術(shù)后腸麻痹的發(fā)生機(jī)制及其在圍手術(shù)期的預(yù)防和治療措施

王立彬 陳強(qiáng)譜 蔡婷婷

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東濱州 256603）

據(jù)研究顯示，術(shù)后腸麻痹（postoperative enteroparalysis）是腹部手術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，幾乎發(fā)生于所有的腹部手術(shù)中，在外科大夫眼中被視為“必經(jīng)之路”[1]。術(shù)后腸麻痹沒有器質(zhì)性病變的原因，具有一定的自限性。臨床主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，腹痛、腹脹，腸鳴音消失，排氣排便延遲等，通常小腸功能在24 h內(nèi)恢復(fù)，胃功能在24～48 h恢復(fù)，結(jié)腸功能的恢復(fù)時(shí)間一般大于48 h。術(shù)后腸麻痹具有發(fā)病率高、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重、住院時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)。住院期間易引起肺部并發(fā)癥及院內(nèi)感染。據(jù)報(bào)道[2]，美國(guó)醫(yī)療保健系統(tǒng)每年為此花費(fèi)15億美元。目前臨床上隨著“加速康復(fù)外科”(enhanced recovery after surgery，ERAS) 理念的不斷深入，術(shù)后腸麻痹的發(fā)生率也發(fā)生了一定的降低，有效地改善了患者愈后、減少平均住院日及住院花費(fèi)。中外學(xué)者也就術(shù)后腸麻痹的預(yù)防和治療展開了一系列的研究，這與ERAS理念存在不謀而合的地方。故就此作一綜述。

1 術(shù)后腸麻痹的定義及發(fā)病機(jī)制

1.1 術(shù)后腸麻痹的定義

術(shù)后腸麻痹在臨床上沒有統(tǒng)一的術(shù)語，定義標(biāo)準(zhǔn)也比較混亂，大致可分為三類：術(shù)后腸麻痹、延遲性術(shù)后腸麻痹和術(shù)后復(fù)發(fā)性腸麻痹。曹斌校[3]通過做Meta分析提出了術(shù)后腸麻痹的新的定義方法。即在術(shù)后第4天患者至少同時(shí)存在以下5種癥狀中的2種，并且在術(shù)后癥狀沒有改善，即可定義為術(shù)后腸麻痹。吳紹彬等[4]也證明了這些數(shù)據(jù)在臨床診斷中的有效性，他也認(rèn)為排便和對(duì)固體食物的耐受作為胃腸功能恢復(fù)的標(biāo)志：①惡心或嘔吐；②24 h內(nèi)無法耐受固體或者半流質(zhì)飲食；③24 h內(nèi)沒有排氣排便；④腹脹；⑤術(shù)后腸麻痹的其他影像學(xué)證據(jù)。

1.2 術(shù)后腸麻痹的發(fā)病機(jī)制

術(shù)后腸麻痹的發(fā)病機(jī)制是多因素的，主要包括神經(jīng)調(diào)節(jié)、激素和炎癥機(jī)制、麻醉和鎮(zhèn)靜藥物。外科操作導(dǎo)致的神經(jīng)機(jī)制及炎性機(jī)制是引起術(shù)后腸麻痹的主要原因。

1.2.1 神經(jīng)調(diào)節(jié)過程 控制胃腸運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)主要包括副交感神經(jīng)、交感神經(jīng)和腸內(nèi)神經(jīng)。交感神經(jīng)作用于消化道平滑肌上的α受體和β受體，對(duì)消化道運(yùn)動(dòng)起到抑制作用。主要通過刺激黏膜肌層上的α-2腎上腺素受體，增加誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶信使RNA的合成，從而促進(jìn)一氧化氮（NO）的釋放，從而加重腸麻痹，NO的增加可誘導(dǎo)環(huán)氧化酶-2（COX-2）的激活。同時(shí)交感神經(jīng)也能抑制肌間神經(jīng)叢興奮和乙酰膽堿（Ach）的釋放，這是抑制術(shù)后腸運(yùn)動(dòng)的重要生理機(jī)制之一。副交感神經(jīng)張力增加也可減輕腸道操作引起的炎癥。這是通過煙堿α7乙酰膽堿受體(alpha7-nAChR)和5-羥色胺-4受體(5-HT4R)介導(dǎo)的。激活5-HT4R導(dǎo)致肌腸膽堿能神經(jīng)元乙酰膽堿釋放增加。這激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的alpha7-nAChR，從而減少炎癥反應(yīng)[5]。在切皮開腹過程中，體表神經(jīng)刺激傳入脊髓，脊髓傳入纖維激活椎前交感神經(jīng)元，抑制整個(gè)胃腸活動(dòng)。在操作腸道過程中，引起交感節(jié)前神經(jīng)元釋放去甲腎上腺素增加；同時(shí)也可激動(dòng)副交感神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核，形成對(duì)一氧化氮神經(jīng)元和血管活性肽神經(jīng)元的突觸抑制。手術(shù)應(yīng)激使交感神經(jīng)過度興奮，對(duì)術(shù)后胃腸功能障礙的發(fā)生也起重要作用。神經(jīng)調(diào)節(jié)對(duì)于人體來說是一個(gè)短暫的過程，不能完全解釋術(shù)后持續(xù)若干天的腸麻痹過程，因此應(yīng)該還有其他因素和機(jī)制延緩了胃腸功能的恢復(fù)[6]。

