維生素D滴劑輔助布地奈德霧化吸入治療兒童支氣管哮喘對炎癥反應(yīng)與氣道重塑的影響Δ

邱 萌

(中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心兒科，北京 100091)

支氣管哮喘在全球范圍內(nèi)均屬于比較高發(fā)的慢性疾病，尤其是14歲以下的兒童。依據(jù)目前的流行病調(diào)查結(jié)果，全球的支氣管哮喘患者≥3億例，且近些年呈現(xiàn)持續(xù)增加的趨勢[1-2]。罹患支氣管哮喘的患者主要表現(xiàn)為呼吸道的高反應(yīng)性，通氣不暢，病情反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，癥狀控制難度較大等。該病患者數(shù)量龐大，對健康的危害嚴(yán)重，盡管進(jìn)行了多年的研究，仍未明確支氣管哮喘的病因，所以絕大多數(shù)患者只能采用藥物控制癥狀。人體的呼吸系統(tǒng)與外界接觸，其受到外界環(huán)境污染以及有害物質(zhì)侵入的風(fēng)險明顯高于其他系統(tǒng)，且24 h均屬于開放的狀態(tài)，在經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展的背景下，我國空氣污染的程度持續(xù)嚴(yán)重，尤其是身處城市之中的兒童人群，其呼吸系統(tǒng)接收到外源性刺激更多，由此導(dǎo)致的支氣管哮喘也成為家庭的沉重負(fù)擔(dān)[3-4]。支氣管哮喘即使在發(fā)作期，對人體構(gòu)成生命威脅的可能性也不高，但卻極大地限制了人體的活動能力，而患兒的治療過程需有家長陪同，導(dǎo)致了社會資源的較大浪費。特別是該病一旦確診則極難治愈的特性，導(dǎo)致患兒多次發(fā)病，反復(fù)入院治療，極其消耗患兒及家長的精力與體力[5]。在目前客觀承認(rèn)無法治愈支氣管哮喘的前提下，尋找其他的輔助手段以提高癥狀的控制效果，一直是醫(yī)學(xué)專家們努力的方向。近年來，維生素D與支氣管哮喘之間的關(guān)聯(lián)備受關(guān)注。西醫(yī)研究結(jié)果顯示，維生素D是人體的免疫調(diào)節(jié)劑，其主要活性成分為1，25-二羥維生素D3[1，25-(OH)2D3]，該物質(zhì)在人體內(nèi)能夠與維生素D的受體結(jié)合并發(fā)揮功效，降低炎癥反應(yīng)劇烈程度，對呼吸系統(tǒng)起到一定的保護(hù)作用[6]。本研究探討了維生素D滴劑輔助布地奈德霧化吸入治療兒童支氣管哮喘對炎癥反應(yīng)與氣道重塑的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年1月至2020年1月中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心收治的兒童支氣管哮喘患者96例。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，全部項目均符合《赫爾辛基宣言》；患兒第一監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為支氣管哮喘且處于急性發(fā)作期，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[7]；(2)年齡5～12歲，可以保證治療的依從性；(3)胸部X線檢查結(jié)果顯示，呼吸系統(tǒng)的器官形態(tài)正常；(4)入組前4周內(nèi)未使用可能對研究結(jié)果產(chǎn)生干擾的藥物，如免疫抑制劑、激素等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對研究中所使用藥物過敏者；(2)具有先天性重要臟器的缺損或疾病者，如先天性心臟病、白化病等；(3)同時參加其他醫(yī)學(xué)研究課題者；(4)具有意識障礙或精神異常等，無法正常交流者；(5)入組前4周內(nèi)使用了激素外的其他哮喘治療藥物者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法將患兒分為對照組與觀察組，每組48例。兩組患兒一般資料相似，可比性良好，見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

