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    鐵超載與多囊卵巢綜合征

    2020-12-13 21:30:02胡如冰
    關(guān)鍵詞:鐵蛋白抵抗卵泡

    胡如冰,徐 鍵*

    (1.浙江大學(xué)附屬第四醫(yī)院婦產(chǎn)科,浙江 義烏 322000;2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院,浙江 杭州 310011)

    多囊卵巢綜合征是一種育齡期女性常見的生殖內(nèi)分泌疾病,主要臨床表現(xiàn)包括:①排卵障礙,如月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng);②高雄激素血癥或者高雄激素臨床表現(xiàn),如多毛、痤瘡、脫發(fā)等;③卵巢多囊樣改變[1]。根據(jù)不同診斷標(biāo)準(zhǔn),其發(fā)病率在5~20%之間[2]。

    機(jī)體內(nèi)鐵存儲過多即鐵超載。多項研究證實,鐵超載參與了糖代謝紊亂、脂代謝異常的發(fā)生發(fā)展,并與2型糖尿病、高血壓、非酒精性脂肪肝病等代謝性疾病關(guān)系密切。PCOS患者常伴有胰島素抵抗、糖耐量異常、血脂異常等代謝異常,它還與2型糖尿病、高血脂等關(guān)系密切,推測鐵超載在PCOS疾病進(jìn)展中發(fā)揮了一定作用。

    1 鐵代謝生理學(xué)

    鐵是人體內(nèi)含量最多的微量元素,分為功能鐵與儲存鐵2大類。它是合成血紅蛋白、肌紅蛋白的主要原料之一,同時還是機(jī)體氧化還原反應(yīng)中一些重要生物酶的輔酶,廣泛參與氧的運(yùn)輸、氧化還原反應(yīng)、細(xì)胞增殖與分化、基因表達(dá)調(diào)控等基本生命過程。鐵蛋白是主要的鐵儲備蛋白,血清鐵蛋白和機(jī)體儲存鐵呈現(xiàn)良好的相關(guān)性,可以用來評估體內(nèi)鐵儲備水平。

    生理狀態(tài)下,機(jī)體缺少有效的鐵排泄機(jī)制,僅極少量鐵通過衰老腸粘膜細(xì)胞的脫落隨糞便排出體外。鐵穩(wěn)態(tài)的維持只能通過調(diào)節(jié)鐵的吸收和循環(huán)再利用來完成。當(dāng)機(jī)體內(nèi)鐵超載時,過量的鐵進(jìn)入血液,或者沉積在肝臟、心臟和內(nèi)分泌組織等處,鐵離子易被氧化或者還原,大量的氧化自由基生成后對機(jī)體組織產(chǎn)生損傷。此外,鐵作為輔酶廣泛參與人體各種酶促反應(yīng),鐵超載導(dǎo)致的酶促反應(yīng)異常也會對機(jī)體產(chǎn)生損傷。

    2 鐵超載與PCOS

    2.1 鐵超載與PCOS

    Tiongco R等的一項薈萃分析對1097名PCOS患者病例資料進(jìn)行總結(jié),該研究結(jié)果表明,血清鐵蛋白升高與PCOS密切相關(guān)[3]。同時還指出,血清鐵蛋白有望成為PCOS診斷的潛在生物標(biāo)記物。另外,Insenser M等研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者血漿的結(jié)合珠蛋白亞型、α2-球蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白同工型以及κ-free輕鏈表達(dá)發(fā)生改變,它們除了作為炎癥性標(biāo)記物外,還在鐵代謝中起主要作用,表明鐵超載可能與PCOS的發(fā)病有關(guān)[4]。

    2.2 鐵超載與卵泡發(fā)育障礙

    Mei-Jou Chen等首次利用小鼠非黃體化顆粒細(xì)胞進(jìn)行體外研究,并用人卵巢組織進(jìn)行鐵沉積鑒定及其作用研究[5]。結(jié)果指出,F(xiàn)e2+誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯在G2/M期,而不是停滯在G1/S期誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,而且其抑制程度有劑量依賴性。該研究首次證明,鐵沉積可通過調(diào)節(jié)活性氧物質(zhì)(ROS)生成介導(dǎo)p38 MAPK/p53/p21途徑來阻滯細(xì)胞周期,抑制顆粒細(xì)胞的生長與增殖,最終影響卵泡生長發(fā)育。但是,該實驗受限于細(xì)胞培養(yǎng)實驗的局限性,無法模擬人體內(nèi)持續(xù)鐵暴露對卵巢組織的影響。目前關(guān)于鐵超載與卵泡發(fā)育的研究資料極少,需要更大規(guī)模、設(shè)計良好的實驗進(jìn)行更深入的研究和探討。

    2.3 鐵超載與胰島素抵抗(IR)

    IR和高胰島素血癥是PCOS患者常見的伴隨癥狀,IR發(fā)生率占肥胖型PCOS患者的70%~80%,占瘦型PCOS患者的20%~25%。深入研究IR的發(fā)生機(jī)制,對明確PCOS的發(fā)病機(jī)制、改善PCOS患者妊娠結(jié)局、預(yù)防PCOS帶來的遠(yuǎn)期并發(fā)癥具有重要意義。

    鐵超載時,一方面,通過直接抑制脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素、減少成骨細(xì)胞釋放骨鈣素、促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放IL-6等炎性因子,導(dǎo)致脂聯(lián)素水平下降,脂肪細(xì)胞對胰島素敏感性下降,誘導(dǎo)胰島素抵抗發(fā)生;另一方面,ROS通過LKBl/AMPK通路抑制胰島素受體在肝臟、脂肪組織、肌肉等組織中的磷酸化,使受體敏感度下降,誘導(dǎo)胰島素抵抗形成[6-7]。近期,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PCOS患者采取放血治療后胰島素敏感性增加[8]。因此,針對鐵超載的治療也對改善胰島素抵抗有益。

