重度顱腦損傷引起低鎂血癥的機(jī)制

陳悅 鮑海詠

【摘要】創(chuàng)傷性顱腦損傷（Traumatic Brain Injury，TBI），是全球重要的公共衛(wèi)生問題，高發(fā)于35歲以下年齡段的人群，在此類人群的致殘因素中居于首位。據(jù)相關(guān)調(diào)查后可知，每年在全球發(fā)生腦外傷的有1000萬人左右，而這其中有580萬會因此病癥死亡，在全球每年死亡人口的占比達(dá)10%[1]。分析顱腦創(chuàng)傷患者發(fā)生死亡的原因后可知，62%患者是由于損傷后導(dǎo)致的并發(fā)癥。重度顱腦損傷患者傷后處于應(yīng)激狀態(tài)，會導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境多種電解質(zhì)紊亂，如Na+、K+、Cl-、Ca2+、Mg2+等，導(dǎo)致了創(chuàng)傷后數(shù)小時內(nèi)大量神經(jīng)元死亡，密切影響了患者傷后生存質(zhì)量。低鎂血癥可作為重度顱腦損傷的獨立預(yù)后指標(biāo)。然而，影響Mg2+失衡的機(jī)制尚未清楚?，F(xiàn)將顱腦損傷患者低鎂血癥相關(guān)機(jī)制作一綜述。

【關(guān)鍵詞】顱腦損傷;低鎂血癥

【中圖分類號】R651.1+5 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.26..02

1 鎂離子的作用

血清媄的濃度為0.7～1.1 mmo1/L，媄缺乏在機(jī)體是一種風(fēng)險因素，在調(diào)節(jié)運(yùn)輸功能與受體、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、信號傳導(dǎo)、酶活性、能量代謝、核酸蛋白質(zhì)的合成以及保護(hù)生物膜中具有重要作用，媄缺乏對健康是一個潛在的危險因素。

2 鎂離子的病理作用

（1）TBI代表著最復(fù)雜的損傷模式，大腦為人體最復(fù)雜的器官，創(chuàng)傷性顱腦損傷患者血清鎂下降的原因也較為復(fù)雜。鎂制劑在很多研究[2]中已經(jīng)被證明可以改善彌漫性腦損傷后的預(yù)后，也有臨床實驗證明補(bǔ)充鎂制劑對于顱腦損傷患者并無積極作用。實驗與臨床應(yīng)用還未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其中機(jī)制還不完全清楚。因此，目前鎂補(bǔ)充劑的常規(guī)治療應(yīng)用還不在TBI治療的主流范圍內(nèi)。當(dāng)發(fā)生腦損傷之后，神經(jīng)細(xì)胞和腦組織中的血清Mg2+和Mg2+的含量均發(fā)生下降，此情況極有可能是導(dǎo)致患者發(fā)生繼發(fā)性腦損傷的重要因素[2]。經(jīng)過Fairley等使用薈萃分析后發(fā)現(xiàn)死亡率和低鎂血癥有著密切的關(guān)聯(lián)，，而且患有低鎂血癥的患者還在比其他患者需要更多的機(jī)械通氣和住院時間。在未來，避免繼發(fā)性損傷仍然是治療的目標(biāo)。停止原發(fā)性損傷的演變?nèi)匀皇且粋€備受追捧的目標(biāo)。經(jīng)觀察，重度顱腦損傷患者低鎂血癥較常見。

（2）TBI的病理生理學(xué)既包括原發(fā)性損傷（發(fā)生在撞擊時）也包括繼發(fā)性損傷（發(fā)生在撞擊后）。原發(fā)性腦損傷包括外傷性軸突剪切和撕裂，導(dǎo)致彌漫性軸突損傷和局灶性損傷，如軸內(nèi)和軸外血腫。繼發(fā)性腦損傷可由缺血、腦水腫、癲癇發(fā)作和氧化應(yīng)激引起，導(dǎo)致隨后的神經(jīng)元、軸突和膠質(zhì)損傷。重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）管理sTBI患者的目的是盡量減少和減輕所有繼發(fā)性腦損傷。

包義君[3]等研究證實隨著顱腦損傷程度的加重，Mg2+水平呈逐漸下降的趨勢。顱腦損傷患者早期處于應(yīng)激狀態(tài)，患者體內(nèi)兒茶酚胺類激素分泌增加，當(dāng)患者腦部缺血時，細(xì)胞代謝異常，細(xì)胞的保鎂能力下降，細(xì)胞內(nèi)Mg2+減少，致交感神經(jīng)釋放兒茶酚胺類激素進(jìn)一步增多。高兒茶酚胺可引起脂肪分解，產(chǎn)生大量游離脂肪酸，Mg2+螯合形成不溶性鎂鹽致使血清Mg2+水平進(jìn)一步降低，產(chǎn)生惡性循環(huán)。當(dāng)病情加劇之后，腦水腫也會加重腦細(xì)胞通透性，使得Mg2+嚴(yán)重流失，因此K+及Mg2+的水平可作為患者顱腦損傷預(yù)后的重要參考指標(biāo)。Vink等24采用磁共振波譜法測定了撞擊傷后嚙齒動物腦組織中細(xì)胞內(nèi)游離鎂（Mgf）的含量。他們觀察到Mgf降低了70%，降低的程度與創(chuàng)傷的力量成正比[4]。

