見表1。

2.3 CAF CAF又稱腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，是TME中的成纖維細(xì)胞亞群，呈持續(xù)活化狀態(tài)，其來源有成纖維細(xì)胞、經(jīng)歷EMT轉(zhuǎn)化的HCC細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞等。微環(huán)境中CAF分泌多種因子介導(dǎo)ECM重塑，激活TGFβ、Hedgehog、STAT3等信號通路，來促進LCSC惡性表型的轉(zhuǎn)化和肝癌侵襲和轉(zhuǎn)移。許多研究［6］表明，CAF可以通過合成膠原蛋白參與ECM的重塑并分泌CCL2、CCL5、CXCL1、IL-6等細(xì)胞因子激活TGFβ、Hedgehog、STAT3和Notch信號通路，增強LCSC干性；此外，它分泌的COMP激活MEK/ERK和PI3K/AKT信號通路驅(qū)動EMT，激活LCSC惡性轉(zhuǎn)化。Zhao等［29］發(fā)現(xiàn)在CAF的條件培養(yǎng)基里培養(yǎng)Huh7細(xì)胞時，Huh7細(xì)胞成球增多，干性相關(guān)基因表達(dá)增加，表明了CAF誘導(dǎo)HCC細(xì)胞表達(dá)干樣特性，使得非LCSC癌細(xì)胞向LCSC轉(zhuǎn)化，重新進入干細(xì)胞狀態(tài)，導(dǎo)致HCC細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力的增加（圖1）。其相關(guān)作用機制匯總見表1。

2.4 其他細(xì)胞 間充質(zhì)干細(xì)胞從骨髓中被募集，分化為CAF、周細(xì)胞、脂肪細(xì)胞，起到促血管生成，促侵襲，支持LCSC的作用，從而影響肝癌的發(fā)生發(fā)展［38-39］；LSEC和HSC通過調(diào)控免疫反應(yīng)，改變LCSC干性特點來發(fā)揮促瘤作用［40］；HSC通過分泌肝細(xì)胞生長因子、COMP，在LCSC促進HCC的發(fā)生上發(fā)揮作用［6，41］（圖1）?？傮w上，應(yīng)進行更深一步的研究來確定TME的細(xì)胞成分與LCSC的具體的相互作用機制，以及它們對肝癌的影響。

3 臨床治療

上文已經(jīng)提及TME和LCSC相互作用的機制，這部分根據(jù)這些機制總結(jié)了兩者相關(guān)聯(lián)的一些分子靶點及治療方法或藥物（表2）。

然而，以上治療都有其局限性。其中免疫治療有如下三個問題需要進一步探討：（1）免疫細(xì)胞主要通過誘導(dǎo)LCSC進行肝源性分化，但如何誘導(dǎo)LCSC分化為正常肝組織而不是肝癌組織尚未可知；（2）由于LCSC的異質(zhì)性，免疫治療時如何很好地靶向LCSC仍是一個問題；（3）其他干細(xì)胞或者成熟肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來的LCSC帶有其親代相關(guān)表面標(biāo)志物，體外靶向LCSC的同時如何避免損傷到親代細(xì)胞和其他正常的細(xì)胞。此外，VM的存在是傳統(tǒng)抗血管藥物治療肝癌不成功的原因之一，那么加大VM靶向療法的開發(fā)，或者說把傳統(tǒng)療法與VM靶向療法相結(jié)合，未嘗不是一個新的方向。最后，載藥RBC-EV，由于EV是由細(xì)胞本身發(fā)芽而成，難免帶有部分親代細(xì)胞膜標(biāo)記的特有的信息。例如，給癌癥患者使用血小板源性EV治療時，它會向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移并融合來自血小板的多個內(nèi)皮靶向黏附受體，使得腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性增強［52］；另外，在極少數(shù)情況下，體外擴增EV會得到促進腫瘤細(xì)胞啟動的EV，有一定的疾病靶向和生物安全問題［52］；當(dāng)MV富含促進干細(xì)胞標(biāo)志物（Oct4、Nanog）表達(dá)的分子、抗凋亡因子、VEGF等分子時，會使正常肝細(xì)胞增生，提高其存活率；同時，也抑制肝癌細(xì)胞的凋亡和免疫反應(yīng)，有增加化療抵抗性，形成畸胎瘤等不好的風(fēng)險［52］（圖1）。

4 小結(jié)

本文旨在探討TME中的細(xì)胞和非細(xì)胞成分與LCSC的相互作用機制，并對肝癌細(xì)胞的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥產(chǎn)生重要影響作用，希望為針對TME和LCSC相關(guān)聯(lián)的分子靶點治療HCC提供相應(yīng)的線索，有助于更好的開發(fā)HCC靶向治療方法。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：田堰鑫負(fù)責(zé)文獻(xiàn)閱讀及綜述撰寫；李娜、高雷、武佳負(fù)責(zé)提供修改意見；朱英負(fù)責(zé)課題設(shè)計擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫、修改文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-07-11；錄用日期：2022-09-30

本文編輯：林姣