肝移植術(shù)后感染的流行病學(xué)特征及危險(xiǎn)因素

鐘思權(quán)， 陳偉強(qiáng)

肝移植已成為終末期肝病和肝癌患者的指南推薦治療方法。由于外科技術(shù)、免疫抑制療法和術(shù)后護(hù)理的關(guān)鍵進(jìn)展，肝移植后的存活率有了顯著提高，其術(shù)后5年存活率接近60%～80%［1，2］。但大多數(shù)受者易患機(jī)會(huì)性感染，約80%的肝移植受者術(shù)后1年至少有過1次感染?，F(xiàn)有研究表明，感染是肝移植術(shù)后1年內(nèi)最主要的并發(fā)癥和死亡原因［3］。其中細(xì)菌感染最為常見，其次為真菌和病毒感染。本文將對(duì)肝移植術(shù)后感染的病原學(xué)特征及危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述。

1 感染流行病學(xué)特征

1.1 細(xì)菌感染

由于肝移植手術(shù)的復(fù)雜性，肝移植受者較其他器官移植更易發(fā)生細(xì)菌感染，肝移植術(shù)后細(xì)菌感染通常在術(shù)后2個(gè)月內(nèi)發(fā)生，其感染的優(yōu)勢(shì)菌群與不同地域特點(diǎn)及環(huán)境有關(guān)，但革蘭陰性菌和革蘭陽性菌仍是主要的感染病原體［4］。

1.1.1 革蘭陰性菌（GNB） 腸桿菌屬是肝移植受者的主要致病菌，其感染大多與移植技術(shù)、術(shù)后膽漏及膽道梗阻有關(guān)。其中肝動(dòng)脈的血栓形成會(huì)導(dǎo)致移植肝缺血，從而導(dǎo)致肝膿腫形成。GNB感染部位大都集中在腹腔深部感染、菌血癥、肺炎、尿路感染及導(dǎo)管相關(guān)感染［5］。常見的致病菌有大腸桿菌、克雷伯桿菌、馬氏沙雷菌等［6，7］。而近年來，隨著肝移植發(fā)展，多重耐藥的腸桿菌菌株（MDR?GNB）呈增多趨勢(shì)，成為肝移植術(shù)后感染的重要菌種［8］。在中國的一項(xiàng)研究中，56%的GNB感染是由肝移植后的多重耐藥菌引起的［9］。據(jù)最大的移植中心之一報(bào)道，9個(gè)LT受者中有6個(gè)（67%）存在抗碳青霉烯類GNB定植［10］，而耐藥菌的產(chǎn)生主要由于過度使用廣譜抗生素及長時(shí)間氣管插管引起［9］。同時(shí)還包括移植術(shù)后腎衰竭、長時(shí)間院內(nèi)治療、手術(shù)并發(fā)癥和各種侵入性操作的使用［9］。MDR?GNB的產(chǎn)生容易導(dǎo)致肝移植手術(shù)的失敗及較高的死亡率［11］，因此早期的診斷、適當(dāng)?shù)闹委?、院?nèi)環(huán)境感染的控制和合理抗生素的使用對(duì)提高生存率至關(guān)重要。

1.1.2 革蘭陽性菌（GPB） 革蘭陽性菌感染常見的病原菌為葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌。盡管GNB感染在一些中心呈上升趨勢(shì)［7］，但耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐萬古霉素腸球菌（VRE）仍對(duì)移植后的受體存在著較大的威脅［12］。Gearhart等研究［13］表明，VRE感染組患者的生存率低于非VRE感染組（52%vs 82%，P=0.048），其多與既往使用抗生素、多次腹部手術(shù)和膽道并發(fā)癥及血管內(nèi)血栓形成有關(guān)。利奈唑胺多用于VRE感染的治療，而Dobbs等［14］報(bào)道了耐利奈唑胺VRE的院內(nèi)感染傳播。而對(duì)利奈唑胺耐藥、萬古霉素耐藥的腸桿菌的出現(xiàn)，不僅在肝移植患者中，而且在公共衛(wèi)生領(lǐng)域也引起了極大的關(guān)注，因此謹(jǐn)慎使用利奈唑胺至關(guān)重要［14］。

