G6PD缺乏癥基因突變與臨床伴發(fā)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

何麗橋 王俊利 李妹燕 陳發(fā)欽

【關(guān)鍵詞】 G6PD缺乏癥;基因突變;伴發(fā)疾病

中圖分類號：R722.11 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.10.013

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（Glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）是催化磷酸戊糖途徑的一種限速酶，通過還原型輔酶Ⅱ（NADPH）調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)，以保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷。G6PD缺乏癥屬于X染色體連鎖不完全顯性遺傳，男性半合子酶活性呈顯著性缺乏，女性雜合子酶活性變化范圍較大，介于正常至重度降低之間[1]。臨床上表現(xiàn)多樣，包括蠶豆病、藥物性或感染性溶血、新生兒病理性黃疸進(jìn)而神經(jīng)系統(tǒng)損害甚至死亡，平時(shí)可無臨床癥狀。如何預(yù)防和避免溶血性疾病的發(fā)生和發(fā)展顯得尤為重要，本文就該病基因突變的區(qū)域分布與臨床伴發(fā)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展作如下綜述。

1 G6PD缺乏癥基因突變區(qū)域分布特征

迄今為止，全球約有4億人受累，約200種G6PD基因變異型已被鑒定，G6PD缺乏癥高發(fā)地區(qū)與瘧疾流行地區(qū)具有高度一致性，在非洲、亞洲、地中海和中東等地區(qū)，G6PD缺乏癥的發(fā)生率最高，達(dá)15%～26%[2]。

由于人群淵源不同和自然選擇、遺傳漂變等因素的作用，我國不同地域和民族群體之間的G6PD缺乏癥發(fā)生率相差甚遠(yuǎn)，呈“南高北低”分布，以廣西、廣東、海南為高發(fā)區(qū)，個別地區(qū)達(dá)40%以上[3]。G6PD缺乏癥在不同地區(qū)人群發(fā)生率和突變類型不盡相同，傣族（17.4%）和壯族（14.1%）的G6PD缺乏癥發(fā)生率最高，其中G6PD Kaiping（c.1388G>A）、Canton（c.1376G>T）和Gaohe（c.95A>G）是導(dǎo)致中國人G6PD缺乏癥的主要等位基因類型[4]。云南省相近地區(qū)的傣族、彝族、苗族和白族，彼此之間的G6PD缺乏癥發(fā)生率和突變譜相差甚遠(yuǎn)：西雙版納州的傣族G6PD缺乏癥發(fā)生率9.73%，而大理的白族未發(fā)現(xiàn)該病存在;G6PD Valladilid（c.406C>T）僅發(fā)現(xiàn)于楚雄地區(qū)的彝族，而文山地區(qū)的苗族則可見高比例的G6PD Chinese-4（c.392G>T）;在同一民族的不同群體中，如廣東中部和北部的漢族與江西南部贛州的漢族，G6PD缺乏癥突變譜相近，但發(fā)生率有明顯差異[5]。這些均提示我國人群G6PD缺乏癥發(fā)生率和突變譜跟人群的遺傳淵源有關(guān)。G6PD等位基因類型和種族起源的關(guān)聯(lián)一直是研究G6PD基因的熱點(diǎn)。

2 G6PD缺乏癥基因突變與臨床伴發(fā)疾病的關(guān)系

2.1 G6PD缺乏癥基因突變對伴發(fā)疾病的正向保護(hù)作用

2.1.1 G6PD缺乏與瘧疾 人類G6PD基因是受瘧疾正向選擇作用最明顯的基因之一。人類基因組上的多數(shù)變異是中性或接近中性，倘若某一變異受到強(qiáng)烈的選擇作用，與之相關(guān)的遺傳印記短時(shí)內(nèi)在中性背景中凸顯出來[6]。LIANG等學(xué)者[7]通過對非洲人群的G6PD基因檢測，發(fā)現(xiàn)G6PD等位基因顯著降低該人群感染惡性瘧原蟲的危險(xiǎn)性，不同類型G6PD等位基因和不同G6PD酶活性水平個體對瘧原蟲感染密度亦有差異。在東南亞地區(qū)觀察到G6PD Mahidol（c.487G>A）和G6PD Viangchan（c.871G>A）等位基因突變發(fā)生率最高，推測這是該地區(qū)長期瘧疾選擇壓力的結(jié)果，同時(shí)發(fā)現(xiàn)降低了間日瘧原蟲感染的密度，受到間日瘧原蟲賦予選擇壓力作用的證據(jù)[8]。ZHANG等[9]在應(yīng)力不變情況下，G6PD缺陷紅細(xì)胞膜硬度增加及變形性降低，不利于瘧原蟲裂殖子的入侵，惡性瘧疾易感性降低。CHU等[10]在治療間日瘧過程，發(fā)現(xiàn)G6PD缺陷患者在服用氯喹后致嚴(yán)重貧血，提示氯喹在G6PD缺陷患者可能存在與其他相似的醫(yī)源性溶血潛能。在排除G6PD缺乏癥情況下，與單獨(dú)使用氯喹相比，聯(lián)合應(yīng)用伯氨喹治療和預(yù)防復(fù)發(fā)性瘧原蟲血癥，第42天后減少瘧疾藥物誘導(dǎo)溶血的風(fēng)險(xiǎn)[11]。這些數(shù)據(jù)的展示對G6PD缺乏癥是否作為瘧原蟲的一種保護(hù)因素有待更大的科研數(shù)據(jù)的支撐，同時(shí)為尋找新的靶向抗瘧藥物奠定了基礎(chǔ)。

