戈利木單抗治療白塞綜合征心臟大血管受累的臨床分析

孫鹿希，劉金晶，侯云霞，李超然，李 璐，田新平，曾小峰，鄭文潔△

(1. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 協(xié)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心 國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100730； 2. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，呼和浩特 010050)

白塞綜合征(Behcet syndrome, BS)是一種以血管炎為基礎(chǔ)病理改變的慢性系統(tǒng)性疾病，由遺傳因素及環(huán)境因素共同參與致病[1-2]。臨床上以復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎和皮膚病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)，并可累及心血管、神經(jīng)、消化道等重要臟器[3]。存在大血管病變的BS患者稱為血管白塞綜合征(vasculo-BS，VBS)，心臟受累是VBS的重要組成部分，約占BS總數(shù)的1.0%～7.0%[4]。我國VBS的患病率占BS總數(shù)的7.7%，是BS致死和致殘的主要原因[5]。

BS心血管受累的機(jī)制尚不明確，以往研究顯示，部分VBS患者對傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等治療反應(yīng)欠佳或不能耐受。近年來隨著對血管炎性疾病研究的深入，抗腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)單抗[如英夫利昔單抗(infliximab, IFX)和阿達(dá)木單抗(adalimumab，ADA)]在難治性BS中取得了顯著療效[6]。戈利木單抗(golimumab, GOL)是新一代采用轉(zhuǎn)基因技術(shù)制備的、全人源抗TNF-α單抗，已獲批應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎等自身免疫性疾病的治療中，但其用于BS的研究較少[7-8]，國外報(bào)道的病例應(yīng)用主要針對皮膚黏膜病變、關(guān)節(jié)、眼和胃腸道，對心臟大血管受累BS患者的療效依然未知，國內(nèi)尚未見GOL應(yīng)用于BS的報(bào)道。本研究總結(jié)了9例GOL治療重癥/難治性心臟大血管BS患者的臨床資料，以期為GOL治療重癥/難治性VBS提供一定臨床經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年2月—2020年7月在北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科接受GOL治療的9例難治性心臟/大血管受累的BS患者進(jìn)行回顧分析。BS診斷(分類)標(biāo)準(zhǔn)為2014年《國際白塞綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)》(the international criteria for BS, ICBS)[9]。如不滿足以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合心臟表現(xiàn)及手術(shù)組織病理檢查，經(jīng)專家會診，并排除其他引起心臟瓣膜的病變(如風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎、梅毒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、大動脈炎等疾病)，可臨床診斷為BS。本組8例患者符合2014年ICBS，1例患者臨床診斷BS。心臟/血管病變的診斷基于臨床評估和影像學(xué)成像結(jié)果，包括多普勒超聲、CT血管造影和/或MRI血管造影。收集的臨床信息包括：患者年齡、性別、BS病程、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室檢查[紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)]、手術(shù)治療情況、GOL使用前后激素和免疫抑制劑使用的種類和劑量。

1.2 治療方案

GOL 50 mg每4周皮下注射一次，治療開始時(shí)延續(xù)原糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑方案。治療過程中依據(jù)病情調(diào)整激素劑量、免疫抑制劑的種類和劑量。

1.3 療效評估

評估臨床癥狀、美國東部腫瘤協(xié)作組 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體能狀態(tài)評分[10]、血清炎癥指標(biāo)(ESR和hsCRP)情況、血管超聲、超聲心動圖、激素和免疫抑制劑的減量效應(yīng)，以及手術(shù)患者術(shù)后是否出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)資料采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(P25,P75)表示，兩組間比較使用配對t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

9例患者中男性8例、女性1例，年齡(37.0±8.6)歲，中位病程120 (60, 132)個(gè)月，其中7例患者因心臟病變診斷為BS，2例因血管病變診斷為BS。確診BS至開始應(yīng)用GOL治療的中位時(shí)間為2 (1, 6)個(gè)月。合并癥方面，1例患者診斷潛伏期結(jié)核(T-SPOT.TB陽性，胸部X線片無活動性結(jié)核感染)，經(jīng)感染科評估后予異煙肼預(yù)防性抗結(jié)核治療后開始GOL治療，其余8例患者均無潛伏性結(jié)核感染或活動性肝炎證據(jù)。