隨著移植患者的增多，MRSA的發(fā)生率在不斷增加，尤其在移植后的血流感染中占很大的比例。據(jù)西班牙的一項(xiàng)多中心研究報(bào)告說，MRSA感染引起的菌血癥是移植后患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15］。然而據(jù)Malinis等［16］報(bào)道，實(shí)體器官移植受者的金黃色葡萄球菌菌血癥發(fā)生率和死亡率明顯低于非移植受者；這種差異可能是由于早期抗生素治療、傳染病醫(yī)生的參與以及免疫調(diào)節(jié)治療的效果。但MRSA感染仍是我們不容忽視的威脅。

1.2 真菌感染

肝移植術(shù)后免疫抑制劑的使用使其更易發(fā)生真菌感染，發(fā)生率為7%～42%［17］。真菌感染部位主要在肺部、尿道，其次是腹腔。其中念珠菌是真菌感染的主要致病菌，其占真菌感染的68%，其次是曲霉菌11%、隱球菌6%［18］。念珠菌感染最常見于移植后的前3個(gè)月，但也常見于移植后晚期［18?21］。而侵襲性曲霉菌感染多發(fā)生在術(shù)后1月內(nèi)，但也可能在移植后晚期出現(xiàn)［22，23］。

1.2.1 念珠菌 侵襲性念珠菌感染最常見的表現(xiàn)為念珠菌血癥、腹膜炎和念珠菌尿［18，19］。在肝移植受者中，移植術(shù)中腸液外溢引起胃腸道菌群移位被認(rèn)為是念珠菌的一種常見感染機(jī)制［24］。而手術(shù)時(shí)間的延長、腎功能不全、重癥肝衰竭、移植物功能障礙、再移植、大量輸血是導(dǎo)致侵襲性念珠菌感染的危險(xiǎn)因素［25］。念珠菌的診斷主要是通過移植受者血液中檢出真菌，然而在胃腸道菌群移位的情況下，念珠菌通常很快從血液中清除，使得其血培養(yǎng)敏感性只有60%～80%［24，26］。因此對(duì)于使用廣譜抗菌素卻仍然持續(xù)性白細(xì)胞增多或發(fā)熱患者應(yīng)高度懷疑念珠菌感染。

1.2.2 曲霉菌 曲霉菌的感染僅次于念珠菌，大約占到侵襲性真菌感染的1/4［27］。煙曲霉是移植后的最常見霉菌，其次是毛霉菌。而術(shù)前類固醇激素的應(yīng)用及單克隆抗體的應(yīng)用容易造成移植術(shù)后曲霉菌的感染［28］。曲霉菌感染在移植人群中通常表現(xiàn)為下呼吸道病變，表現(xiàn)為肺血管緊張性收縮、刺激性咳嗽，隨后出現(xiàn)呼吸急促等肺栓塞癥狀，但也可以累及鼻竇或中樞神經(jīng)系統(tǒng)［23，29，30］。但由于診斷較晚，霉菌感染尤其致命［23］。肺曲霉病最常見的影像學(xué)表現(xiàn)為肺上單發(fā)直徑＞1 cm的結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)周圍帶有暈狀征，即圍繞結(jié)節(jié)的磨砂玻璃樣改變。其他不典型影像學(xué)表現(xiàn)還包括肺部腫塊或斑片狀實(shí)變影［29，31］。

1.2.3 隱球菌 隱球菌感染可在移植后數(shù)月出現(xiàn)，是實(shí)體器官移植中侵襲性真菌感染的第三大常見病因［20.32.33］。隱球菌病的已知危險(xiǎn)因素包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及大量抗菌藥物的使用［34，35］。隱球菌病往往在移植后以亞急性或慢性感染的形式出現(xiàn)，在肝移植術(shù)后出現(xiàn)時(shí)間平均為8.8個(gè)月，其中絕大多數(shù)病例發(fā)生在肝移植后1年內(nèi)［36］。在早期的綜述中，肝移植后隱球菌病的發(fā)生率為2.4%，死亡率為40%［36］。隨著對(duì)隱球菌病認(rèn)識(shí)的加深，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和氟康唑預(yù)防的廣泛使用，隱球菌病的發(fā)生率和臨床表現(xiàn)也在不斷發(fā)生變化［37］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累是移植術(shù)后隱球菌感染常見的死亡原因［33］，由于其隱球菌腦膜炎起病緩慢，初期癥狀不典型，容易誤診。而雖然中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累是常見的，但在鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑廣泛使用的時(shí)代，更多的患者大多表現(xiàn)為孤立的肺隱球菌?。?6］，在影像學(xué)表現(xiàn)多為結(jié)節(jié)性或空洞性浸潤病灶［36］。