1.2.2 激素和炎癥分子 胃腸激素和炎癥分子在術(shù)后腸麻痹的機(jī)制中也發(fā)揮了重要作用，手術(shù)也會(huì)對(duì)胃動(dòng)素（Motilin，MOT）、降鈣素基因相關(guān)肽 (calcitonin gene—related peptide，CGRP)、血管活性腸肽 (vasoactive intestinal peptide，VIP)等的產(chǎn)生和釋放發(fā)揮影響[7]。在手術(shù)過程中，MOT的濃度降低導(dǎo)致消化道平滑肌收縮力減弱，有研究表明[8]紅霉素可以作為MOT的類似物來激動(dòng)MOT受體，以此來促進(jìn)胃腸道的蠕動(dòng)，加強(qiáng)胃排空。在胃腸肌層中可見大量白細(xì)胞浸潤(rùn)，其中巨噬細(xì)胞最為豐富,一些研究發(fā)現(xiàn)在腹部手術(shù)進(jìn)行腸道操作時(shí)，這些靜止的巨噬細(xì)胞將被激活而分泌許多的活性物質(zhì)，如NO通過環(huán)COX-2的作用而產(chǎn)生的前列腺素、以及其他一些前炎性細(xì)胞因子如白介素 -6（IL-6）、白介素 -1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1等。但這還不能完全解釋術(shù)后腸麻痹的完整過程，如果將其發(fā)生發(fā)展過程中的因素研究及闡述清楚，那術(shù)后腸麻痹將會(huì)在臨床上得到更好的控制。

1.2.3 麻醉和鎮(zhèn)靜藥物 麻醉和鎮(zhèn)靜類藥物可通過神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)消化道的抑制功能，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)四種阿片類受體:μ受體(MOR)、δ受體(DOR)、κ受體(KOR)和阿片受體樣受體（ORL-1）。臨床上已知的阿片類藥物均由阿片μ受體（MOR）介導(dǎo)，人類內(nèi)臟系統(tǒng)含有的阿片受體（OR）和內(nèi)源性阿片肽(腦啡肽、β-內(nèi)啡肽和強(qiáng)啡肽等)主要分布于肌層神經(jīng)叢和粘膜下神經(jīng)叢的神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)纖維、以及內(nèi)分泌細(xì)胞和黏膜免疫細(xì)胞內(nèi)[9]。應(yīng)用外源性阿片類藥物時(shí)可激活中樞(CNS)和外周(腸)OR,從而出現(xiàn)腸麻痹、便秘。其嚴(yán)重程度與藥物種類、給藥途徑和藥物劑量有關(guān)，如口服阿片類藥物比靜脈注射更容易引起術(shù)后腸麻痹，同時(shí)阿片類藥物用量越多，術(shù)后腸麻痹恢復(fù)越慢。同時(shí)阿片類藥物也可以引起惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、胃食管反流等癥狀。阿托品、恩氟烷等麻醉劑可延遲胃排空，增加患者術(shù)后惡心、嘔吐的發(fā)生率[10]。

2 術(shù)后腸麻痹臨床處理

盡管近年來對(duì)術(shù)后腸麻痹的發(fā)病機(jī)制研究越來越多，但是關(guān)于其復(fù)雜的機(jī)制仍然尚未完全清楚。ERAS理念針對(duì)圍手術(shù)期患者各個(gè)階段都有一套完善的流程（在此不做贅述）?？珊芎玫貞?yīng)對(duì)術(shù)后腸麻痹的病理生理的發(fā)病因素，并且促進(jìn)患者術(shù)后胃腸功能恢復(fù)，減少住院時(shí)間及住院花費(fèi)，并且節(jié)約了大量的醫(yī)療資源。