2.1.2 G6PD缺乏與地中海貧血 G6PD在新生的紅細(xì)胞中活性較高。泰國的同行研究發(fā)現(xiàn)不同類型的地中海貧血與G6PD缺乏癥為共同遺傳，地中海貧血HbE雜合型（HbB：C.79G>A）和G6PD突變位點(diǎn)（c.871G>A）在該地區(qū)新生兒和成人中均占主導(dǎo)地位[12]。血紅蛋白H?。℉bH）組與重型地貧組的G6PD活性均比輕型地貧組顯著升高，HbH組與重型地貧組的G6PD活性比較卻無差異，說明G6PD酶在地貧患者慢性溶血體內(nèi)，為刺激機(jī)體代償產(chǎn)生紅細(xì)胞而引起其活性升高[13]。PENGON等[14]發(fā)現(xiàn)合并G6PD缺乏癥的地中海貧血患者，比單純遺傳地中海貧血者更容易導(dǎo)致紅細(xì)胞病理性惡化。據(jù)此，G6PD可作為診斷地中海貧血的輔助指標(biāo)，在地中海貧血高發(fā)區(qū)人群進(jìn)行G6PD檢測，在一定程度上將可有效預(yù)防地中海貧血的發(fā)生，為降低出生人口缺陷、提高人口質(zhì)量提供新的途徑。

2.2 G6PD缺乏癥基因突變對伴發(fā)疾病的負(fù)面影響2.2.1 G6PD缺乏與溶血 越來越多的證據(jù)表明，已知一些藥物、食物和化學(xué)物質(zhì)等在G6PD缺乏個體中引發(fā)致命溶血性貧血。在鐮狀細(xì)胞病兒童輸血治療研究中，輸注G6PD缺乏的紅細(xì)胞可能會導(dǎo)致其存活期縮短進(jìn)而出現(xiàn)輸血療效下降[15]。通過G6PD不同狀態(tài)對紅細(xì)胞儲存和輸血結(jié)果的對比，于紅細(xì)胞冷藏期間，G6PD缺陷的紅細(xì)胞暴露于促氧化藥物和感染后發(fā)生急性溶血[16]。由此，為避免嚴(yán)重的溶血，在獻(xiàn)血或輸血前篩查了解G6PD基因型與酶缺乏的表型之間的關(guān)系顯得尤為重要。

2.2.2 G6PD缺乏與機(jī)體細(xì)胞生長、胚胎發(fā)育 研究表明，G6PD狀態(tài)的改變影響細(xì)胞代謝途徑，不足的G6PD活性導(dǎo)致細(xì)胞生長遲緩和死亡。G6PD活性的增加提高了NADPH水平和保護(hù)機(jī)體免受活性氧（ROS）的有害影響，實(shí)現(xiàn)保護(hù)小鼠免受氧化損傷，對衰老功能的衰退具有重要的保護(hù)作用，實(shí)現(xiàn)延長小鼠的健康壽命[17]。CHEN等[18]在小鼠、線蟲模型胚胎研究中，發(fā)現(xiàn)G6PD缺陷胚胎甘油磷脂代謝異常導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常，當(dāng)胚胎完全缺乏G6PD活性時(shí)，甚至出現(xiàn)線蟲胚胎致死，證明脂質(zhì)代謝紊亂是導(dǎo)致G6PD缺乏的線蟲胚胎發(fā)育異常的主要因素。由此，G6PD在促進(jìn)細(xì)胞生長、胚胎正常發(fā)育及抗氧化功能中起著舉足輕重的作用。

2.3 G6PD缺乏癥基因突變對伴發(fā)疾病的促進(jìn)/阻礙作用

2.3.1 G6PD缺乏與炎癥感染 既往研究已明確，NADPH在維持抗氧化防御具有極其重要的作用。YEN等[19]發(fā)現(xiàn)G6PD缺乏或G6PD基因敲除的機(jī)體致炎癥小體激活，細(xì)菌清除能力受損，對病原體易感性增強(qiáng)。G6PD的缺乏增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，盡管其潛在機(jī)制尚未明了，推測在動脈粥樣硬化形成的早期階段，重要的氧化應(yīng)激保護(hù)通路的喪失，可能起著至關(guān)重要的作用[20]。G6PD抑制劑可降低小鼠氣道炎癥，表明G6PD的激活與急性肺損傷氧化炎癥的增強(qiáng)有關(guān)[21]。通過降低G6PD的表達(dá)和活性，進(jìn)而減輕氧化和炎癥應(yīng)激反應(yīng)，從而達(dá)到減緩大鼠肝臟的脂肪變性[22]。以上研究表明，G6PD既是促炎又是抗炎介質(zhì)，取決于它參與器官的表達(dá)。