全部患兒依據(jù)常規(guī)給予相應(yīng)的治療，主要包括抗感染、平喘、止咳、祛痰以及氧氣吸入等；給予患兒硫酸沙丁胺醇2.5 mg，異丙托溴銨250 μg，使用氧氣驅(qū)動進(jìn)行霧化治療，每次的吸入時間為15～20 min，氧氣流量控制在6 L/min，每日上下午各完成1次吸入，在急性發(fā)作的情況下，使用沙丁胺醇。

對照組患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予布地奈德粉霧劑(規(guī)格：0.2 mg/支)，1次2支，使用氧氣驅(qū)動進(jìn)行霧化治療，每次的吸入時間為15～20 min，氧氣流量控制在6 L/min，每日上下午各完成1次吸入。觀察組患兒在對照組的基礎(chǔ)上給予維生素D滴劑(規(guī)格：每粒含維生素D 400 U)，每日晨起口服1粒。兩組患兒均連續(xù)進(jìn)行3個月的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)觀察兩組患兒治療前后的血清炎癥因子與1，25-(OH)2D3濃度。炎癥因子包括白細(xì)胞介素2(IL-2)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)。采集患兒晨起空腹肘部靜脈血5 ml，高速離心(4 000 r/min，半徑10 cm)15 min后收集上層血清，以酶聯(lián)免疫吸附法，使用BK-200 全自動生化分析儀(山東博科生物制品有效公司)及配套試劑盒測定IL-2、TNF-α及1，25-(OH)2D3濃度。(2)觀察兩組患兒治療前后的肺功能水平。使用Quark PFT1肺功能檢測儀(COSMED科時邁)對肺功能水平進(jìn)行測定。包括用力肺活量實測值占預(yù)計值百分比(FVC%pred)、第1 s用力呼氣容積實測值占預(yù)計值百分比(FEV1%pred)及呼氣峰值流速實測值占預(yù)計值百分比(PEF%pred)。(3)觀察兩組患兒治療前后的氣道重塑相關(guān)參數(shù)。使用CT對患兒進(jìn)行肺部的掃描，要求患兒在掃描過程中保持平臥位，雙臂上舉，掃描范圍從膈肌到胸廓，在吸氣末屏氣狀態(tài)下完成掃描。將數(shù)據(jù)回輸?shù)诫娔X軟件中進(jìn)行定量分析，將右上葉尖段與左下葉后基段選為靶支氣管，計算右上葉尖段與左下葉后基段的氣道總面積(TA)、氣道管壁面積(WA)及氣道管腔面積(LA)。(4)觀察兩組患兒肺部啰音、喘息和咳嗽癥狀持續(xù)時間。(5)觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后血清炎癥因子、1，25-(OH)2D3濃度比較

兩組患兒治療前IL-2、TNF-α及1，25-(OH)2D3濃度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組患兒治療后IL-2、TNF-α水平明顯降低，1，25-(OH)2D3濃度明顯升高；治療后組間比較，觀察組患兒IL-2、TNF-α水平明顯低于對照組，1，25-(OH)2D3濃度明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后的血清炎癥因子、1，25-(OH)2D3 濃度比較Tab 2 Comparison of serum inflammatory factors and 1,25-(OH)2D3 concentration between two groups before

2.2 兩組患兒治療前后肺功能水平比較

兩組患兒治療前PEF%pred、FEV1%pred及FVC%pred的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組患兒治療后PEF%pred、FEV1%pred及FVC%pred明顯升高；治療后組間比較，觀察組患兒PEF%pred、FEV1%pred及FVC%pred明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后肺功能水平比較Tab 3 Comparison of lung function levels between two groups before and after treatment %)

2.3 兩組患兒治療前后右上葉尖段氣道重塑指標(biāo)水平比較

兩組患兒治療前右上葉尖段和左下葉后基底段的TA、WA及LA水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，對照組患兒治療后右上葉尖段和左下葉后基底段的TA、WA及LA水平未出現(xiàn)明顯變化，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患兒右上葉尖段和左下葉后基底段的TA、WA及LA水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4—5。