1.3 病毒感染

病毒感染對(duì)肝移植受者的威脅是不可忽視的。雖然移植后早期以院內(nèi)感染為特征，但由于患者術(shù)后免疫抑制狀態(tài)，巨細(xì)胞病毒（CMV）、EB病毒、單純皰疹病毒（HSV）導(dǎo)致的機(jī)會(huì)性病毒感染大多發(fā)生在移植術(shù)后的前6個(gè)月。

1.3.1 巨細(xì)胞病毒感染 巨細(xì)胞病毒（CMV）是肝移植術(shù)后最常見的病毒病原體。CMV能通過引起受者發(fā)熱、骨髓抑制（最常見的是白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少）、移植物功能障礙、移植物排斥反應(yīng)和肝動(dòng)脈血栓形成等影響受者的預(yù)后［38］。而在接受肝移植的患者中，CMV的發(fā)生與細(xì)菌、真菌感染或病毒病原體的再活化的有關(guān)［39］?，F(xiàn)有研究表明，DNA檢測(cè)是診斷和監(jiān)測(cè)CMV感染最常用的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)［40］。而在手術(shù)前后使用抗病毒藥物預(yù)防CMV感染的發(fā)生在肝移植中是合理的，靜脈更昔洛韋和口服纈更昔洛韋是治療巨細(xì)胞病毒病最常用的藥物，且治療時(shí)間應(yīng)個(gè)體化，一般為3～6個(gè)月［41］。單純皰疹病毒?1（HSV?1）是另一種機(jī)會(huì)性病毒，可隨著感染病程發(fā)展而表現(xiàn)出明顯的癥狀［42］。

此外，慢性病毒感染，如乙型肝炎（HBV）和丙型肝炎（HCV）或EB病毒（EBV）的再活化可能導(dǎo)致繼發(fā)性惡性腫瘤或直接對(duì)同種異體移植物的細(xì)胞毒性損傷。如EB病毒可引起致命的移植后淋巴增生紊亂［43］，乙肝病毒或丙肝病毒再感染則可導(dǎo)致病毒性肝炎和肝癌的復(fù)發(fā)。人類微小病毒B19導(dǎo)致慢性單純性紅細(xì)胞生成障礙而出現(xiàn)嚴(yán)重貧血［44］。

目前預(yù)防肝移植術(shù)后病毒感染的策略包括接種疫苗和預(yù)防性或先發(fā)制人的抗病毒治療。在移植后早期識(shí)別潛在的危險(xiǎn)因素可能有助于更好地制定預(yù)防措施，從而降低感染率。

2 感染的危險(xiǎn)因素

肝移植術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素很多，綜合最新的文獻(xiàn)綜述可分為術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后因素。

2.1 術(shù)前因素

術(shù)前供受體BMI指數(shù)的差異容易造成移植術(shù)后手術(shù)部位感染的發(fā)生［45］。也有研究表明供體IL?8基因多態(tài)性、C7基因型是肝移植患者早期細(xì)菌感染和死亡的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素［46，47］。另一方面，活體供肝移植相對(duì)于死亡供肝移植術(shù)后侵襲性真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)更高［48］。在接受血清病毒陽性器官的血清病毒陰性患者的高危人群中，女性性別與遲發(fā)性巨細(xì)胞病毒感染的發(fā)生存在顯著關(guān)聯(lián)［49］。

術(shù)前受體的原發(fā)性疾病也容易造成移植術(shù)后感染，尤其在終末期肝病或重度肝硬化受者，肝硬化和門靜脈高壓癥直接增加腸道通透性，間接影響腸道菌群，促進(jìn)了腸道菌群移位，從而導(dǎo)致感染［50］。因此術(shù)前對(duì)該類患者應(yīng)該予以提高重視，必要時(shí)術(shù)后早期應(yīng)用抗生素。

