地西他濱聯(lián)合HAG方案治療骨髓增生異常綜合征療效評(píng)價(jià)*

劉 欣，劉艷芬，舒 郁，孔令，鄭 倩，孫 旭，訾建杰，成 雪

（河北省唐山市人民醫(yī)院，河北 唐山063000）

骨髓增生異常綜合征（MDS）是機(jī)體造血干細(xì)胞異常分化增殖的過(guò)程，表現(xiàn)為無(wú)效造血、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭等嚴(yán)重造血功能障礙，并最終轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病，直接危及生命[1]。目前，MDS的治療研究進(jìn)展仍存在一定爭(zhēng)議，藥物治療對(duì)生存影響缺乏大型多中心臨床試驗(yàn)的證據(jù)，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案[2]。現(xiàn)階段根據(jù)臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的高三尖杉酯堿+粒細(xì)胞集落刺激因子+阿糖胞苷（HAG）方案是MDS的常規(guī)化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）手段，療效較好[3]。隨著應(yīng)用的增多，發(fā)現(xiàn)單用HAG方案對(duì)于MDS患者的遠(yuǎn)期療效、生存質(zhì)量的改善效果欠佳，故以HAG方案為基礎(chǔ)對(duì)化療方案進(jìn)行優(yōu)化是目前MDS治療研究的主要方向。地西他濱是一種新型的甲基化抑制劑類化療藥物，可抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮治療MDS的作用[4]。骨髓增生的形成依賴于血管的異常增生、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），研究認(rèn)為，VEGF與血液系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后存在顯著關(guān)系[5]。本研究中探討了地西他濱聯(lián)合HAG方案治療MDS的臨床療效，并分析了地西他濱對(duì)VEGF水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)制訂的《骨髓增生異常綜合征中國(guó)診斷與治療指南（2019年版）》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)并確診；年齡18～80歲；骨髓增生活躍期；對(duì)本研究治療藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)和禁忌證；認(rèn)知功能、依從性良好，能配合治療。患者自愿參與本研究，本研究方案符合《世界衛(wèi)生組織赫爾辛基醫(yī)學(xué)宣言》中倫理學(xué)要求。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴其他血液系統(tǒng)、骨骼疾病；已接受其他治療方案干預(yù)；一般資料不完整。

脫落/剔除標(biāo)準(zhǔn)：未嚴(yán)格按本研究治療方案服藥；中途退出。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2017年6月至2019年12月收治的MDS患者92例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各46例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1兩組患者一般資料比較（n=46）

1.2 方法

對(duì)照組給予HAG化療方案治療，即高三尖杉酯堿注射液（北京協(xié)和藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020978，規(guī)格為每支1 mL∶1 mL）1 mL+250 mL 5%葡萄糖注射液靜脈緩慢滴注3 h以上，每日1次，連續(xù)治療2周；注射用鹽酸阿糖胞苷（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054694，規(guī)格為每支50 mg）100 mg+250 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，每日1次，連續(xù)治療2周；重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液[（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19990050，規(guī)格為每支0.9 mL∶9.0×106IU（150μg）]+250 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，劑量為300μg/d，每日1次，連續(xù)治療2周；安慰劑+100 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，給藥劑量為15 mg/m2，連續(xù)靜脈滴注3 h以上，每8小時(shí)1次，連續(xù)用藥3 d。觀察組HAG治療方案同對(duì)照組，同時(shí)給予注射用地西他濱（齊魯制藥＜海南＞有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140051，規(guī)格為以地西他濱計(jì)每支50 mg）+100 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，給藥劑量為15 mg/m2，連續(xù)靜脈輸注3 h以上，每8小時(shí)1次，連續(xù)用藥3 d。兩組患者治療期間均給予營(yíng)養(yǎng)支持、止吐、護(hù)胃、保肝、補(bǔ)充水電解質(zhì)等基礎(chǔ)治療，并密切監(jiān)測(cè)肝腎功能。

1.3 觀察指標(biāo)

