雄激素性脫發(fā)的發(fā)病機(jī)制與治療進(jìn)展 *

孫建林, 呂新翔

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 內(nèi)蒙古呼和浩特010059; 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)

1 雄激素性脫發(fā)概述

雄激素性脫發(fā)(androgenetic alopecia,AGA),又稱男性型脫發(fā),是最常見(jiàn)的進(jìn)行性脫發(fā)類型,影響到全世界50%的男性和10%的女性。AGA是一種具有不同嚴(yán)重程度、發(fā)病年齡和頭皮部位脫發(fā)的多基因病。在男性中,脫發(fā)通常涉及顳葉和頂葉區(qū)域,同時(shí)保留枕骨區(qū),呈特征性的“馬蹄鐵”型[1]。而女性AGA病人發(fā)病較男性遲,禿發(fā)一般較輕,進(jìn)展也較男性慢,主要表現(xiàn)為頭皮中央毛發(fā)進(jìn)行性減少和變細(xì),少部分表現(xiàn)為彌漫性頭發(fā)變稀,但前發(fā)際線一般不受影響,早期表現(xiàn)一般不易被察覺(jué)[2]。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 毛發(fā)的生長(zhǎng)周期

平均每個(gè)人大約有100000多個(gè)頭皮毛發(fā)軸,人發(fā)軸的平均壽命約為3.5a,月平均壽命約為0.05。毛發(fā)生長(zhǎng)周期有3個(gè)主要階段:生長(zhǎng)期、退行期和休止期。生長(zhǎng)期平均為2～7a,退行期約為2～4wk,休止期約為3mo。人體近84%的頭皮毛發(fā)處于生長(zhǎng)期,1%～2%處于退行期,10%～15%處于休止期[3]。而脫發(fā)的根本原因在于毛發(fā)整體生長(zhǎng)周期的改變,表現(xiàn)為生長(zhǎng)期縮短,導(dǎo)致毛發(fā)在退行期和休止期過(guò)早消退。隨著新頭發(fā)的生長(zhǎng),毛囊的直徑和正在發(fā)育的毛發(fā)軸的直徑逐漸減小。隨著每一個(gè)生長(zhǎng)周期,生長(zhǎng)期進(jìn)一步縮短,導(dǎo)致毛發(fā)逐漸微型化,并最終導(dǎo)致脫發(fā)。就目前關(guān)于AGA發(fā)病機(jī)制的研究作一綜述。

2.2 雄激素受體(AR)及5-a還原酶

現(xiàn)在的觀點(diǎn)普遍認(rèn)為AGA病人血循環(huán)中雄激素水平正常,是由于AR表達(dá)的增加,導(dǎo)致頭皮毛囊對(duì)循環(huán)雄激素異常敏感的結(jié)果。雄激素通過(guò)改變毛囊內(nèi)間充質(zhì)-上皮細(xì)胞的相互作用,從而影響毛發(fā)的生長(zhǎng)、真皮乳頭大小、真皮乳頭細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞及黑素細(xì)胞的活性[4]。5-a還原酶有兩種亞型,即Ⅰ型和Ⅱ型,催化循環(huán)中睪酮(T)轉(zhuǎn)化為二氫睪酮(DHT),后者與AR的親和力是T的五倍。而這兩種異構(gòu)體在雄激素的代謝中發(fā)揮一定的作用。

2.3 遺傳機(jī)制

雄激素性脫發(fā)的遺傳機(jī)制是復(fù)雜的。澳大利亞和丹麥的兩項(xiàng)雙胞胎研究表明,AGA在很大程度上是由遺傳因素決定的,遺傳力在80%～95%左右[5]。而且最近在AGA中進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究中已經(jīng)在X染色體上發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)關(guān)聯(lián)信號(hào)。AR基因和EDA 2 R(位于Xq11-q12)均顯示AGA的強(qiáng)信號(hào)。然而,基因效應(yīng)尚未在女性AGA中得到證實(shí)。Prodi[6]等研究發(fā)現(xiàn)X染色體上的AR和EDA 2 R基因與AGA密切相關(guān)。位于EDA 2 R的SNP rs1385699顯示出最佳的關(guān)聯(lián)信號(hào)(P=3.9×10-19),而位于AR的rs6152中的變異則表現(xiàn)出較低的顯著性(P=4.17×10-12)。雖然EDA 2 R在AGA中的作用尚不清楚,但統(tǒng)計(jì)分析表明,EDA 2 R和AR標(biāo)記的關(guān)聯(lián)似乎是連鎖不平衡的結(jié)果。因此,X染色體上AR的位置和EDA 2 R的強(qiáng)關(guān)聯(lián)信號(hào)突出了母系在雄激素遺傳脫發(fā)中的重要性。