術(shù)前CHILD分級(jí)和MELD評(píng)分是兩種廣泛應(yīng)用的肝移植預(yù)后模型［51］MELD評(píng)分高、Pugh C級(jí)和腹水反映了潛在肝病的嚴(yán)重程度及其相關(guān)的免疫功能障礙，這些都是導(dǎo)致移植后血流感染（BSI）出現(xiàn)的原因［52?54］。因此應(yīng)加強(qiáng) MELD 評(píng)分高、Pugh C級(jí)或腹水較高多受體感染的監(jiān)測(cè)和預(yù)防。其他因素如術(shù)前COPD、高血糖水平、營養(yǎng)不良、肝性腦病也容易造成移植術(shù)后感染［55］。

2.2 術(shù)中因素

術(shù)中大量失血及輸血量的增多是移植術(shù)后BSI危險(xiǎn)因素［52］，因?yàn)榇罅枯斞獣?huì)導(dǎo)致輸血相關(guān)的免疫功能障礙從而增加感染風(fēng)險(xiǎn)，與此同時(shí)，接受肝移植手術(shù)的患者由于先前存在的肝功能障礙和術(shù)中及術(shù)后凝血功能障礙而有失血的風(fēng)險(xiǎn)［56］。因此為了防止大量的手術(shù)失血，關(guān)鍵是在肝移植過程中謹(jǐn)慎的手術(shù)操作和在整個(gè)移植過程中糾正凝血功能異常。

手術(shù)時(shí)間長是移植受者BSI的另一個(gè)危險(xiǎn)因素［52，57］。一般情況下，隨著手術(shù)時(shí)間的延長，手術(shù)部位組織損傷加重、腹腔暴露時(shí)間延長，增加了血流感染發(fā)生的機(jī)會(huì)。這一危險(xiǎn)因素可以通過提高外科醫(yī)生的手術(shù)技能來改善。其他的如術(shù)中應(yīng)用Roux?Y膽總管空腸吻合術(shù)、術(shù)中肝臟冷缺血時(shí)間的延長、再次移植等也是術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素［54，58］。

2.3 術(shù)后因素

術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）住院時(shí)間長是移植后感染的重要因素。一般來說，ICU病房感染的發(fā)病率比非ICU病房的發(fā)病率高，主要是因?yàn)镮CU患者疾病的嚴(yán)重性和更多的侵入性設(shè)備使用［55，59］，甚至是大量抗菌藥物的使用。在評(píng)估肝移植患者血流感染來源的研究中，導(dǎo)管相關(guān)感染是最常見的感染之一，如氣管插管、中心靜脈置管等，因此術(shù)后創(chuàng)造機(jī)會(huì)早期拔管及中心靜脈置管的無菌流程護(hù)理至關(guān)重要［60］。

術(shù)后急性排斥反應(yīng)亦是移植術(shù)后發(fā)生血流感染的危險(xiǎn)因素。排斥反應(yīng)容易導(dǎo)致術(shù)后移植物功能障礙，從而需要更強(qiáng)的免疫抑制治療來抑制抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，而過度使用免疫抑制劑可能導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能障礙，容易導(dǎo)致多種感染的發(fā)生。其他的如術(shù)后膽道狹窄并發(fā)癥、術(shù)后急性腎損傷、頻繁血透、術(shù)后高血糖水平等亦有研究表明與術(shù)后感染有關(guān)［45，54，57］。

3 總結(jié)與展望

對(duì)于肝移植受者任何感染的防治應(yīng)把握三大原則：①根據(jù)免疫功能監(jiān)測(cè)，個(gè)體化調(diào)節(jié)免疫抑制強(qiáng)度；②加強(qiáng)支持治療，包括營養(yǎng)、球蛋白、白蛋白等的補(bǔ)充支持；③選用合適的抗感染藥物，不同研究中心的病原體分布及術(shù)后感染率呈現(xiàn)差異性，這可能與地區(qū)間醫(yī)療水平、病原流行病學(xué)等差異有關(guān)；④在術(shù)前、術(shù)中及移植后，應(yīng)盡量減少上述可控的危險(xiǎn)因素，以預(yù)防感染。