評(píng)估患者的臨床療效，計(jì)算并對(duì)比總有效率。治療前、治療后第4，8，12周采集患者空腹靜脈血約3 mL，置入含有肝素的抗凝管中，采用Eppendorf 5425型低溫高速離心機(jī)（瑞士艾本德公司，轉(zhuǎn)速為5 000 r/min，離心半徑為5 cm）離心5 min后分離得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)患者的VEGF水平，檢測(cè)儀器為Mutiskan FC型多功能酶標(biāo)儀（美國(guó)賽默飛世爾公司），檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海默沙克生物科技有限公司，操作步驟嚴(yán)格按儀器操作規(guī)程、試劑盒說(shuō)明書要求進(jìn)行。采用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測(cè)定量表簡(jiǎn)表（WHOQOLBREF）對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行問卷評(píng)分，包括生理功能、心理功能、日?；顒?dòng)、社交功能4個(gè)維度，每項(xiàng)得分范圍為0～100分，分值越高表明患者的生活質(zhì)量越好。對(duì)患者進(jìn)行門診隨訪觀察，統(tǒng)計(jì)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）。統(tǒng)計(jì)患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)（第三版）》[7]：完全緩解（CR），患者血常規(guī)檢查顯示血液中所有細(xì)胞水平均恢復(fù)至正常值，無(wú)骨髓原始細(xì)胞，維持時(shí)間至少8周以上；部分緩解（PR），患者血常規(guī)檢查顯示各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)至正常值，骨髓原始細(xì)胞比例下降50%，持續(xù)時(shí)間至少8周以上；穩(wěn)定（SD），患者治療后血常規(guī)檢查顯示各項(xiàng)指標(biāo)均改善，但未達(dá)到部分緩解的要求；進(jìn)展（PD），治療后患者的各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)改善，且有進(jìn)一步加重趨勢(shì)?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/每組患者數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/每組患者數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2兩組患者臨床療效比較[例（%），n=46]

表3兩組患者VEGF水平比較（±s，ng/L，n=46）

表3兩組患者VEGF水平比較（±s，ng/L，n=46）

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表4兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較（±s，分，n=46）

表4兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較（±s，分，n=46）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

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表5兩組患者隨訪指標(biāo)比較（±s，月，n=46）

表5兩組患者隨訪指標(biāo)比較（±s，月，n=46）

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表6兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=46]

3 討論

MDS是一組表現(xiàn)具有異質(zhì)性的骨髓惡性克隆性疾病，多數(shù)患者死于骨髓衰竭并發(fā)癥，部分患者會(huì)發(fā)展成白血病而危及生命。目前，對(duì)于MDS的治療，HAG方案為應(yīng)用較多的一線治療方案。高三尖杉酯堿是從植物三尖杉中提取的生物堿，能誘導(dǎo)細(xì)胞的分化和凋亡，可提高機(jī)體腺苷酸環(huán)化酶的濃度，抑制糖蛋白的合成，進(jìn)而可抑制機(jī)體骨髓的異常增生[8]。阿糖胞苷為臨床常用抗腫瘤藥物，主要作用于腫瘤細(xì)胞的S期，通過(guò)抑制細(xì)胞DNA的合成，干擾細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞增殖分化。粒細(xì)胞集落刺激因子是利用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的外源性粒細(xì)胞刺激因子，是調(diào)節(jié)骨髓中粒系造血的主要細(xì)胞因子之一，進(jìn)入機(jī)體后可選擇性作用于粒系造血祖細(xì)胞，增強(qiáng)血液中性粒細(xì)胞的作用，抑制骨髓的異常增殖、分化過(guò)程[9]。三藥聯(lián)用，從不同的作用機(jī)制對(duì)MDS患者發(fā)揮良好的治療效果。單純的HAG化療MDS患者的遠(yuǎn)期療效及生存周期的改善效果仍有可提高空間。

地西他濱是一種新型的DNA甲基化抑制劑，不可逆地抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，誘導(dǎo)白血病分化和假定的腫瘤抗原表達(dá)的表觀遺傳基因沉默。地西他濱進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)磷酸化反應(yīng)滲入DNA中，與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶以共價(jià)鍵相結(jié)合，抑制甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性，從而達(dá)到去甲基化的目的，恢復(fù)控制細(xì)胞分化增殖基因的正常功能，對(duì)MDS患者發(fā)揮良好的治療作用[10-11]。此外，高濃度地西他濱具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用，可直接殺滅抑制腫瘤細(xì)胞的增殖分化[12]。VEGF是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的因子，具有促進(jìn)血管通透性，增加細(xì)胞外基質(zhì)變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移增殖和血管形成等作用，是腫瘤細(xì)胞增殖分化的重要標(biāo)志，在MDS患者體內(nèi)呈現(xiàn)高表達(dá)。本研究中觀察組加用地西他濱治療，患者的疾病控制率和客觀緩解率均顯著升高，治療后的VEGF水平均低于對(duì)照組，從分子學(xué)角度證實(shí)骨髓增生異常的現(xiàn)象得到有效遏制，這與既往臨床報(bào)道[13]的結(jié)果基本一致。觀察組患者的生活質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分均顯著升高，且患者的PFS和OS顯著增加，表明加用地西他濱治療，患者的心理、生理、日?；顒?dòng)、社會(huì)功能等生活質(zhì)量均得到改善，預(yù)后良好，延長(zhǎng)了生存周期。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率未顯著增加，提示該聯(lián)合治療方案的安全性良好。

綜上所述，地西他濱聯(lián)合HAG化療方案治療MDS療效顯著，能改善患者的VEGF水平，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存周期，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，治療安全性良好，該聯(lián)合治療方案的應(yīng)用可為MDS患者的治療提供新的可選方案。