2.2 心臟及大血管受累情況

7例心臟病變患者均存在重度主動脈瓣關(guān)閉不全，其中4例可見顯著升主動脈根部或主動脈竇部擴(kuò)張，4例合并二尖瓣和/或三尖瓣反流，2例存在冠脈瓣、主動脈瓣瓣周膿腫，2例存在疑似二尖瓣贅生物，1例存在主動脈根部局限性夾層，1例存在左右冠脈瓣緣聯(lián)合處可疑撕裂，其中，僅1例同時(shí)合并右側(cè)脛前動脈近中段重度狹窄，余未見明顯外周動脈異常。

2例大血管病變患者，1例表現(xiàn)為腹主動脈假性動脈瘤、腸系膜上動脈瘤形成伴附壁血栓和閉塞、腹腔干重度狹窄，另1例表現(xiàn)為肺動脈瘤、肺栓塞及多發(fā)深靜脈血栓(表1)。

表1 心臟/大血管受累BS患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of BS patients with cardiac/large vessel involvement

2.3 BS其他系統(tǒng)受累情況

9例口腔潰瘍，8例皮膚受累，5例生殖器潰瘍，2例皮膚受累，2例關(guān)節(jié)炎。除心臟大血管受累外，9例患者均無眼、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等重要臟器受累。

2.4 治療

2.4.1既往藥物治療 使用GOL前，7例患者應(yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑治療，激素初始劑量為潑尼松每天0.5～1.0 mg/kg，免疫抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑種類為4種(范圍1～4)。7例患者應(yīng)用環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX，口服50～100 mg/d或靜脈滴注0.2～0.4 g/周)，僅1例為單用CTX，其余患者為聯(lián)合用藥，包括：沙利度胺(12.5～50.0 mg/d，n=4)、秋水仙堿(0.5～1.0 mg/d，n=4)、硫唑嘌呤(100 mg/d，n=2)、嗎替麥考酚酯(1.0 g/d，n=1)、甲氨蝶呤(10 mg/周，n=1)和雷公藤多苷(40 mg/d，n=1)。1例曾使用托珠單抗(8 mg/kg，3次)，后因出現(xiàn)消化道潰瘍及消化道出血停用。

2.4.2手術(shù)史及并發(fā)癥 在圍術(shù)期未應(yīng)用生物制劑的情況下，2例患者有心臟瓣膜手術(shù)史，共計(jì)3例次(1例患者有二次手術(shù)史)。術(shù)式包括：主動脈瓣周膿腫清除+主動脈瓣置換術(shù)+二尖瓣成形術(shù)1例，主動脈瓣置換+二三尖瓣成形術(shù)1例，瓣周膿腫清除術(shù)1例。3例術(shù)后均出現(xiàn)并發(fā)癥，包括術(shù)后多發(fā)瓣周漏(3/3例)、瓣周膿腫(2/3例)、瓣內(nèi)反流(1/3例)。大血管受累的患者GOL用藥前未進(jìn)行手術(shù)。