表4 兩組患兒治療前后右上葉尖段氣道重塑指標(biāo)水平 比較Tab 4 Comparison of airway remodeling indicators in apical segment of right upper lobe between two groups before and after treatment mm2)

表5 兩組患兒治療前后左下葉后基底段氣道重塑指標(biāo) 水平比較Tab 5 Comparison of airway remodeling indicators in posterior basal segment of left lower lobe between two groups before and after treatment mm2)

2.4 兩組患兒肺部啰音、喘息和咳嗽癥狀持續(xù)時間比較

觀察組患兒肺部啰音、喘息和咳嗽癥狀持續(xù)時間明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患兒肺部啰音、喘息和咳嗽癥狀持續(xù)時間比較Tab 6 Comparison of duration of lung rales, wheeze and cough between the two groups d)

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患兒治療過程中均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

3 討論

隨著衛(wèi)生條件的逐步改善，兒童與外界病原體接觸的機(jī)會逐漸減少，雖然這對于防止多種疾病具有積極的意義，但是卻在一定程度上導(dǎo)致了過敏性疾病的發(fā)病率升高[8-9]。本研究所探討的支氣管哮喘被定義為典型的過敏性疾病。該病極難治愈，患兒多處于反復(fù)急性發(fā)作、治療后緩解的周期循環(huán)之中，且在季節(jié)更替的時候容易出現(xiàn)人群集中發(fā)病的高峰。在發(fā)作的前期可以表現(xiàn)為咳嗽、流涕、打噴嚏以及胸悶等，進(jìn)入到急性發(fā)作期之后，則出現(xiàn)痰多、咳嗽及呼吸困難等，病情嚴(yán)重的情況下可以出現(xiàn)氣胸、肺不張甚至肺心病等，在極端情況下患者會因為呼吸衰竭而致死。依據(jù)目前的研究結(jié)果，支氣管哮喘的發(fā)病可能與遺傳、過敏、微生物感染、氣候變化和飲食等若干因素有關(guān)[10]。

從本研究對照組的治療方案可見，在對癥治療的基礎(chǔ)上給予布地奈德霧化吸入治療是十分典型的使用激素控制癥狀的策略。布地奈德是十分常用的糖皮質(zhì)激素類藥物，能夠與相應(yīng)的受體相結(jié)合，在呼吸系統(tǒng)發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)的效果[11]。采用霧化吸入的方式便于控制藥量以及血液藥濃度，降低口服所帶來的首過效應(yīng)，提高治療效果，同時降低副反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。但目前該方法的效果尚不能令人滿意。

維生素D在人體內(nèi)不僅可以影響鈣離子的代謝，而且還在若干分化以及增殖細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。維生素D屬于人體的必須微量元素，在胎兒時期維生素D就具有刺激免疫系統(tǒng)發(fā)育的功效，有研究結(jié)果認(rèn)為妊娠期女性若缺乏維生素D，則會導(dǎo)致嬰兒出現(xiàn)自身免疫器官的形態(tài)以及功能異常，且這種異常具有不可逆性，機(jī)制可能與維生素D促進(jìn)人體T細(xì)胞分泌炎癥因子有關(guān)。維生素D是人體內(nèi)調(diào)節(jié)鈣磷離子濃度的重要物質(zhì)，可介導(dǎo)單核細(xì)胞、吞噬細(xì)胞的功能，維生素D的生物活動代謝產(chǎn)物為1，25-(OH)2D3。目前認(rèn)為,1，25-(OH)2D3可以抑制細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄過程，所以對炎癥反應(yīng)具有良好的抑制效果。有研究結(jié)果顯示，人體細(xì)胞在長時間的激素刺激下會產(chǎn)生明顯的耐受，特別是T細(xì)胞分泌多種白細(xì)胞介素的功效不足，但1，25-(OH)2D3的使用可以改善上述情況[12-13]。

