釓塞酸二鈉在肝細(xì)胞肝癌診斷及評(píng)估中的應(yīng)用進(jìn)展

曹亮，李瑞，張倩，劉靜妮，郭順林

肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我國(guó)最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤，也是全球第5大常見的惡性腫瘤以及第3常見的癌癥死亡原因[1]。早期準(zhǔn)確診斷HCC對(duì)于為患者提供更好的治療選擇以及提高生存率非常重要。MRI由于其優(yōu)秀的軟組織對(duì)比及分辨率，在發(fā)現(xiàn)和診斷HCC的能力方面被證明優(yōu)于CT和超聲，而肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)顯示出更好的診斷效能。

Gd-EOB-DTPA是在Gd-DTPA的化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上增加了親脂性EOB基團(tuán)，其具有雙重特性，大約50%的給藥劑量由肝細(xì)胞通過有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B3(organic anion transporting polypeptide 1B3，OATP1B3)主動(dòng)攝取，并通過多藥耐藥蛋白2(multidrug resistance protein 2，MRP2)排泄到膽管，其余50%通過腎臟排泄消除[2]。因此，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI可以提供病變血管階段的信息及肝細(xì)胞特異期有關(guān)肝細(xì)胞的其他信息。

1 HCC的診斷

HCC典型的影像學(xué)表現(xiàn)是在Gd-DTPA常規(guī)動(dòng)態(tài)掃描中呈動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，門脈期或延遲期對(duì)比劑廓清。這些影像特征具有很高的特異性和接近100%的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，其主要的局限性是靈敏度低，尤其是對(duì)于≤2 cm HCC的檢出和定性[3]。Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI不僅可以提供動(dòng)態(tài)的影像表現(xiàn)，同時(shí)，HCC細(xì)胞中OATP1B3表達(dá)減少，病灶攝取Gd-EOBDTPA的能力減低，在肝膽期呈低信號(hào)，由于周圍正常肝實(shí)質(zhì)能夠攝取對(duì)比劑呈相對(duì)高信號(hào)，與病灶產(chǎn)生明顯的信號(hào)對(duì)比，使病灶顯示更為清晰，極大地提升了HCC的檢出。Lee等[4]的一項(xiàng)納入了40個(gè)研究的薈萃分析顯示，MRI對(duì)HCC的診斷比多排螺旋CT (multi-deterctor row helical CT，MDCT)靈敏(80%比68%)，而Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI的靈敏度更高(87%)。Imbriaco等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT和MRI相比，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI能夠提高HCC檢測(cè)的診斷準(zhǔn)確性(80%、94%、98%)，對(duì)于小于20 mm的病變，診斷準(zhǔn)確性提高更為顯著。Semaan等[6]對(duì)比了動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、Gd-DTPA增強(qiáng)MRI及Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI對(duì)肝硬化患者HCC檢測(cè)的診斷性能，各檢查技術(shù)對(duì)每個(gè)患者的診斷靈敏度分別為86.3%、89.5%、95.2%，對(duì)于1～1.9 cm HCC，靈敏度分別為34.4%、64.6%、67.3%。即Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI較MDCT、其他對(duì)比劑增強(qiáng)MRI顯示出更高的靈敏度與診斷準(zhǔn)確性。

同時(shí)，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI使早期HCC的檢測(cè)和診斷取得了重大突破。臨床病理學(xué)中，小HCC通常指直徑≤2 cm的HCC，國(guó)際肝病共識(shí)小組將小HCC分為早期HCC和進(jìn)展期HCC。早期HCC即HCC發(fā)生的早期階段，多由分化良好的腫瘤細(xì)胞構(gòu)成，邊緣模糊；進(jìn)展期HCC多由中度分化的腫瘤細(xì)胞構(gòu)成，呈膨脹性生長(zhǎng)，邊界較清晰，通常伴有間質(zhì)微血管浸潤(rùn)[7]。早期HCC由于體積小，且在HCC發(fā)生的早期階段，部分病灶內(nèi)不成對(duì)動(dòng)脈血管尚未完全形成，而門靜脈血流已經(jīng)減少，會(huì)表現(xiàn)出動(dòng)脈期不強(qiáng)化的非典型增強(qiáng)模式，常規(guī)動(dòng)態(tài)CT及MRI不能很好地檢查到這些病變[3]。Gd-EOBDTPA增強(qiáng) MRI的優(yōu)勢(shì)在于，在HCC發(fā)生早期即有OATP1B3的減少，早于血流動(dòng)力學(xué)變化，使病灶在肝膽期呈低信號(hào)，可以很好地被檢測(cè)到。Sano等[8]觀察了108個(gè)病灶分別在Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI、增強(qiáng)CT、CT門靜脈及肝動(dòng)脈成像上的影像表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)肝膽期低信號(hào)在早期HCC的診斷中具有重要意義，它們的診斷靈敏度分別為95.5%、62%、64.5%，并都具有較高的特異性，即Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI具有最高的診斷效能。最近的一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，在對(duì)HCC患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)CT分析后，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MR成像的附加評(píng)估可在16%的患者中發(fā)現(xiàn)更多的早期HCC結(jié)節(jié)，同時(shí)復(fù)發(fā)率降低了28%，總死亡率減少了35%[9]?？梢哉J(rèn)為，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI是具有更高分辨率的用于早期HCC檢測(cè)的成像方式，肝膽期低信號(hào)是診斷早期HCC的重要輔助特征。