顱腦外傷后引發(fā)的繼發(fā)性腦損傷是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵。研究表明腦損傷是興奮性氨基酸（EAA）水平升高，從而激活N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor NMDA）受體，開啟細(xì)胞膜上Ca2+通道，大量Ca2+內(nèi)流，由于Ca2+流入而引起的神經(jīng)元細(xì)胞腫脹，增加細(xì)胞外K+，造成神經(jīng)細(xì)胞代謝、傳導(dǎo)障礙，從而引起腦組織水腫，引起神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[5]。Mg2+為NMDA受體的拮抗劑，從而阻止Ca2+內(nèi)流，可減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。當(dāng)患者因為外傷的因素使得顱腦產(chǎn)生角加速度或旋轉(zhuǎn)加速度后，會導(dǎo)致腦內(nèi)部的組織產(chǎn)生剪力，發(fā)生彌漫性軸索損傷，這種損傷是高速機(jī)動車事故或墜落后最常見的損傷。所有組織成分都受到影響，包括神經(jīng)元、神經(jīng)元過程、遞質(zhì)機(jī)制、膠質(zhì)細(xì)胞和血管。對于神經(jīng)細(xì)胞來說，機(jī)械變形的直接影響有兩方面：1是細(xì)胞膜和細(xì)胞骨架的物理破壞，2是細(xì)胞膜通透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外主要離子的通量增加，Ca2+內(nèi)流是導(dǎo)致細(xì)胞死亡的破壞性細(xì)胞內(nèi)變化級聯(lián)的主要原因。輕微損傷可導(dǎo)致短暫可逆性的電解質(zhì)失衡。在更嚴(yán)重的損傷中，細(xì)胞軸突腫脹是由Ca2+引起的線粒體聚集，從而激活鈣蛋白酶。在顱腦損傷后可持續(xù)數(shù)小時，導(dǎo)致快速軸突胞漿運(yùn)輸?shù)木植恐袛?，最后?dǎo)致軸突中斷，嚴(yán)重影響了患者預(yù)后[6]。

顱腦損傷后主要因素有 ①M(fèi)g2+降低時糖的酵解力也會發(fā)生降低情況，從而影響患者的呼吸功能，導(dǎo)致細(xì)胞膜穩(wěn)定和離子被動轉(zhuǎn)運(yùn)的平衡被打破。若發(fā)生急性損傷，則會加重患者神經(jīng)末梢產(chǎn)生的損傷。②Mg2+改變了細(xì)胞的能量代謝與功能。Mg2+作為多種酶代謝的一種遞質(zhì)，可以使細(xì)胞膜保持穩(wěn)定狀態(tài)，還能使得鈉鉀泵內(nèi)外的濃度梯度不會發(fā)生失衡情況，維持Ca2+等粒子的正常運(yùn)輸;當(dāng)細(xì)胞內(nèi)外的Ca2+發(fā)生交換失衡時，會導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生，Mg2+和Ca2+是一種天然的拮抗劑，當(dāng)Mg2+過低則會導(dǎo)致Ca2+在細(xì)胞外的濃度增加，因此有人認(rèn)為應(yīng)該選用鎂劑作為拮抗Ca2+。③發(fā)生顱腦損傷之后，在神經(jīng)元中進(jìn)行傳遞的遞質(zhì)會發(fā)生改變，軸突會過量的釋放出興奮性氨基酸（EAA），這種興奮毒性是現(xiàn)今各大醫(yī)療機(jī)構(gòu)公認(rèn)的引起繼發(fā)性腦損傷的原因。Mg2+能夠?qū)AA興奮毒性產(chǎn)生拮抗作用，尤其是N-甲基-D-天門冬氨基酸（NMDA）受體的離子通道被阻滯，Ca2+進(jìn)入細(xì)胞被動阻斷。神經(jīng)拮抗劑的使用能改善神經(jīng)的傳到作用也證明了這一點。

（3）Mg2+對腦保護(hù)機(jī)制：鎂是僅次于鉀的第二豐富的細(xì)胞內(nèi)陽離子，主要存在于骨骼（53%）和軟組織（46%），其余1%存在于血液中，以游離游離形式（54～65%）或與蛋白（27～34%）和陰離子（8～12%）結(jié)合。它是300多種酶反應(yīng)的輔助因子。Mg2+是內(nèi)源性的一種保護(hù)因子，可以在顱腦發(fā)生損傷后調(diào)節(jié)神經(jīng)元發(fā)生延遲性，是一種重要粒子。Mg2+能減少突觸谷氨酸釋放，通過電壓門控鈣通道減少鈣內(nèi)流，穩(wěn)定線粒體，增加腦血流量，減少自由基生成[8]。Mg2+能夠有效的使腦損傷缺氧缺血的情況得到改善，保證微循環(huán)的正常運(yùn)行，對神經(jīng)毒性可以起到抑制作用，減少神經(jīng)功能發(fā)生障礙的幾率[7]。