本研究從多個指標(biāo)對兩組患兒的療效進(jìn)行了對比。在炎癥因子以及肺功能指標(biāo)方面，兩組患兒治療后均出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，觀察組患兒的好轉(zhuǎn)程度優(yōu)于對照組。這可能與維生素D的足劑量應(yīng)用可抑制患兒呼吸系統(tǒng)內(nèi)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。有研究結(jié)果認(rèn)為，出現(xiàn)哮喘的患兒大多合并維生素D缺乏，且缺乏的嚴(yán)重程度直接與病情相關(guān)[14]。所以，無論是炎癥因子還是肺功能指標(biāo)的變化，均與維生素D水平之間具有共變的關(guān)系?；純壕S生素D的缺乏有時還會誘發(fā)肺結(jié)構(gòu)出現(xiàn)變化和肺功能指標(biāo)異常。

兩組患兒治療后血清1，25-(OH)2D3水平均出現(xiàn)升高，觀察組患兒的升高幅度更大。相比于其他的維生素，維生素D的補(bǔ)充其實最簡單，只要患兒多曬太陽即可。但是由于目前兒童的戶外活動時間不足，加上大氣污染所致霧霾等，兒童接受陽光照射的水平不夠，維生素D缺乏的情況也較普遍。對照組患兒1，25-(OH)2D3的改善可能是由于哮喘病情的改善，而觀察組患兒則主要歸因為維生素D的足劑量應(yīng)用。提示在正常途徑無法獲取充足維生素D的情況下，使用人工合成藥劑進(jìn)行口服補(bǔ)充，也是良好的方法。

本研究還對患兒的氣道重塑指標(biāo)進(jìn)行了對比。氣道重塑是發(fā)生在呼吸系統(tǒng)慢性疾病患者中的現(xiàn)象，人體的呼吸道上皮由于反復(fù)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致?lián)p傷后修復(fù)、修復(fù)后又損傷[15]。多次之后會出現(xiàn)氣道重塑，患者可表現(xiàn)為氣道的高反應(yīng)性以及不可逆的通氣障礙。兒童的氣道重塑程度一般不高，因為病程較短，但是在合并呼吸道感染的情況下，就會誘發(fā)炎癥反應(yīng)加劇甚至使上皮細(xì)胞發(fā)生病理性改變。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒治療后的氣道重塑程度得到有限的改善，但對照組患兒并未出現(xiàn)明顯的變化。提示與維生素D的使用可抑制局部炎癥反應(yīng)，并在一定程度上促進(jìn)上皮細(xì)胞修復(fù)。觀察組患兒的各癥狀持續(xù)時間也均較對照組更短，該結(jié)果支持了上述各指標(biāo)的變化，形成了互相印證的結(jié)果。

兩組患兒在治療過程中并未出現(xiàn)十分明顯的不良反應(yīng)，本研究在治療過程中嚴(yán)格遵守藥物的規(guī)定劑量，并對患兒進(jìn)行了密切的情況追蹤，保證了整個治療干預(yù)的安全性。同時，維生素D作為人體的必須微量元素，在一定劑量范圍之內(nèi)，也不會對正常的生理功能構(gòu)成影響，在本質(zhì)上維生素D并不是藥物，所以發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險也很小。

需要強(qiáng)調(diào)的是，本研究只是對維生素D的輔助治療效果進(jìn)行的驗證性分析，絕不代表維生素D可以單獨使用預(yù)防或者治療支氣管哮喘，畢竟該藥只是可以在標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高療效。不應(yīng)過于夸大維生素D的功效。

綜上所述，針對支氣管哮喘的患兒，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用維生素D滴劑輔助布地奈德霧化吸入治療，可改善患兒的治療效果，抑制炎癥反應(yīng)，改善肺功能和氣道重塑，縮短臨床癥狀持續(xù)時間。