2.1 術(shù)后腸麻痹的預(yù)防

2.1.1 麻醉方式及麻醉藥物的選擇 在麻醉藥物選擇上，盡可能避免或者減少阿片類藥物作為全身應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥。短效阿片類鎮(zhèn)痛藥作為全身麻醉用藥的首選，如丙泊酚、瑞芬太尼、舒芬太尼等。麻醉方式上,大手術(shù)時(shí)采用全麻聯(lián)合硬膜外麻醉可減少全麻藥的使用。同時(shí)應(yīng)用硬膜外麻醉來減少阿片類藥物的使用，能夠顯著減輕由于激活中樞和腸內(nèi)MOR(全身吸收)而產(chǎn)生的胃腸道不良反應(yīng)。使術(shù)后腸麻痹能夠盡快恢復(fù)。同時(shí)在術(shù)后鎮(zhèn)痛方面，我們推薦連續(xù)中胸段硬膜外病人自控鎮(zhèn)痛（patient controlled epidural analgesia，PCEA）聯(lián)合非甾體類消炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）[11]。術(shù)后作持續(xù)胸段硬膜外用藥，強(qiáng)調(diào)使用中胸段置管，可以抵制腎上腺交感神經(jīng)興奮的傳入，減少應(yīng)激反應(yīng)和并發(fā)癥，減少阿片制劑使用，縮短術(shù)后腸麻痹恢復(fù)期。NSAIDs可有效抑制COX-2，不僅能緩解患者的疼痛，還可以有效的促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，但使用NSAIDs也存在腎毒性和吻合口漏的風(fēng)險(xiǎn)。1990至2016年，多個(gè)專家[12-14]進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，大多數(shù)研究中顯示NSAIDs可有效減少阿片類藥物的使用，同時(shí)明顯加快胃腸功能的恢復(fù)。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥能夠明顯減少血漿IL-6和IL-8的水平[15]。

2.1.2 手術(shù)方式的選擇 腹腔鏡手術(shù)等微創(chuàng)手段能夠減輕腹部創(chuàng)傷和胃腸道操作而引起來的炎癥反應(yīng)，使術(shù)后腸麻痹持續(xù)時(shí)間明顯縮短。董文婷[16]通過對(duì)照研究腹腔鏡膽囊切除術(shù)（LC）和開腹膽囊切除術(shù)術(shù)后腸麻痹的持續(xù)時(shí)間發(fā)現(xiàn)，LC比傳統(tǒng)開腹膽囊切除術(shù)術(shù)后胃腸功能恢復(fù)明顯縮短。黃丹丹等[17]通過隨機(jī)對(duì)照研究，探究針對(duì)結(jié)腸憩室炎這種疾病，通過腹腔鏡和開腹兩種方式的術(shù)后腸麻痹持續(xù)時(shí)間的差異得出結(jié)論：腹腔鏡結(jié)腸切除術(shù)能夠減少30%的術(shù)后腸麻痹和住院時(shí)間。

2.1.3 嚼口香糖 術(shù)后嚼口香糖這種方式對(duì)術(shù)后腸麻痹的積極作用也是通過刺激迷走神經(jīng)實(shí)現(xiàn)的，嚼口香糖這種方式簡(jiǎn)單易行，價(jià)格低廉，依從性強(qiáng)，并且相關(guān)臨床研究證實(shí)嚼口香糖確實(shí)能夠有效促進(jìn)胃腸道功能的恢復(fù)，大多數(shù)研究中都建議患者嚼口香糖3～4次/d，持續(xù)5～45 min/次。有究證實(shí)[18]嚼口香糖不僅能改善術(shù)后腸麻痹，并且炎癥指標(biāo)IL-8、TNF等的數(shù)值也降低。嚼口香糖這種方式以其方便快捷、價(jià)格低廉、安全有效的特點(diǎn)，值得在臨床推廣。

2.2 術(shù)后腸麻痹的治療

2.2.1 愛維莫潘（阿片受體拮抗劑） 愛維莫潘作為一種阿片受體拮抗劑，旨在逆轉(zhuǎn)由阿片類藥物引起的胃腸道癥狀，而不影響其鎮(zhèn)痛效果。多項(xiàng)臨床研究都證明了這種藥物在術(shù)后腸麻痹治療中的療效，通過對(duì)2001至2006年關(guān)于愛維莫潘和安慰劑的臨床研究納入Meta分析，報(bào)告了一共2 195例患者，共有1 521例服用愛維莫潘，674例服用安慰劑。通過分析得出：與安慰劑相比，愛維莫潘在恢復(fù)胃腸功能方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，并能縮短患者住院時(shí)間[19]。

