活血散結(jié)方對(duì)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者血清白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α的影響Δ

吳淑瓊，匡 鑫，張 靜，張眾志，陳 丹，李銀珍，吳勇進(jìn)

(1.湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 武漢 430015； 2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，湖北 武漢 430065； 3.湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院超聲科，湖北 武漢 430015； 4.湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北 武漢 430015)

結(jié)節(jié)性甲狀腺腫是臨床常見(jiàn)的良性甲狀腺疾病，近年來(lái)該病的發(fā)病人數(shù)不斷增多，發(fā)病率可達(dá)23.3%，借助B超檢出率達(dá)20%～76%[1-2]?；颊咭话阌虚L(zhǎng)期單純性甲狀腺腫病史，發(fā)病人群以50歲左右的女性居多[3]。目前，西醫(yī)治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的方法主要有手術(shù)、超聲引導(dǎo)下熱消融、無(wú)水酒精注射及藥物治療等臨床傳統(tǒng)治療方法，但存在諸多弊端，如：(1)手術(shù)能帶來(lái)創(chuàng)傷且費(fèi)用較高；(2)超聲引導(dǎo)下熱消融、無(wú)水酒精注射等微創(chuàng)治療效果受醫(yī)者操作熟練程度影響，對(duì)于一些經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)及醫(yī)療條件落后的醫(yī)院無(wú)法進(jìn)行此類(lèi)治療；(3)藥物治療以甲狀腺激素治療為主，但研究結(jié)果證實(shí)，長(zhǎng)期使用甲狀腺激素治療增加了甲狀腺毒癥和骨代謝異常等風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)指南已經(jīng)不建議使用甲狀腺激素抑制治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫[2，4]。中醫(yī)藥治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫主要通過(guò)中藥內(nèi)服、針刺、中藥貼敷和中藥離子導(dǎo)入等方法，其中中藥內(nèi)服在臨床實(shí)踐中應(yīng)用最為廣泛，具有治療依從性高、隨證選方和隨證加減等特點(diǎn)[5-6]。本研究應(yīng)用活血散結(jié)方，以活血散瘀、消癭散結(jié)為原則治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，通過(guò)觀察治療前后患者血清白細(xì)胞介素(IL)1β、IL-6和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平變化，探討活血散結(jié)方治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

病例來(lái)源于2019年3—6月于湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門(mén)診就診的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者，選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者(痰凝血瘀證)40例作為病例組，同時(shí)隨機(jī)抽取40例來(lái)院體檢的健康人作為對(duì)照組。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《甲狀腺疾病的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診治》[7]。(2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]。主癥,頸前喉結(jié)單側(cè)或雙側(cè)出現(xiàn)腫塊，按之較硬或有結(jié)節(jié)；兼癥,食少納呆、胸悶不暢；舌象,舌質(zhì)紫暗，苔白膩，舌下脈絡(luò)青紫屈曲；脈象,弦或澀。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)與納入標(biāo)準(zhǔn)不符者；(2)心、肝、腎等臟器功能?chē)?yán)重障礙者；(3)甲狀腺功能亢進(jìn)或減退者；(4)妊娠、哺乳期婦女；(5)依從性差，不配合治療者。病例組患者中，男性10例，女性30例；年齡25～60歲，平均(42.12±9.09)歲。對(duì)照組研究對(duì)象中，男性10例，女性30例；年齡25～60歲，平均(43.87±8.99)歲。兩組研究對(duì)象均長(zhǎng)期居住武漢，在飲食習(xí)慣、年齡及性別等方面相當(dāng)，具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

病例組患者均予以活血散結(jié)方口服，活血散結(jié)方主要由蜣螂蟲(chóng)10 g、土鱉蟲(chóng)10 g、蜈蚣1條、莪術(shù)10 g、桃仁10 g、貓爪草15 g、王不留行15 g及柴胡12 g等組成；由中藥房煎制，取400 ml水煎劑，1日1劑，早晚各200 ml分服，90 d為1個(gè)療程，共服用2個(gè)療程，服藥期間或1個(gè)療程后患者若出現(xiàn)不良反應(yīng)則退出研究。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)治療前后分別檢測(cè)病例組和對(duì)照組研究對(duì)象的甲狀腺功能水平變化[血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)及高敏促甲狀腺激素(sTSH)]；采用甲狀腺彩超觀察甲狀腺體積(cm3)及結(jié)節(jié)的最大直徑(cm)。(2)采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法分別檢測(cè)病例組和對(duì)照組研究對(duì)象治療前、治療90 d和180 d時(shí)血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 病例組患者治療前后甲狀腺功能變化比較

治療后，病例組患者FT3、FT4水平略高于治療前，sTSH水平有所降低，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 病例組患者治療前后甲狀腺功能變化比較 Tab 1 Comparison of thyroid function in the case group before and after treatment n=40)

2.2 病例組患者治療前后甲狀腺體積、結(jié)節(jié)最大直徑比較

治療后，病例組患者甲狀腺體積及結(jié)節(jié)最大直徑均較治療前明顯減小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 病例組患者(治療前后)與對(duì)照組IL-1β、IL-6及TNF-α水平比較