2.5 GOL應(yīng)用指征

2.5.1心臟瓣膜受累病例 3例因心臟病變出現(xiàn)主動脈竇部或升主動脈根部增寬、重度主動脈瓣關(guān)閉不全、主動脈根部夾層、冠脈瓣緣撕裂及瓣周膿腫，需短期內(nèi)行心臟手術(shù)治療，為快速控制炎癥并減少圍術(shù)期激素用量，術(shù)前加用生物制劑。3例入組時(shí)新近完成心臟手術(shù)，其中2例既往心臟瓣膜術(shù)后出現(xiàn)瓣周漏等并發(fā)癥，1例在未應(yīng)用激素及免疫抑制治療情況下進(jìn)行手術(shù)，圍術(shù)期炎癥指標(biāo)明顯升高(ESR 83 mm/h，hsCRP 27.69 mg/L)，為快速控制炎癥，術(shù)后0.5～1.0個(gè)月均加用生物制劑。1例因圍術(shù)期應(yīng)用托珠單抗期間新發(fā)消化道潰瘍伴發(fā)消化道出血，換用GOL。心臟受累患者圍術(shù)期應(yīng)用golimumab的手術(shù)術(shù)式包括：Bentall術(shù)5例(含1例聯(lián)合二尖瓣置換術(shù)，1例聯(lián)合二尖瓣置換術(shù)+三尖瓣成形術(shù))，主動脈瓣置換術(shù)1例。

2.5.2大血管受累病例 1例在足量激素聯(lián)合CTX、沙利度胺免疫抑制劑治療下出現(xiàn)腹主動脈假性動脈瘤進(jìn)行性增大、腸系膜上動脈瘤形成伴附壁血栓和閉塞、腹腔干重度狹窄，1例因發(fā)現(xiàn)肺動脈瘤、肺栓塞、多發(fā)深靜脈血栓診斷BS，既往未經(jīng)激素及免疫抑制劑治療，病情危重。兩者均需短期內(nèi)行手術(shù)治療，為快速控制炎癥并減少圍術(shù)期激素用量，術(shù)前加用生物制劑。大血管受累的2例患者接受以下術(shù)式：腹主動脈瘤腔內(nèi)修復(fù)術(shù)，肺動脈瘤填塞+支氣管動脈瘤栓塞術(shù)。

2.6 GOL治療和療效

9例患者均應(yīng)用GOL，50 mg每4周皮下注射一次，聯(lián)合潑尼松和原有免疫抑制劑治療，平均用藥(12.3±6.8)個(gè)月，所有患者的臨床癥狀和血清炎癥標(biāo)志物(ESR和hsCRP)都有所改善?；颊呔謴?fù)正常工作、生活，ECOG評分由1(1，2)降至1(1，1)。心臟受累的7例患者規(guī)律隨訪，超聲心動圖評估病情平穩(wěn)，6例圍術(shù)期應(yīng)用GOL的患者術(shù)后均未出現(xiàn)瓣周漏，1例擬行心臟瓣膜手術(shù)的患者因用藥后病情平穩(wěn)，超聲評估升主動脈寬度減小，在隨訪期內(nèi)未進(jìn)行手術(shù)。2例血管病變患者圍術(shù)期應(yīng)用GOL后，經(jīng)過血管超聲評估，未出現(xiàn)明顯術(shù)后并發(fā)癥及新發(fā)血管病變，評估動脈瘤及血管受累范圍縮小。

所有患者的炎癥指標(biāo)均顯著下降，ESR由16.5 (6.8, 52.5) mm/h降至4 (2, 7) mm/h (t=2.44,P<0.05)。hsCRP由21.24 (0.93, 32.51) mg/L降至0.58 (0.37, 1.79) mg/L (t=2.46,P<0.05)，見圖1、2。

潑尼松劑量由35(15，60)mg/d減至 10.0(10.0，12.5) mg/d，CTX均得以減量，1例患者已停用CTX，3例患者聯(lián)用免疫制劑的種類減少。

2.7 不良反應(yīng)

無明顯過敏和肝腎損傷，無嚴(yán)重感染發(fā)生。

2.8 隨訪

患者平均隨訪(16.3±5.6)個(gè)月，4例患者已停用GOL，2例患者由50 mg每4周一次減量至50 mg每45～50天一次，所有患者定期隨訪病情平穩(wěn)。

