聚桂醇硬化治療的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進展

駱 晨 周 軍

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 超聲科，湖北 宜昌 443003)

聚桂醇注射液(Lauromacrogol)，化學(xué)名稱：聚氧乙烯月桂醇醚，首次合成于1936年，起初被用于局部麻醉。聚桂醇可使血管硬化且不對周圍組織造成重大損害，故20世紀(jì)60年代，聚桂醇作為新型泡沫硬化劑被推廣應(yīng)用。聚桂醇表面活性能力強，起泡性能好，與等劑量的液體硬化劑相比，其注入病灶后有效接觸面積增加，可治療體積較大的病灶，且不良反應(yīng)發(fā)生率低[1]。聚桂醇屬于醚類化合物，有一定程度的麻醉作用，不引發(fā)機體強烈疼痛反應(yīng)?；谏鲜鰞?yōu)點，聚桂醇迅速被臨床廣泛應(yīng)用，是目前歐美國家應(yīng)用最廣泛的硬化藥物。本文就聚桂醇在臨床上的主要應(yīng)用領(lǐng)域及研究進展做一綜述。

1 聚桂醇的硬化作用機制

聚桂醇是一種非離子型表面活性劑，由極性親水性的十二烷基頭和極性疏水性的聚乙烯氧化物鏈組成，通過改變接觸界面的能量分布，降低液體表面張力，數(shù)秒內(nèi)析出細胞膜上的表面蛋白質(zhì)，導(dǎo)致細胞膜破裂和細胞裂解，產(chǎn)生無菌性炎癥、纖維組織增生從而硬化血管內(nèi)皮達到治療目的[2]。聚桂醇具有較好的起泡性，可經(jīng)Tessari分散法制作成泡沫，但其不穩(wěn)定，易被稀釋并通過血流散播到整個循環(huán)系統(tǒng)，不僅影響相互作用時間，還會發(fā)生局部甚至是全身副作用。Cilurzo等[3]將脂質(zhì)體與聚桂醇泡沫制成膠體納米粒子，在不同的培養(yǎng)時間下，對納米制劑的長期穩(wěn)定性進行了測試，結(jié)果顯示，聚桂醇完全分散在脂質(zhì)體中，所得納米結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，表明用脂質(zhì)體穩(wěn)定聚桂醇泡沫能克服其在等離子體中穩(wěn)定性下降的問題。通過聚桂醇與脂質(zhì)體相互作用，可得到穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)，提示新型納米結(jié)構(gòu)在聚桂醇臨床應(yīng)用中具有潛在的發(fā)展前景。近年來，伴隨微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展以及藥物作用機制的進一步探索，聚桂醇逐漸應(yīng)用于多個臨床領(lǐng)域。

2 聚桂醇的安全性與不良反應(yīng)

2.1 聚桂醇硬化治療的安全性

Rathbun等[4]對2004～2008年間發(fā)表的684篇關(guān)于硬化治療靜脈疾病的安全性及有效性文獻進行薈萃分析，結(jié)果表明泡沫硬化療法是一種安全有效治療靜脈疾病的方法。目前，關(guān)于聚桂醇的安全注射劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有研究報道[5]泡沫硬化劑控制在6～8 mL為安全范圍，應(yīng)用40 mL以內(nèi)也未見嚴(yán)重并發(fā)癥，但超過此劑量可出現(xiàn)干咳、胸悶、一過性缺血性休克和黑朦等癥狀。

2.2 聚桂醇硬化治療的不良反應(yīng)

雖然聚桂醇的安全性已被認可，但其在硬化治療過程中也存在一定的不良反應(yīng)。硬化劑濃度較高時，可導(dǎo)致組織壞死，且發(fā)生頻率隨濃度增加相應(yīng)增高[6]。Qiu等[7]報道，接受聚桂醇硬化治療的患者可出現(xiàn)短暫性血紅蛋白尿、肢體麻木、治療過程中血壓下降、心率減慢等不良反應(yīng)。腎囊腫硬化治療中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是硬化溶液外滲，破壞腎盂及輸尿管并引起尿路梗阻[8]。

3 聚桂醇硬化治療的應(yīng)用及研究

3.1 聚桂醇在下肢靜脈曲張中的應(yīng)用

下肢靜脈曲張是因為靜脈瓣功能不全，導(dǎo)致靜脈血反流而形成。聚桂醇硬化治療下肢靜脈曲張在國內(nèi)外得到了廣泛應(yīng)用，是當(dāng)前倡導(dǎo)的血管腔內(nèi)治療技術(shù)之一[9]。唐育斌等[10]在數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)引導(dǎo)下觀察聚桂醇硬化治療80例下肢靜脈曲張患者的臨床療效，6個月后隨訪顯示治療總有效率達100%。在DSA實時監(jiān)控下，聚桂醇對靜脈曲張患者進行治療，能確保硬化藥物準(zhǔn)確進入目標(biāo)區(qū)域，最大限度減少其對周圍組織的損傷，提高治療效果。Baeshko等[11]對326例下肢靜脈曲張患者的研究中，改進了泡沫硬化治療技術(shù)，結(jié)果表明在治療過程中將聚桂醇泡沫集中在大隱靜脈段，同時將肢體抬高60°或以上、加壓包裹小腿及冷卻泡沫硬化溶液，可提高近、遠期療效。