2.4 分子機(jī)制

由上可知,AGA病人血清中雄激素水平是正常的,故一般認(rèn)為AGA中雄激素的致病基礎(chǔ)是由靶細(xì)胞內(nèi)的胞內(nèi)信號(hào)介導(dǎo)的,與AGA發(fā)病有關(guān)的分子機(jī)制主要集中在以下幾方面:

2.4.1Wnt/β-catenin 信號(hào)通路 Wnt信號(hào)一般活躍,參與各種組織的早期發(fā)育、生長(zhǎng)和維持,被認(rèn)為是毛囊發(fā)育和毛囊再生的首要信號(hào)?，F(xiàn)有的Wnt/β-catenin信號(hào)通路模型如下所述。在正常情況下,胞外Wnt配體與其細(xì)胞表面受體FZD和LRP結(jié)合的同時(shí)與軸突蛋白、腺瘤病蛋白(APC)、糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)、酪蛋白激酶1(CK1)、蛋白磷酸酶2A(PP2 A)以及位于細(xì)胞質(zhì)中的E3-泛素連接酶(β-TrCP)與β-catenin結(jié)合組成受體復(fù)合物誘導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián),進(jìn)而保護(hù)β-catenin不被蛋白酶體降解,它聚集在胞質(zhì)中,可被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中,作為其他轉(zhuǎn)錄因子的輔助因子,誘導(dǎo)Wnt轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)的表達(dá),使毛發(fā)再生[7]。

Leiros等[8]在2012年發(fā)現(xiàn)DHT和AR信號(hào)通過(guò)激活毛乳頭細(xì)胞中的糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β),后者通過(guò)磷酸化β-catenin使其降解,從而抑制經(jīng)典的Wnt通路。而GSK-3β的活性是通過(guò)DHT抑制其在Ser-9處的磷酸化增強(qiáng)的。研究表明,毛乳頭細(xì)胞中的GSK-3β激活可抑制毛囊干細(xì)胞在AGA中的分化,進(jìn)而抑制毛發(fā)生長(zhǎng)。某小組在2017年進(jìn)行的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),毛乳頭細(xì)胞在DHT的刺激下可以下調(diào)Wnt激動(dòng)劑Wnt 5 a和Wnt 10 b,而上調(diào)Wnt拮抗劑DKK-1[9]。DKK-1是一種天然的Wnt抑制劑,它破壞Wnt誘導(dǎo)的脆性LRP復(fù)合物的形成。由此可知,毛囊干細(xì)胞在AGA中的分化受損是雄激素調(diào)節(jié)Wnt激動(dòng)劑和拮抗劑在毛乳頭細(xì)胞中的表達(dá)平衡所介導(dǎo)的。

此外,在禿頭頭皮毛囊真皮乳頭中,CXXC型鋅指蛋白5(CXXC5)作為Wnt的負(fù)調(diào)節(jié)因子也能抑制毛乳頭細(xì)胞中Wnt的活性。國(guó)外的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),Wnt 3 a可誘導(dǎo)CXXC5表達(dá),隨后破壞了β-catenin的穩(wěn)定性,進(jìn)而抑制Wnt通路[10]。因此,Wnt通路中的任何異常調(diào)節(jié)都會(huì)導(dǎo)致毛發(fā)生長(zhǎng)紊亂。