2.3.2 G6PD缺乏與腫瘤 近年來研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)G6PD水平的變化可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖或凋亡。ZHANG等[23]研究發(fā)現(xiàn)G6PD的表達(dá)與結(jié)腸癌的增殖和侵襲性呈正相關(guān)。在肝細(xì)胞癌的研究中G6PD的上調(diào)與較高的腫瘤分級、腫瘤復(fù)發(fā)率升高和患者生存率下降相關(guān)[24]。抑制G6PD后，60%的體外侵襲被抑制，從而抑制體內(nèi)惡性腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移[25]。G6PD缺乏患者患內(nèi)皮源性癌癥（如胃、結(jié)腸和肝臟）的易感性風(fēng)險(xiǎn)比酶活性正常者降低，而對外胚層/中胚層來源癌癥無明顯危險(xiǎn)[26]。由此證明G6PD在腫瘤形成、增殖和分化中發(fā)揮了非常重要作用，提示臨床上可量化G6PD活性作為衡量腫瘤惡性程度的指標(biāo)。G6PD缺乏對腫瘤的影響需進(jìn)一步研究，以更好地了解和利用戊糖磷酸途徑對來源于不同胚層的癌細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控。

3 G6PD缺乏癥基因突變成為伴發(fā)疾病的高危因素

3.1 G6PD缺乏與新生兒病理性黃疸 G6PD遺傳變異和缺乏是新生兒高膽紅素血癥的危險(xiǎn)因素[27]。同一基因位點(diǎn)的多態(tài)性與高膽紅素血癥在不同區(qū)域和人群有差異[28]。研究發(fā)現(xiàn)Mahidol（C.487G>A）導(dǎo)致急性核黃疸，甚至引起嬰兒死亡[29]。因此，研究G6PD基因突變對新生兒病理性黃疸的影響，有助于提高我們對該病的防控意識，避免核黃疸等并發(fā)癥的發(fā)生。

3.2 G6PD缺乏與糖尿病 G6PD缺乏癥可能是糖尿病的危險(xiǎn)因素。高糖抑制G6PD的表達(dá)和活性，導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加和β細(xì)胞凋亡，在G6PD缺乏的小鼠中觀察到較小的胰島和糖耐量受損，表明G6PD缺乏本身導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙和死亡，G6PD在β細(xì)胞功能和存活中起著重要作用[30]。通過對孕婦的研究表明，G6PD活性與空腹血糖呈正相關(guān)，G6PD活性升高增加妊娠期糖尿?。℅DM）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[31]。G6PD缺乏的空腹血糖/糖化血紅蛋白（FG/HbA1c）比值明顯高于G6PD正常者，提示FG/HbA1c比值是糖尿病患者篩查G6PD缺乏的良好指標(biāo)，但極端高血糖的情況除外[32]。可見，理解G6PD在糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用及對G6PD調(diào)控的研究將是今后治療糖尿病的新靶點(diǎn)。

4 小結(jié)與展望

G6PD缺乏癥在瘧疾、地中海貧血等流行地區(qū)為高發(fā)，G6PD基因突變在一定程度上可作為該類疾病的保護(hù)因素，掌握G6PD等位基因類型與伴發(fā)疾病的調(diào)控機(jī)制，對治療和預(yù)防溶血性危機(jī)的發(fā)生和發(fā)展已被揭示。在研究機(jī)體細(xì)胞生長、胚胎發(fā)育中，G6PD缺乏癥的負(fù)面影響已成為研究學(xué)者們探索的方向。在與炎癥的感染和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及侵襲方面，G6PD缺乏癥基因突變是一把雙刃劍，如何通過不同的調(diào)節(jié)機(jī)制達(dá)到有效控制心血管疾病及源于不同胚層癌癥的增殖和轉(zhuǎn)移尚在探索階段，有待深入研究。G6PD缺乏癥是病理性黃疸、糖尿病的高危因素之一，世界衛(wèi)生組織已提倡對新生兒G6PD的廣泛篩查，以確保更早地發(fā)現(xiàn)G6PD缺乏癥患兒，相信在不斷的探索中，更好地預(yù)防觸發(fā)因素并及時(shí)采取良好的治療方法，人們生活質(zhì)量提高將會取得更大的進(jìn)展。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-03-23 修回日期：2020-04-15）

（編輯：潘明志）-±s）