3.2 聚桂醇在食管胃靜脈曲張中的應(yīng)用

食管胃靜脈曲張出血患者的死亡率達15%～20%[12]，根據(jù)國內(nèi)《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[13]及國外診療建議[14]，內(nèi)鏡下靜脈曲張結(jié)扎術(shù)和硬化治療是急性胃食管靜脈曲張出血或預(yù)防出血的一線治療方法。聚桂醇在硬化治療中的作用包括：迅速破壞血管內(nèi)皮并形成血栓，沿血流作用閉塞靜脈全程及交通支達到硬化目的，并且防止組織粘合劑飄移造成異位栓塞[15]。Zhang等[16]探討了聚桂醇泡沫在分流手術(shù)治療門靜脈高壓癥和胃食管靜脈曲張中的臨床有效性和安全性，術(shù)后12～24月對患者進行隨訪未發(fā)現(xiàn)術(shù)后硬化相關(guān)并發(fā)癥，亦無復(fù)發(fā)性靜脈曲張出血。這是由于聚桂醇泡沫不僅堵塞了胃主血管，還延伸至食管等其他部位的血管。同時，與液體硬化劑相比，聚桂醇泡沫能減少藥量，注入病灶后彌散范圍較大，最大限度增加了與曲張靜脈壁內(nèi)膜的接觸面積?？梢娕菽不委煂﹂T靜脈高壓癥和靜脈曲張是安全有效的。呂美光等[17]研究顯示，組織膠聯(lián)合硬化劑注射治療胃底靜脈破裂出血的有效率高達100.0%，并發(fā)癥發(fā)生率為2.0%，均明顯低于對照組。因此，聚桂醇對食管胃靜脈曲張破裂的效果顯著，不僅能增加治療有效率和止血成功率，還能有效降低患者并發(fā)癥的發(fā)生率。

3.3 聚桂醇在內(nèi)痔疾病中的應(yīng)用

消痔靈治療內(nèi)痔出血效果較好，但其對纖維性變的三期內(nèi)痔難以達到預(yù)期療效，且注射后常發(fā)生不同程度的壞死。此外，消痔靈注射液用法復(fù)雜，使用不當(dāng)時會引起潰瘍、感染、出血等并發(fā)癥。聚桂醇因其硬化效果較好及安全性較高等特點，在肛腸疾病中應(yīng)用廣泛。梁起壽等[18]分別運用聚桂醇和消痔靈對出血性內(nèi)痔進行治療，發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)后止血有效率均達到100.0%，同時聚桂醇治療后肛門內(nèi)脹痛、肛緣水腫、尿潴留等并發(fā)癥發(fā)生率較消痔靈組低且輕微。Fernandes等[19]對2 000例痔脫垂(II/III/IV級)或出血的患者行高劑量聚桂醇泡沫硬化治療，結(jié)果顯示該方法對控制失血和脫垂安全、有效，減輕了患者的痛苦并保護了肛門功能，能在微創(chuàng)條件下達到與外科痔結(jié)扎同樣的療效。

3.4 聚桂醇在囊腫性疾病中的應(yīng)用

聚桂醇是一種具有輕度麻醉作用的硬化劑，廣泛應(yīng)用于肝、腎囊腫及子宮內(nèi)膜異位囊腫等病變[20-22]，目前關(guān)于聚桂醇硬化治療其他囊性病變的報道相對較少。Linghu等[23]研究顯示，聚桂醇在超聲引導(dǎo)下小范圍消融胰腺囊性腫瘤安全性較高，所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，但評估其有效性仍需大樣本臨床試驗及長期隨訪。白言聲等[24]比較了超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下注射無水乙醇和聚桂醇對胰腺囊性病變的治療效果，結(jié)果顯示兩者療效相當(dāng)，但聚桂醇不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于無水乙醇。聚桂醇硬化治療胰腺囊腫效果較好，可作為無水乙醇的替代物，然而關(guān)于聚桂醇硬化治療胰腺囊腫的最佳有效劑量，目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，尚需進一步研究。