2.4.2TGFβ/激活素/BMP信號(hào)通路 Li等[11]在2003年的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),TGFβ/激活素/BMP信號(hào)在皮膚形態(tài)發(fā)生、分化和更新過(guò)程中起了作用。在TGF-β家族中,TGFβ-2被證明是毛囊發(fā)育必需的,而β-1則是毛囊進(jìn)入退行期所必需的。激活素也被證明在毛囊發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用,如敲除激活素配體、表達(dá)激活素拮抗劑、卵泡抑素,或表達(dá)占主導(dǎo)地位的負(fù)激活素受體IB,這些都會(huì)導(dǎo)致毛囊發(fā)育或循環(huán)異常。

2.4.3Shh/Gli信號(hào)通路 Shh/Gli(膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因同源基因)通過(guò)促進(jìn)毛囊細(xì)胞休止期-生長(zhǎng)期的轉(zhuǎn)化和表皮生長(zhǎng),調(diào)節(jié)胚胎期毛囊的發(fā)育,從而影響成人毛囊的循環(huán)和生長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn),攜帶突變型Shh的小鼠有小的毛乳頭,其特征是存在異常的毛囊細(xì)胞,無(wú)法維持正常的毛發(fā)形態(tài)。抗Shh單克隆抗體能夠抑制小鼠毛發(fā)生長(zhǎng),說(shuō)明Shh信號(hào)在促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)中的重要作用[12]。

2.4.4ERK通路 ERK通路已被證實(shí)可影響細(xì)胞的功能,包括細(xì)胞增殖和凋亡。一些與毛發(fā)生長(zhǎng)有關(guān)的激活因子,如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子和腺苷,已顯示出由ERK介導(dǎo)的毛發(fā)生長(zhǎng)效應(yīng)[13]。

2.5 微炎癥機(jī)制

微炎癥在雄激素性脫發(fā)發(fā)病機(jī)制中的作用已經(jīng)得到證實(shí)。Jaworsky等進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)毛囊炎性細(xì)胞浸潤(rùn)會(huì)導(dǎo)致毛囊周圍區(qū)進(jìn)行性纖維化,導(dǎo)致毛囊干細(xì)胞受損,正常頭發(fā)循環(huán)受損,最終導(dǎo)致脫發(fā)。一項(xiàng)最近的研究表明,雄激素與AR相互作用可通過(guò)DNA損傷誘導(dǎo)毛乳頭細(xì)胞過(guò)早衰老,釋放細(xì)胞碎片后最終可能引起炎癥反應(yīng)[14]。

3 治療進(jìn)展

目前治療AGA的方法多種多樣,盡管毛發(fā)移植或外科手術(shù)或假發(fā)是一些病人的可行選擇,但許多未經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的用于治療AGA的方法已經(jīng)問(wèn)世,其中包括局部配方、口服補(bǔ)充劑、處方藥以及激光。

3.1 藥物治療

目前有兩種FDA批準(zhǔn)的藥物,用于治療男性和女性型脫發(fā),但其作用機(jī)制和給藥途徑不同。

米諾地爾是一種鈣通道開(kāi)放劑,已被批準(zhǔn)為女性2%的溶液和男性5%的溶液或泡沫,在世界大多數(shù)地區(qū)無(wú)需處方即可在藥店購(gòu)買。大規(guī)模的研究發(fā)現(xiàn),在接受治療的人中,有80%～90%的人可以阻止脫發(fā),大約50%的人頭發(fā)變得明顯濃密。它的副作用包括頭皮發(fā)紅和鱗屑,還有女性的多毛癥-主要發(fā)生在太陽(yáng)穴,很少引起接觸性皮炎[15]。

非那雄胺是氮雜甾化合物家族的一員,最初用于治療良性前列腺肥大,并于1997年獲得FDA批準(zhǔn),口服劑量為1毫克,用于治療男性型AGA。最初的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明,與安慰劑相比,長(zhǎng)時(shí)間使用非那雄胺的副作用最小,除了引起性欲、勃起/射精功能障礙外。目前,FDA還沒(méi)有批準(zhǔn)將其用于治療女性型脫發(fā)。由于非那雄胺會(huì)導(dǎo)致男性胎兒的女性化,因此在育齡婦女中是禁用的,除非采取有效的節(jié)育措施[16]。