此外，Hwang等[10]的研究發(fā)現(xiàn)Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI與擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)的組合應(yīng)用不僅能提高慢性肝病相關(guān)小HCC的診斷敏感性，還提高了診斷的特異性、準(zhǔn)確性，同時(shí)有助于HCC與其他良性肝硬化結(jié)節(jié)的鑒別。Renzulli等[11]提出了一種新的診斷算法，將肝膽期低信號(hào)、動(dòng)脈強(qiáng)化和擴(kuò)散受限作為HCC的診斷特征，得到診斷HCC的靈敏度為96%，明顯優(yōu)于美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)標(biāo)準(zhǔn)，特異性為92%，僅略有降低，將其應(yīng)用于直徑≤2 cm的結(jié)節(jié)時(shí)，靈敏度提升更大(96.9%)，顯著高于AASLD標(biāo)準(zhǔn)(73.2%)。

綜上，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI解決了常規(guī)動(dòng)態(tài)CT和MRI在小HCC和早期HCC診斷中的低靈敏度問題，并保持了較高的特異性，在早期HCC檢測(cè)中具有很高的診斷效能，將其與DWI的聯(lián)合應(yīng)用有望實(shí)現(xiàn)HCC的早期定性診斷。

2 HCC分化程度的預(yù)測(cè)

病理活檢是評(píng)價(jià)HCC分化程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其為有創(chuàng)檢查，增加了種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用受到限制，開發(fā)一種無創(chuàng)評(píng)價(jià)HCC分化程度的手段具有重大意義，Gd-EOB-DTPA為此提供了新的思路。研究指出5%～10%的HCC在肝膽期表現(xiàn)為等或高信號(hào)，且這些HCC傾向于高度分化并具有較低的術(shù)后復(fù)發(fā)率及侵襲性[12]。因此，HCC分化程度與腫瘤在肝膽期的強(qiáng)化程度可能存在關(guān)聯(lián)，即分化程度高者，腫瘤細(xì)胞保留了部分肝細(xì)胞的功能，可攝取一定量的對(duì)比劑，在肝膽期表現(xiàn)為等或高信號(hào)，反之分化差者則呈低信號(hào)。Kitao等[13]報(bào)道，肝膽期高信號(hào)HCC較低信號(hào)HCC惡性程度更低，并且HCC細(xì)胞中OATP8和MRP3的表達(dá)與肝膽期信號(hào)強(qiáng)度顯著相關(guān)，因此認(rèn)為肝膽期信號(hào)強(qiáng)度與HCC的分化程度相關(guān)，其機(jī)制可能與OATP8及MRP3的表達(dá)相關(guān)。但是，也有研究人員提出了不同的看法。Asayama等[14]的研究指出HCC對(duì)Gd-EOB-DTPA的攝取與腫瘤的分化程度不相關(guān)。薈萃分析顯示，高分化和中分化HCC在肝膽期呈低、等、高信號(hào)的比例相似，而低分化HCC肝膽期呈高或等信號(hào)的比例均很低，故而肝膽期信號(hào)與分化程度之間沒有明顯的相關(guān)性，但或許可以通過腫瘤增強(qiáng)分析的定量研究來評(píng)估HCC的分化程度[15]。Tong等[16]的研究分析了肝膽期信號(hào)絕對(duì)增強(qiáng)、對(duì)比增強(qiáng)比(contrast enhancement ratio，CER)與腫瘤組織學(xué)分級(jí)之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)腫瘤至肝的CER與腫瘤分化程度呈顯著負(fù)相關(guān)。Peng等[17]通過測(cè)量注射Gd-EOB-DTPA前、后HCC結(jié)節(jié)T1值變化，定量研究HCC攝取Gd-EOB-DTPA情況，得出注射Gd-EOB-DTPA前、后的T1 mapping可以幫助預(yù)測(cè)HCC的分化程度，肝膽期T1值降低的百分比是預(yù)測(cè)HCC分化程度的最佳指標(biāo)。目前，關(guān)于Gd-EOB-DTPA對(duì)HCC分化程度的預(yù)測(cè)及其分子生物學(xué)機(jī)制尚無定論，且有關(guān)的定量分析研究較少，各研究采用的定量參數(shù)也各有不同，還需要進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。