當(dāng)顱腦損傷的類型為重型時，會使得患者機(jī)體的免疫系統(tǒng)發(fā)生異常，抑制免疫系統(tǒng)的運(yùn)作。此時的患者機(jī)體內(nèi)的淋巴細(xì)胞會發(fā)生含量降低和功能減退的情況，白細(xì)胞趨化和殺菌能力均受到抑制。這也使得Mg2+受到了更多人的重視和關(guān)注[9]。經(jīng)過動物實驗后發(fā)現(xiàn)Mg2+可有效保護(hù)小鼠的腦神經(jīng)，降低由于缺氧缺血造成的神經(jīng)損傷，還能提升腦組織對此情況的耐受度，對患者的預(yù)后有積極作用[10]。

（4）Mg2+神經(jīng)保護(hù)功能：Mg2+可以幫助細(xì)胞維持正常的生理功能，而在血清中改變Mg2+的水平會引起呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多處機(jī)體臟器功能發(fā)生紊亂。鎂在許多必須的酶反應(yīng)中，作為一種輔助因子而起作用，特別是在轉(zhuǎn)移磷酸激酶反應(yīng)中，都需要Mg2+的參與，最典型為糖酵解中的酶反應(yīng)，其中有七種酶需要Mg2+作為其輔助因子，其所催化的反應(yīng)，實現(xiàn)了磷酸基的轉(zhuǎn)移，ATP以Mg-ATP復(fù)合物的形式參與反應(yīng)。

Mg2+作為許多能量的代謝環(huán)節(jié)中的輔基，一旦發(fā)生缺失，會導(dǎo)致能量代謝發(fā)生障礙，及時對Mg2+進(jìn)行補(bǔ)充，可以有效的提升線粒體酶活性，防止發(fā)生ATP不足的情況。當(dāng)患者傷情嚴(yán)重時，Mg2+的濃度會發(fā)生明顯的下降情況，這會導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境發(fā)生紊亂的現(xiàn)象，嚴(yán)重干擾軸索功能，會致使能量代謝、葡萄糖的利用、蛋白質(zhì)合成等多種障礙，還會抑制氧化磷的酸化，其原因有如下①顱腦損傷后釋放大量神經(jīng)遞質(zhì)，其重吸收需要與Mg2+離子作為激活劑的酶參與，鎂濃度的降低可減少其囊泡攝取，加劇腦損傷。②擴(kuò)張血管作用。鎂離子可以抑制血管痙攣，舒張患者腦部的微循環(huán)，增加腦部的血流量，從而保護(hù)神經(jīng);③抗氧化：研究發(fā)現(xiàn)高濃度時Mg2+可以對脂質(zhì)的過氧化起到抑制作用，在酶促反應(yīng)的離子連接點位置對脂質(zhì)過氧化形成抑制效果，起到保護(hù)作用有關(guān)：④Mg2+參與鈣的去極化，大量的鈣離子細(xì)胞內(nèi)流能夠?qū)ι窠?jīng)元起到激活作用，Ca2+通道引起，Mg2+對去極化的抑制可對神經(jīng)元有保護(hù)作用。

2016第四版重度顱腦損傷救治指南[1]指出，重型顱腦損傷患者 低血鎂和腦脊液高鎂高度提示預(yù)后不良?？焖偌m正血清鎂的水平，并不能逆轉(zhuǎn)患者的預(yù)后。而Lyons等認(rèn)為硫酸鎂已被研究作為一種潛在的有益的治療劑[11]?，F(xiàn)未有準(zhǔn)確的動物模型或臨床實驗的建立，顱腦損傷局灶性和半局灶性損傷模式，如表現(xiàn)為局部挫傷或由于機(jī)械撞擊而導(dǎo)致的直接組織破壞，可能與廣泛彌漫性和全局性損傷相比，具有明顯不同的電解質(zhì)紊亂的反應(yīng)。這種仔細(xì)的損傷部位類型的實驗?zāi)Ｐ徒⒖梢蕴峁┮粋€明確的答案，鎂作用的準(zhǔn)確位置[12]。血清低鎂血癥可被視為TBI神經(jīng)功能不良的獨立標(biāo)志。需要進(jìn)行更大規(guī)模的實驗，研究低鎂血癥的確切機(jī)制及其在重型顱腦損傷繼發(fā)神經(jīng)損傷中的作用。

低鎂血癥加重了顱腦損傷疾病的進(jìn)程，對其預(yù)后的發(fā)展和評估也具有較大的臨床意義，需要在以后的診斷與治療中進(jìn)一步研究。

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