3.2 富血小板血漿(PRP)

富血小板血漿(platelet-rich plasma,PRP)已經(jīng)被用于治療創(chuàng)傷愈合、糖尿病足潰瘍、骨關(guān)節(jié)炎和皮膚再生等疾病。PRP是多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子共同作用的產(chǎn)物,其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)參與了AGA的毛發(fā)修復(fù)。這些生長(zhǎng)因子可能刺激位于毛乳頭凸起區(qū)的干細(xì)胞,進(jìn)而激活頭發(fā)周期的增殖期,并負(fù)責(zé)毛囊單位的生長(zhǎng)。因此,PRP療法可能是AGA病人頭發(fā)恢復(fù)的一種潛在的治療方法[17]。

然而,PRP促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的確切作用機(jī)制尚未完全明確。Li等人利用體內(nèi)和體外模型研究了PRP對(duì)毛發(fā)生長(zhǎng)的影響。據(jù)報(bào)道,活化的PRP通過(guò)激活細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶(ERK)和蛋白激酶B(Akt,一種抗凋亡信號(hào)分子)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)誘導(dǎo)毛乳頭細(xì)胞的增殖。表皮生長(zhǎng)因子(EGF)和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)在PRP中上調(diào)ERK通路,導(dǎo)致與細(xì)胞增殖和分化有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄增加。此外,在體外與PRP共同培養(yǎng)的人毛乳頭細(xì)胞中,觀察到B細(xì)胞淋巴瘤-2(一種抗凋亡蛋白)的表達(dá)增加。因此,激活的PRP被認(rèn)為通過(guò)延長(zhǎng)生長(zhǎng)期的長(zhǎng)度和防止細(xì)胞凋亡和進(jìn)入退行期而影響頭發(fā)的循環(huán)[18]。

3.3 激光治療

目前,低強(qiáng)度激光治療(low-level laser therapy,LLLT)已被批準(zhǔn)作為一種新的治療AGA的方法。然而,LLLT如何在體內(nèi)促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)尚未闡明。許多已發(fā)表的研究表明,LLLT在創(chuàng)傷愈合、神經(jīng)病理性疼痛、抗炎、關(guān)節(jié)康復(fù)、甚至耳鳴等臨床應(yīng)用中都是有效的。LLLT可促進(jìn)傷口修復(fù),促進(jìn)成纖維細(xì)胞遷移、膠原沉積和新生血管形成。到目前為止,已有2個(gè)離體、8個(gè)動(dòng)物和12個(gè)已發(fā)表的臨床研究對(duì)LLLT的影響進(jìn)行了評(píng)估,特別是在紅藍(lán)光譜上評(píng)估了LLLT對(duì)脫發(fā)的影響[19]。在13個(gè)臨床研究中,11個(gè)研究了LLLT裝置(梳子、頭盔和帽子)對(duì)男性和女性AGA的療效,2個(gè)研究了斑禿。然而,LLLT如何促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)和治療脫發(fā)的機(jī)制尚不清楚。有人認(rèn)為,LLLT通過(guò)增加線粒體呼吸和細(xì)胞能量,以三磷酸腺苷(ATP)和一氧化氮(NO)的形式刺激毛囊生長(zhǎng),延長(zhǎng)生長(zhǎng)期,改善微血管循環(huán),減輕炎癥反應(yīng),進(jìn)而促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)[20]。

4 結(jié)語(yǔ)

AGA的發(fā)病機(jī)制研究目前主要集中在雄激素、基因作用及分子機(jī)制等方面,但分子機(jī)制的研究是一個(gè)熱點(diǎn)。目前對(duì)于AGA的治療主要包括局部外用藥、口服藥物、激光治療及毛發(fā)移植等,但都存在療程長(zhǎng),病人依從性差等問(wèn)題,而PRP治療脫發(fā)副作用似乎是最小的,今后可能在改善AGA的癥狀方面具有重要的應(yīng)用前景。因此,分子機(jī)制的研究以及PRP對(duì)于今后開(kāi)發(fā)更為理想的AGA治療策略具有十分重要的意義。