3 HCC與肝硬化結(jié)節(jié)及肝臟局灶性結(jié)節(jié)的鑒別診斷

從良性肝硬化結(jié)節(jié)到HCC，反映了HCC發(fā)生的過程，這些病變的病理及影像特征有一定重疊，主要是早期HCC與高級(jí)別不典型增生結(jié)節(jié)(high-grade dysplastic nodules，HGDN)，為鑒別診斷造成困難，準(zhǔn)確區(qū)分HCC與HGDN是實(shí)現(xiàn)HCC早期定性診斷的關(guān)鍵。在肝硬化結(jié)節(jié)進(jìn)展至HCC的過程中，會(huì)發(fā)生諸如脂肪變性、鐵沉積、細(xì)胞密度增加等病理變化，功能磁共振成像如磁敏感加權(quán)成像、DWI及體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像(intravoxel incoherent motion DWI，IVIM-DWI)等能夠從某一方面反映這些特點(diǎn)，將這些序列與Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI聯(lián)合有助于HCC與HGDN的鑒別[18]。Inchingolo等[19]的研究報(bào)道了在肝硬化病灶中，肝膽期的低信號(hào)和DWI的高信號(hào)提示HCC，而不是良性肝硬化結(jié)節(jié)。覃夏麗等[20]的研究顯示，應(yīng)用Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)T1 mapping可以鑒別增生性結(jié)節(jié)(dysplastic nodules，DN)及不同分化程度的HCC，DN的T1值及T1增加率均低于不同分化HCC。Renzulli等[11]提出的基于肝膽期低信號(hào)和擴(kuò)散受限的診斷算法能夠準(zhǔn)確識(shí)別HGDN，顯示出很高的靈敏度(94.7%)和特異性(99.3%)。

少數(shù)不典型HCC在肝膽期可表現(xiàn)為高信號(hào)，需與肝硬化良性結(jié)節(jié)及肝臟的一些良性病變?nèi)缇衷钚越Y(jié)節(jié)增生(focal nodule hyplasia，F(xiàn)NH)及肝腺瘤鑒別。FNH是肝臟最常見的肝膽期高信號(hào)病變，由增生性肝結(jié)節(jié)和放射性中央纖維疤痕形成，在肝膽期顯示出高信號(hào)結(jié)節(jié)內(nèi)星狀或花邊狀低信號(hào)的典型成像模式。肝腺瘤為良性增生的肝細(xì)胞被擴(kuò)張的竇腔分隔而成，在肝膽期可呈高信號(hào)，但無低信號(hào)中央瘢痕，信號(hào)強(qiáng)度不如FNH強(qiáng)烈[21]。研究表明病變?cè)诟文懫诔霈F(xiàn)局灶性攝取缺損、低信號(hào)環(huán)、結(jié)中結(jié)、瘤內(nèi)分隔樣強(qiáng)化提示HCC的診斷，有助于區(qū)分HCC與良性肝細(xì)胞結(jié)節(jié)[22-23]。

肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是肝臟第二常見的原發(fā)性惡性腫瘤，其危險(xiǎn)因素包括慢性肝炎和肝硬化，這也是HCC的主要危險(xiǎn)因素[24]。因此，在高?；颊逪CC的鑒別中，應(yīng)排除ICC的可能性。常規(guī)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)圖像上，ICC通常顯示出動(dòng)脈期和門脈期向心性或持續(xù)性增強(qiáng)及延遲期的弱增強(qiáng)。然而，慢性肝病的背景下，ICC也可表現(xiàn)為動(dòng)脈期增強(qiáng)和靜脈期廓清[25]。此外，ICC不含功能正常的肝細(xì)胞，通常在肝膽期表現(xiàn)為低信號(hào)，此時(shí)很難與HCC鑒別。Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MR的成像特征有助于區(qū)分這兩種疾病，提示HCC而非ICC的特征包括肝膽期瘤內(nèi)線樣強(qiáng)化和腫瘤包膜、T2圖像上的病變高信號(hào)和中央低信號(hào)、顯示動(dòng)脈增強(qiáng)的比例更多，而ICC則更多地顯示出肝膽期靶標(biāo)外觀和更少的脂肪成分[2，26-27]。肝血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipomaofliver，AML)是一種罕見的良性間質(zhì)腫瘤，其有時(shí)會(huì)被誤診為HCC，因?yàn)樵谶@兩種病變中都常見動(dòng)脈增強(qiáng)和脂肪成分。然而，考慮到AML腫瘤內(nèi)沒有肝細(xì)胞，而HCC包含不同程度惡性變化的細(xì)胞，因此與脾臟相比，肝膽期腫塊均質(zhì)性低信號(hào)以及相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度值較低，可能提示肝AML而不是HCC[28]。