3.5 聚桂醇在血管瘤與脈管畸形疾病中的應(yīng)用

嬰兒血管瘤與脈管畸形均以毛細血管和小靜脈等血管結(jié)構(gòu)為主體，此病易累及顏面部，單純手術(shù)治療難以完全切除，且易形成瘢痕導(dǎo)致容貌毀損，還具有一定復(fù)發(fā)率。聚桂醇具有局部麻醉及導(dǎo)致血管閉塞的作用，因此可作為此類疾病的主要治療手段。Gao等[25]對1 514名血管瘤和血管畸形患者進行了Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聚桂醇與其他硬化劑療效相當(dāng)，其不良事件發(fā)生率較低，但聚桂醇聯(lián)合其他硬化劑治療時效果優(yōu)于單藥治療。聚桂醇硬化治療血管瘤與脈管畸形疾病時用藥劑量需根據(jù)病變部位、大小和類型決定，一般泡沫硬化劑用量為病變體積的一半，個體最大用藥劑量不超過6 mL/次[26]。臨床上主要用聚桂醇硬化治療低流量脈管畸形，原因可能為血管內(nèi)血流量較低，硬化劑與血管壁的接觸時間長。而高流量脈管畸形血流速度較快，藥物在管腔內(nèi)滯留時問短，藥物未發(fā)揮作用就已流失，故效果并不太理想。蔡仁慧等[27]使用聚桂醇泡沫局部注射治療79例嬰幼兒血管瘤，結(jié)果顯示有效率高達93.67%，均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，聚桂醇硬化治療嬰幼兒血管瘤是一種簡單方便、安全有效的方法。Chai等[28]將聚桂醇和曲安奈德聯(lián)合注射治療嬰幼兒血管瘤，發(fā)現(xiàn)當(dāng)兩者劑量分別小于3.5 mg/kg和2.0 mg/kg時，均未觀察到不良反應(yīng)，且對患兒體重和身高無明顯影響?？梢娋酃鸫悸?lián)合皮質(zhì)類固醇治療血管瘤可減少藥物使用劑量，減少并發(fā)癥，使患者明顯獲益。

3.6 聚桂醇在婦產(chǎn)科疾病中的應(yīng)用

研究表明，子宮粘膜下肌瘤的發(fā)病逐漸年輕化，該病可對患者生育能力和月經(jīng)狀況產(chǎn)生較大影響，并可引起不孕、出血性貧血等癥狀[29]。Liang等[30]通過注射聚桂醇對子宮粘膜下肌瘤患者進行治療，發(fā)現(xiàn)肌瘤體積明顯縮小、患者月經(jīng)周期、貧血、血色素水平及腫瘤血流分級較治療前均有明顯改善。因此，超聲引導(dǎo)下注射聚桂醇治療子宮黏膜下肌瘤是一種新興的微創(chuàng)治療方法，所需時間短，創(chuàng)傷及不良反應(yīng)小，無需住院治療，臨床實用價值大，尤其適用于年齡較小且有生育要求或要求保留子宮的患者。

隨著剖宮產(chǎn)次數(shù)增加，剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠(cesarean scar pregnancy，CSP)發(fā)生率也相應(yīng)升高。目前國內(nèi)外對CSP的治療均處于探索中，相關(guān)報道罕見。Chai[31]等通過超聲引導(dǎo)下聚桂醇硬化聯(lián)合抽吸治療CSP，結(jié)果所有患者均治療成功，術(shù)中及術(shù)后出血量少、住院時間短、血清中的β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)在19～41 d降低至無法檢測的水平，生殖功能得到了保留。由此可見，超聲引導(dǎo)下局部注射聚桂醇是一種有效治療CSP的新方法。然而，此技術(shù)發(fā)展時間尚短，臨床未見廣泛應(yīng)用，聚桂醇治療的有效濃度與最高劑量仍需進一步探討。

3.7 聚桂醇在肝癌裸鼠模型中的實驗研究

超聲引導(dǎo)下無水乙醇硬化治療小肝癌已在臨床上廣泛開展并獲得肯定療效[32]，然而無水乙醇副作用明顯且每次最大注射劑量受限，切除標(biāo)本中腫瘤周圍正常組織仍有一定程度損害。聚桂醇作為新一代清潔類硬化劑，較無水乙醇作用溫和，安全性更好。尹明等[33]將聚桂醇和無水乙醇直接注入肝癌裸鼠模型的瘤體內(nèi)進行觀察，發(fā)現(xiàn)兩者腫瘤治療總有效率達100%，抑瘤率達77.13%，在高頻超聲圖像上均顯示腫瘤體積明顯縮小，病理切片示無水乙醇對肝臟有毒性作用，而聚桂醇注入瘤體周圍可促進纖維組織增生，阻斷腫瘤內(nèi)部血供，相較于無水乙醇不良反應(yīng)較少，并能夠抑制腫瘤細胞向外浸潤，可代替無水乙醇作為治療肝癌的新型藥物。

4 展望

綜上所述，聚桂醇的臨床應(yīng)用十分廣泛。作為一種微創(chuàng)治療方法，它可降低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。為確定聚桂醇合適的使用方法和具體用藥劑量，仍需進行大樣本的隨機臨床試驗，以期為不同疾病的治療提供指導(dǎo)。