病例組患者治療前血清IL-1β、TNF-α水平略高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而血清IL-6水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。病例組患者經(jīng)活血散結(jié)方治療后，血清IL-1β、TNF-α水平在治療90 d時(shí)較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在治療180 d時(shí)較治療90 d時(shí)輕微降低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，仍明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。病例組患者血清IL-6水平在治療90 d時(shí)有所升高，但與治療前的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在治療180 d時(shí)明顯升高達(dá)正常范圍，與治療90 d及治療前的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表2 病例組患者治療前后甲狀腺體積、結(jié)節(jié)最大直徑 比較Tab 2 Comparison of thyroid volume and maximum diameter of nodules the case group before and after

表3 病例組患者(治療前后)與對(duì)照組血清IL-1β、IL-6及 TNF-α水平比較Tab 3 Comparison of levels of IL-1β, IL-6 and TNF-α between the case group (before and after treatment) and the control group

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫屬于“癭瘤”“肉癭”范疇，引起結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的病因與情志內(nèi)傷、飲食、水土失宜及先天稟賦不足等密切相關(guān)，基本病機(jī)是氣滯、痰凝及血瘀壅結(jié)頸前。本病初發(fā)多為氣機(jī)郁滯，痰氣搏結(jié)，日久則引起血脈閉阻，痰、氣、瘀三者合而為患，因此，本病治療時(shí)以活血化瘀、消癭散結(jié)為大法，兼以清熱解毒、疏肝理氣[9]。

活血散結(jié)方采用蜣螂蟲(chóng)、土鱉蟲(chóng)、蜈蚣、莪術(shù)、王不留行、桃仁、貓爪草及柴胡等，組方中蜣螂蟲(chóng)性味咸寒，主入足厥陰肝經(jīng)，具有活血、定驚、破瘀和消癥等多種功效[10]；土鱉蟲(chóng)活血化瘀、通經(jīng)止痛，研究結(jié)果表明，土鱉蟲(chóng)中纖溶活性蛋白具有良好的散血瘀功效[11]；蜈蚣性善走竄，攻堅(jiān)散結(jié)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果證實(shí)，蜈蚣有抗腫瘤、改善機(jī)體血液循環(huán)、增強(qiáng)胃腸功能、中樞抑制、鎮(zhèn)靜解痙、消炎鎮(zhèn)痛和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用[12]；莪術(shù)、王不留行可活血通絡(luò)、消腫散結(jié)；桃仁潤(rùn)腸通便、活血祛痰；貓爪草清瀉肝火、消癭散結(jié)；柴胡疏肝理氣。諸藥合用，共奏活血化瘀、消癭散結(jié)之效。

西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，引起結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的原因有很多，如碘異常、年齡、性別及致甲狀腺腫藥物等因素；此外，研究結(jié)果表明，人體血清中某些細(xì)胞因子在調(diào)控甲狀腺生長(zhǎng)和功能過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用[13]。血清IL-1β具有廣泛的生物學(xué)活性，可通過(guò)誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞凋亡蛋白的表達(dá)引起甲狀腺細(xì)胞凋亡，以致其功能與結(jié)構(gòu)改變[14]。血清IL-6由甲狀腺細(xì)胞合成與分泌，也可由單核一巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及纖維母細(xì)胞合成，一方面能抑制甲狀腺細(xì)胞的分泌及攝碘功能，刺激甲狀腺細(xì)胞DNA合成，影響甲狀腺組織生長(zhǎng)，另一方面在一定濃度內(nèi)能夠促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞凋亡[15-17]。血清TNF-α是一種單核細(xì)胞因子，由核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，與正常人相比，TNF-α在感染、燒傷和惡性腫瘤患者中有差異表達(dá)[18]。此外，研究結(jié)果證實(shí)，TNF-α能夠促進(jìn)甲狀腺上皮細(xì)胞凋亡，在甲狀腺疾病生理病理過(guò)程中起重要作用[19]。

本研究結(jié)果表明，未經(jīng)活血散結(jié)方治療時(shí)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者血清IL-1β及TNF-α水平略高于對(duì)照組，血清IL-6水平低于對(duì)照組。提示血清IL-1β、IL-6及TNF-α可能與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的發(fā)病有一定關(guān)系，稍高水平的血清IL-1β、TNF-α與低水平的血清IL-6不足以誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致甲狀腺組織在增生與復(fù)舊之間長(zhǎng)期反復(fù)，最終形成結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。經(jīng)活血散結(jié)方治療后，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者血清IL-1β、TNF-α水平在治療90 d時(shí)明顯升高，在治療180 d時(shí)稍有降低，仍明顯高于對(duì)照組；血清IL-6水平在治療90 d時(shí)有所升高，于治療180 d時(shí)明顯升高達(dá)正常范圍。提示活血散結(jié)方可能通過(guò)升高結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者體內(nèi)血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞凋亡，以縮小結(jié)節(jié)直徑及甲狀腺體積。本研究中，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者經(jīng)活血散結(jié)方治療前后甲狀腺功能變化的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，也未出現(xiàn)不良反應(yīng)，經(jīng)治療2個(gè)療程后，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者甲狀腺體積與結(jié)節(jié)最大直徑顯著縮小，表明活血散結(jié)方治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫效果良好，用藥安全。

綜上所述，活血散結(jié)方可通過(guò)適度提高結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平起到治療作用。