    有學(xué)者采用二甲雙胍(胰島素增敏劑)治療PCOS患者,發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在改善胰島素抵抗的同時,還可以降低血清鐵蛋白水平,這個作用在瘦型PCOS患者和肥胖型PCOS患者中比較突出,說明PCOS患者中的鐵超載與胰島素抵抗有關(guān),藥物改善胰島素抵抗對減輕鐵超載有益[9]。同時另有研究發(fā)現(xiàn),PCOS組與對照組血清游離轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(sTfR)濃度無明顯差異,但血清sTfR濃度與鐵蛋白濃度的比值隨著糖耐量異常的加重而下降,其比值與胰島素敏感性指標(biāo)呈正相關(guān),而與游離雄激素水平呈負(fù)相關(guān)。血清sTfR的濃度與紅細(xì)胞生成有關(guān),可以反映細(xì)胞對鐵的需求量,血清鐵蛋白濃度代表患者鐵儲存水平,兩者之間的比值反應(yīng)了機(jī)體對鐵的需求量是否與鐵儲存量相匹配。所以,該研究結(jié)果,不僅表明PCOS患者體內(nèi)的血清鐵蛋白水平的升高與胰島素抵抗有關(guān),還提示鐵蛋白水平升高并不是由雄激素過多導(dǎo)致紅細(xì)胞生成的增加引起。此外,曾有研究發(fā)現(xiàn),達(dá)英35治療PCOS患者均恢復(fù)了正常月經(jīng)周期,但血清鐵蛋白水平和胰島素敏感性沒有變化。而二甲雙胍治療PCOS患者中只有50%患者恢復(fù)了正常月經(jīng),但治療后血清鐵蛋白水平下降,并與胰島素敏感性顯著升高相關(guān)。該結(jié)果表明PCOS患者體內(nèi)鐵蛋白水平升高和體內(nèi)鐵儲備增加的原因是胰島素抵抗和高胰島素血癥,而不是由月經(jīng)量少或閉經(jīng)引起的月經(jīng)損失減少引起。

    綜上所述,PCOS患者體內(nèi),鐵代謝與胰島素抵抗之間的關(guān)系是雙向的,鐵的積累促進(jìn)胰島素抵抗形成,而胰島素抵抗反過來又可能導(dǎo)致體內(nèi)鐵儲量的增加。

    2.4 鐵超載與PCOS患者卵巢儲備功能

    Yang J等對鐵儲備與卵巢儲備功能之間的關(guān)系做了研究,檢測了156名PCOS女性和30名健康女性的AMH水平、竇卵泡數(shù)目、卵巢體積、鐵蛋白水平、胰島素水平等指標(biāo)[10]。該研究指出,肥胖型PCOS患者鐵蛋白水平較高,但AMH水平低于非肥胖PCOS組,PCOS鐵蛋白水平和肥胖與AMH水平、平均卵巢體積和竇卵泡總數(shù)呈負(fù)性關(guān)聯(lián)。所以,PCOS患者鐵負(fù)荷增加、肥胖可能對卵巢儲備功能產(chǎn)生負(fù)性影響。

    2.5 鐵超載的治療與PCOS

    針對鐵超載,目前臨床上主要使用鐵螯合劑加速鐵在體內(nèi)排出,減輕體內(nèi)鐵負(fù)荷。去鐵胺是目前應(yīng)用最廣泛的除鐵劑,是去鐵治療的一線藥物,但其在PCOS患者中的應(yīng)用仍需更多的實驗和驗證。此外,有學(xué)者對PCOS患者分組后分別采取放血治療和口服避孕藥治療,對比發(fā)現(xiàn)放血組治療后胰島素抵抗改善,而口服避孕藥組無明顯變化[8]。另有研究采用胰島素增敏劑二甲雙胍和口服避孕藥分別處理PCOS患者,治療后發(fā)現(xiàn)二甲雙胍組患者血清鐵蛋白水平下降,表明改善胰島素敏感性也有利于減輕鐵超載程度。此外,還有針對2型糖尿病模型大鼠的動物實驗研究發(fā)現(xiàn),隨著血清鐵蛋白水平的升高,胰腺缺氧誘導(dǎo)因子-1通路被下調(diào),而這一異常在缺鐵飲食或者反復(fù)靜脈放血后得以恢復(fù)??偠灾诜茉兴帉﹁F超載治療效果不明顯,放血治療或者胰島素增敏劑改善胰島素抵抗,可能可以改善體內(nèi)異常的鐵超載情況。同時,鼓勵患者低鐵飲食可能也對PCOS患者有益。

    3 總結(jié)與展望

    綜上所述,現(xiàn)有研究表明,鐵超載可能是PCOS發(fā)展過程中的參與者。血清鐵蛋白有望成為PCOS診斷的潛在生物標(biāo)記物。但是,仍然需要更深入的研究進(jìn)一步探討鐵超載和POCS的關(guān)系,尤其是關(guān)于鐵超載與卵泡發(fā)育障礙、高雄激素血癥的相關(guān)性研究,為PCOS的診斷、治療提供更多的理論依據(jù)。同時,在PCOS患者的臨床診治過程中,需要關(guān)注患者鐵代謝異常的情況,并及時予以治療調(diào)整,可能有助于改善PCOS患者的診治結(jié)局。

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