3 討論

BS血管受累是引起B(yǎng)S患者致殘甚至致死的主要因素，以青壯年男性多見，病變多發(fā)且復(fù)發(fā)率高，可累及全身所有動靜脈系統(tǒng)，靜脈病變以血栓為主，動脈受累主要包括動脈狹窄、閉塞、動脈瘤伴血栓形成等，動脈瘤破裂可危及生命[11]。肺動脈受累包括肺動脈瘤和肺動脈血栓形成，BS伴發(fā)肺動脈受累的發(fā)生率小于5%，但死亡率高達(dá)25%[12]。BS的心臟受累包括心瓣膜病變、心肌炎和心包炎等，其中心瓣膜病變以主動脈瓣受累多見，常合并升主動擴(kuò)張或升主動脈瘤。目前VBS發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，傳統(tǒng)治療方案為大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等)，可顯著改善VBS患者的預(yù)后[13]，但仍有部分患者存在治療反應(yīng)欠佳，無法獲得持續(xù)緩解，或不耐受副作用[14-16]。此外，在VBS疾病和炎癥指標(biāo)未控制的情況下行手術(shù)治療，往往導(dǎo)致移植物閉塞、吻合血管瘤形成和瓣周漏等嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[15]，因此，在短期內(nèi)快速、有效控制炎癥水平，為盡快手術(shù)創(chuàng)造條件，成為難治性VBS的治療難題。

目前研究顯示，VBS的發(fā)生與中性粒細(xì)胞活化、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、高凝狀態(tài)及促炎因子過度表達(dá)相關(guān)[17-20]。促炎因子TNF-α過表達(dá)被認(rèn)為在BS的致病機(jī)制中具有關(guān)鍵作用[21]。多項(xiàng)研究顯示，BS患者血清中的TNF-α水平明顯升高，且TNF-α水平與疾病活動度之間存在一定正相關(guān)性[22]。BS患者外周血單核細(xì)胞和γδT細(xì)胞等多種來源分泌TNF-α水平升高[23]。BS患者的多種受累組織(如口腔潰瘍、葡萄膜炎)局部TNF-α水平升高[24-25]，腸黏膜分離的CD4+和CD8+T細(xì)胞均可產(chǎn)生大量TNF-α[26]，但對于血管局部TNF-α水平尚待進(jìn)一步研究。高表達(dá)的TNF-α可引起白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6等細(xì)胞因子過度表達(dá)，刺激T細(xì)胞向促炎方向分化，介導(dǎo)下游炎癥瀑布形成，從而引起組織損傷及疾病發(fā)生，因此，抗TNF-α單抗對阻斷下游炎癥通路、控制疾病進(jìn)展具有重要作用。

近年來，抗TNF-α單抗(如IFX和ADA)在治療難治性靜脈血栓、動脈瘤BS大血管受累上的療效得到了證實(shí)[27-30]，并進(jìn)入了2018《歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(the European League Against Rheumatism, EULAR)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療建議》的推薦[31]。Aksoy等[27]總結(jié)了國外文獻(xiàn)報(bào)道中共125例應(yīng)用抗TNF-α單抗(IFX或ADA)治療難治性血管BS的研究顯示，抗TNF-α單抗聯(lián)合激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑治療，患者的臨床緩解率可達(dá)80%以上，復(fù)發(fā)率為8.8%。另一項(xiàng)研究顯示，抗TNF-α單抗(IFX或ADA)聯(lián)合免疫抑制治療9個(gè)月、12個(gè)月的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均為6%(對照組僅激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑治療，復(fù)發(fā)率分別為35%和41%)[30]。本研究組的研究顯示，16例患者應(yīng)用IFX或ADA聯(lián)合激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑治療，其中15例患者可達(dá)臨床緩解，隨訪(19.4±8.2)個(gè)月未見新發(fā)血管病變，2例聯(lián)合心臟瓣膜手術(shù)治療的患者術(shù)后均未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥[32]。

