FLT3、NPM1、DNMT3A及IDH基因突變對(duì)非M3型急性髓系白血病預(yù)后影響的研究進(jìn)展

李沛穎，劉曉燕，宗志峰

（邯鄲市第一醫(yī)院，河北 邯鄲 056000）

急性髓性白血病通過(guò)常規(guī)治療和去甲基化治療等可以延長(zhǎng)生存時(shí)間，但是患者五年生存率仍然高達(dá)百分之四十。非M3型急性髓系白血病患者治療方案和預(yù)后不同于其他亞型急性髓系白血病患者，通過(guò)研究基因突變對(duì)于非M3型急性髓系白血病預(yù)后影響對(duì)于白血病治療具有重要意義。

1 FLT3

FLT3（Fms-like tyrosine kinase，簡(jiǎn)稱FLT-3）是III型受體絡(luò)氨酸激酶之一，部分學(xué)者提出并且諸多樣本證實(shí)，F(xiàn)LT3的激活突變?cè)诩毙运柘蛋籽〉倪M(jìn)展中具有重要價(jià)值。FLT3受體蛋白中含有氨基酸一千個(gè)，主要由三部分（胞內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)和胞外區(qū)）組成，其疾病突變常見(jiàn)的為兩種：第一種為內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)，第二種為酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域點(diǎn)突變。現(xiàn)階段，有諸多研究證實(shí)，F(xiàn)LT3基因突變（尤其是內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)）對(duì)急性髓性白血病臨床特征與患者預(yù)后具有舉足輕重的影響，臨床上大量研究證實(shí)，F(xiàn)LT3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)高發(fā)于成年男性，且年齡和突變率呈正比關(guān)系，患者發(fā)病后其外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)提升，骨髓原始細(xì)胞的比例提升，生存期段，具有不穩(wěn)定性。隨著臨床研究發(fā)展，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)并且提出：同種異基因造血干細(xì)胞移植可以改善FLT3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)急性髓系白血病患者的預(yù)后，延長(zhǎng)患者總生存期。

2 NPM1

NPM1為和核仁顆粒區(qū)域的多功能蛋白質(zhì)，在各種類(lèi)型的細(xì)胞中具有廣泛表達(dá)的特點(diǎn)。NPM1可以游走于胞質(zhì)、核質(zhì)以及核仁之中，并且具有參與核糖體運(yùn)輸?shù)膹?fù)制功能，以此對(duì)細(xì)胞的周期進(jìn)程與細(xì)胞的發(fā)育起到調(diào)控的作用。NPM1含有氨基酸294個(gè)，主要由三部分（多個(gè)磷酸化位點(diǎn)的C端區(qū)域、核定位信號(hào)以及氨基酸的N端區(qū)）構(gòu)成。臨床研究發(fā)現(xiàn)，NPM1導(dǎo)致白血病的機(jī)制主要為：NPM1基因突變導(dǎo)致抑癌基因失活，NPM1的過(guò)度表達(dá)對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖具有促進(jìn)作用。根據(jù)白血病研究的發(fā)現(xiàn)，NPM1基因突變的高發(fā)者為女性，女性患者在發(fā)病后其血小板計(jì)數(shù)和骨髓原始細(xì)胞比例出現(xiàn)上升趨勢(shì)。維持白血病細(xì)胞遺傳學(xué)穩(wěn)定性中NPM1發(fā)揮著重要作用，若白血病細(xì)胞出現(xiàn)NPM1基因突變，其細(xì)胞遺傳學(xué)會(huì)呈現(xiàn)不穩(wěn)定性，對(duì)于患者預(yù)后具有不良影響。

3 DNMT3A

DNMT3A是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A表現(xiàn)遺傳修飾基因，DNMT3A基因突變高發(fā)于多種血液系統(tǒng)腫瘤，特別是非M3型急性髓系白血病，并且患者預(yù)后不良。DNMT3A突變的白血病臨床特點(diǎn)：①與血液腫瘤具有相關(guān)性、②與不良預(yù)后具有相關(guān)性、③與年齡具有相關(guān)性。DNMT3A突變是白血病的重要啟動(dòng)基因，DNMT3A基因突變類(lèi)型種類(lèi)較多，如編碼突變、大片段缺失突變、錯(cuò)義突變、剪接位點(diǎn)、無(wú)義突變。DNMT3A基因突變會(huì)降低DNA甲基化水平，是腫瘤基因表達(dá)升高，抑癌因子降低，引發(fā)腫瘤的出現(xiàn)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，DNMT3A基因突變的高發(fā)者為老年人，老年患者在發(fā)病后其外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)會(huì)出現(xiàn)高表達(dá)，患者總生存率較低。大量研究發(fā)現(xiàn)，DNMT3A基因突變可以作為非M3型急性髓系白血病患者生存率的獨(dú)立影響因素[2]。

4 IDH

IDH為三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，簡(jiǎn)稱TAC）的限速酶，可以生成α酮戊二酸。IDH包括三種形式，分別命名為IDH1、IDH2、IDH3。前兩種形式高發(fā)于急性白血病、軟骨肉瘤、前列腺癌、骨髓增殖性腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤中。臨床研究發(fā)現(xiàn)，IDH基因突變的高發(fā)者為老年人，老年患者在發(fā)病后其外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)會(huì)出現(xiàn)高表達(dá)，患者總生存率較低，復(fù)發(fā)率高。IDH基因突變會(huì)影響蛋白質(zhì)的功能，獲得新的酶活性，中斷表觀遺傳學(xué)改變與造血分化。此外，臨床證實(shí)，同種異基因造血干細(xì)胞移植能夠提升IDH基因突變引發(fā)的急性髓系白血病患者總生存率[3]。有研究提出，IDH基因突變對(duì)于急性髓系白血病患者預(yù)后不良，但是該論點(diǎn)缺乏大量研究數(shù)據(jù)證實(shí)。

5 結(jié) 論

總而言之，非M3型急性髓系白血病患者預(yù)后受到多種因素影響。非M3型急性髓系白血病中很多特征性分子水平異常，通過(guò)基因突變（FLT3、NPM1、DNMT3A及IDH）的分析可以更好的為患者預(yù)后判斷以及疾病危險(xiǎn)度分級(jí)提供重要依據(jù)。