4 HCC的預(yù)后評(píng)估

與不包含肝膽期的常規(guī)增強(qiáng)MRI相比，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI能顯著提高HCC的診斷效能并發(fā)現(xiàn)更多病灶，有助于制定更精確、合理的治療方案。并且肝膽期信號(hào)特征能夠提示HCC患者的預(yù)后，在治療前預(yù)測(cè)患者的治療后結(jié)局。Fujita等[29]分析55例HCC患者的術(shù)后生存時(shí)間與肝膽期信號(hào)強(qiáng)度的關(guān)系，得出不均勻高信號(hào)是影響患者術(shù)后生存時(shí)間縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析其原因可能為不均勻高信號(hào)提示了腫瘤的異質(zhì)性。Toyoda等[30]的研究指出，在HCC患者中，術(shù)前發(fā)現(xiàn)非富血管性肝膽期低信號(hào)結(jié)節(jié)是肝切除或射頻消融后復(fù)發(fā)的可能性更高的指標(biāo)，尤其是肝內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

血管浸潤(rùn)被認(rèn)為是HCC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的重要預(yù)后因素，大血管浸潤(rùn)可以通過影像學(xué)檢查來檢測(cè)，而微血管浸潤(rùn)(microvascular invasion，MVI)則很難檢測(cè)到，一些研究表明Gd-EOB-DTPA增強(qiáng) MRI對(duì)MVI有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，腫瘤直徑、腫瘤邊緣不光整、肝膽期瘤周增強(qiáng)及瘤周低信號(hào)為MVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[31-32]。Ahn等[33]提取了Gd-EOB-DTPA增強(qiáng) MRI的圖像特征并進(jìn)行了紋理分析，發(fā)現(xiàn)肝膽期圖像上的衛(wèi)星結(jié)節(jié)和腫瘤周圍低信號(hào)，以及對(duì)肝膽期圖像進(jìn)行紋理分析得出的紋理參數(shù)不僅可以預(yù)測(cè)HCC的術(shù)后早期復(fù)發(fā)，還可預(yù)測(cè)MVI。

影像組學(xué)通過使用計(jì)算機(jī)算法提取定量特征來改善圖像分析，提高醫(yī)學(xué)圖像的預(yù)測(cè)性能，使用Gd-EOB-DTPA增強(qiáng) MRI可以包含多個(gè)階段的放射學(xué)特征，并通過準(zhǔn)確區(qū)分腫瘤邊界進(jìn)行分割來促進(jìn)HCC的影像組學(xué)分析。Ye等[34]的研究發(fā)現(xiàn)從Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI上提取的多參數(shù)紋理特征以及組合列線圖能夠描述腫瘤內(nèi)異質(zhì)性特征，這些特征可能以無創(chuàng)方式反映了HCC細(xì)胞的增殖狀態(tài)和侵襲性，在術(shù)前預(yù)測(cè)Ki-67的狀態(tài)，并指示術(shù)后復(fù)發(fā)。Yang等[35]的研究指出，肝膽期圖像和肝膽期T1 mapping的放射學(xué)特征在所有MR序列具有最佳性能，肝膽期圖像的融合放射學(xué)特征可以預(yù)測(cè)MVI并對(duì)MVI狀態(tài)分層，在訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列中均具有良好的療效。因此，肝膽期信號(hào)特征能夠提供HCC患者的更多預(yù)后信息，指導(dǎo)患者隨訪及治療計(jì)劃，預(yù)防或減少?gòu)?fù)發(fā)，從而達(dá)到提高生存率的目的。

5 Gd-EOB-DTPA的應(yīng)用展望

Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI能夠提高小HCC及早期HCC的檢出，將其與其他功能MRI結(jié)合可能是HCC早期、定性診斷的最佳方案，同時(shí)，Gd-EOB-DTPA能夠提供腫瘤細(xì)胞的更多生物學(xué)信息，有望實(shí)現(xiàn)HCC的定量分析，指導(dǎo)預(yù)后及治療方案，與影像組學(xué)的結(jié)合亦使其有了更加廣闊的應(yīng)用前景。目前有關(guān)Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI在HCC患者中的應(yīng)用還沒有形成較為系統(tǒng)的理論體系，尤其是在HCC的定量評(píng)估及定性診斷方面，還需進(jìn)一步深入研究，以期能夠發(fā)揮更大的作用。

利益沖突：無。