GOL是首個(gè)采用轉(zhuǎn)基因小鼠制備的全人源抗TNF-α單抗，因而具有更低的免疫原性。GOL相較于ADA，抗抗體發(fā)生率低(4%vs. 14.1%)、療效穩(wěn)定[33]。GOL可與可溶性和跨膜活性形式的TNF-α結(jié)合，有效抑制TNF-α的生物學(xué)活性。有研究表明，GOL與其他TNF-α抑制劑相比，對強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療持久率更高[34]，在潰瘍性結(jié)腸炎誘導(dǎo)期的療效優(yōu)于ADA[35]。同時(shí)，GOL和TNF-α的親和力更強(qiáng)、半衰期長，可每4周1次皮下注射，用藥便利，有利于提高患者的依從性[36-38]。多項(xiàng)前瞻隊(duì)列臨床試驗(yàn)及病例報(bào)道已證實(shí)了GOL在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎等多種自身免疫疾病中的有效性和安全性[39-42]。GOL在我國已獲批的適應(yīng)證為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎。多項(xiàng)回顧研究顯示，GOL與其他抗TNF-α單抗一致，比傳統(tǒng)改善病情的抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)具有更顯著的療效[43-44]。一項(xiàng)GOL聯(lián)合激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑治療17例非大血管受累的難治性BS的研究顯示， 3個(gè)月內(nèi)16例BS患者可達(dá)臨床緩解，可有效減少激素用量，隨訪(18.47±20.80)個(gè)月時(shí)，58.8%的患者停用激素治療[7]。

本研究的9例心臟大血管BS患者中，7例以升主動脈病變合并重度主動脈瓣關(guān)閉不全為主要臨床表現(xiàn)，另2例臨床主要表現(xiàn)為多發(fā)動脈瘤、靜脈血栓。心臟大血管病變病情危重者需短期內(nèi)行手術(shù)治療，或在大劑量激素聯(lián)合多種免疫抑制劑的規(guī)范治療條件下，血管病變進(jìn)展迅速，血清炎癥標(biāo)記物(ESR、hsCRP)反復(fù)升高，部分術(shù)后出現(xiàn)瓣周漏等并發(fā)癥的患者，為快速控制病情、改善預(yù)后而接受GOL治療。聯(lián)合應(yīng)用GOL后，患者的血管病變快速控制，短期內(nèi)ESR和hsCRP下降至正常范圍，影像學(xué)檢查提示血管病變改善或保持穩(wěn)定，均達(dá)到臨床緩解，同時(shí)，激素及免疫抑制劑的用量減少，隨訪(19.4±8.2)個(gè)月，8例手術(shù)患者圍術(shù)期及隨訪均未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥。

既往的安全性研究顯示，抗TNF-α單抗的主要不良反應(yīng)包括過敏，感染，出現(xiàn)無癥狀的抗核抗體陽性，以及潛伏期結(jié)核的激活。本研究9例患者均未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，1例患者入組時(shí)診斷為潛伏期結(jié)核，規(guī)范使用預(yù)防性抗結(jié)核治療后應(yīng)用GOL，隨訪期間未發(fā)生活動性感染。此外，1例患者在既往應(yīng)用托珠單抗期間出現(xiàn)新發(fā)消化道潰瘍伴消化道出血，既往曾有報(bào)道，患者應(yīng)用托珠單抗期間出現(xiàn)結(jié)腸潰瘍伴消化道出血，與其他生物制劑和傳統(tǒng)DMARDs相比，應(yīng)用托珠單抗治療RA出現(xiàn)下消化道穿孔風(fēng)險(xiǎn)增高[45-46]。本例患者消化道潰瘍及出血部位位于回盲部，與白塞病好發(fā)部位一致，但臨床無法排除托珠單抗副作用的可能，因此停用托珠單抗，更換為GOL，之后隨訪原發(fā)病控制良好，未再出現(xiàn)消化道潰瘍及出血。因本研究樣本量較少，用藥及隨訪時(shí)間不等，尚不能得出有效性和長期安全性的結(jié)論，仍待進(jìn)一步前瞻性臨床研究論證。

綜上所述，對于重癥/難治性心臟大血管BS患者，GOL單抗聯(lián)合激素和免疫抑制劑可安全、有效控制炎癥指標(biāo)水平，減少激素用量，減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，改善患者預(yù)后。