2.2.2 促胃腸動(dòng)力藥 臨床上應(yīng)用的促胃腸動(dòng)力藥主要是五-羥色胺（5-HT4）受體激動(dòng)劑包括莫沙必利、普沙比利、西沙比利等。在一項(xiàng)臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中[20]，110例患者被隨機(jī)分組為普沙比利組（n=55）和安慰劑組（n=55），主要觀察指標(biāo)是患者出現(xiàn)大便的時(shí)間。次要的觀察結(jié)果包括首次排氣時(shí)間、能夠耐受固體食物的時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、住院總費(fèi)用、手術(shù)并發(fā)癥及炎癥參數(shù)指標(biāo)等。普沙比利組和安慰劑組相比術(shù)后排便時(shí)間(65.0 h vs. 94.5 h，P＜0.001），術(shù)后首次排氣時(shí)間（53.0 h vs. 73.0 h，P＜0.001），術(shù)后住院時(shí)間（7.0 d vs. 8.0 d，P=0.001）明顯縮短。但兩組患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)病率并無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.606）。普沙比利是一種減少術(shù)后腸麻痹安全有效的治療方法，但并不能降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。

2.2.3 其他治療方法 目前臨床上應(yīng)用針灸療法、傳統(tǒng)中藥等方法對(duì)術(shù)后腸麻痹也產(chǎn)生一定療效。

3 ERAS理念在圍手術(shù)期中的應(yīng)用

ERAS理念最早在1997年由丹麥教授提出，主要是通過對(duì)圍手術(shù)期的多模式干預(yù)來改善術(shù)后恢復(fù)，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)病率，減少住院時(shí)間和住院花費(fèi)。2006年南京軍區(qū)總醫(yī)院黎介壽院士將ERAS理念傳入中國(guó)，經(jīng)過若干年的發(fā)展與補(bǔ)充，在術(shù)前，ERAS建議縮短術(shù)前禁飲食時(shí)間，將術(shù)前禁飲縮短至術(shù)前2 h，將術(shù)前禁食縮短至術(shù)前6 h。術(shù)前麻醉盡量避免應(yīng)用長(zhǎng)效阿片類藥物抑制胃腸道功能。在術(shù)中，手術(shù)方式選擇上提倡精準(zhǔn)、微創(chuàng)及損傷控制理念。確保手術(shù)質(zhì)量、減少術(shù)中出血、加快手術(shù)進(jìn)程、減少創(chuàng)傷應(yīng)激來促進(jìn)患者術(shù)后快速康復(fù)。麻醉方式基于手術(shù)創(chuàng)傷程度可考慮聯(lián)合硬膜外阻滯麻醉來減少手術(shù)應(yīng)激以及阿片類藥物等的用量。術(shù)后鎮(zhèn)痛盡量用多模式鎮(zhèn)痛（multimodal analgesis，MMA）方案，既能有效控制疼痛、減少不良反應(yīng)，也能加快患者胃腸功能的恢復(fù)。術(shù)后患者早期即可下床活動(dòng)與經(jīng)口進(jìn)食，基于發(fā)病機(jī)理與循證學(xué)依據(jù)，ERAS理念提倡的流程對(duì)術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)具有積極的影響。從而減少圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)及術(shù)后并發(fā)癥，縮短住院時(shí)間，促進(jìn)病人康復(fù)。這一優(yōu)化的臨床路徑貫穿于住院前、手術(shù)前、手術(shù)中、手術(shù)后、出院后的完整治療過程。因此ERAS理念及流程對(duì)我們術(shù)后腸麻痹的具有重要的指導(dǎo)意義，ERAS理念在中國(guó)發(fā)展和臨床應(yīng)用的數(shù)十年時(shí)間，減少了患者住院時(shí)間與住院花費(fèi)，加速了患者術(shù)后康復(fù)，節(jié)約了大量的醫(yī)療資源。目前在一些地區(qū)和醫(yī)院，推行ERAS理念仍存在阻力，立足于ERAS圍手術(shù)期管理能夠加快患者術(shù)后腸麻痹的恢復(fù)，ERAS理念值得臨床大力推廣。