母系肥胖通過miR-27a-3p增加子代肝細(xì)胞癌的發(fā)病率

【據(jù)JournalofHepatology2020年9月報(bào)道】題：多代母系肥胖通過miR-27a-3p增加子代肝細(xì)胞癌的發(fā)病率(作者Sun Y等)

肥胖是影響肝細(xì)胞癌(HCC)等惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。來自武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的Sun等團(tuán)隊(duì)前期在JournalofHepatology(2012年)發(fā)表研究發(fā)現(xiàn)母系肥胖可使子代脂肪肝病變發(fā)生傳代性累積，但目前領(lǐng)域內(nèi)尚不清楚母系肥胖是否會(huì)影響子代HCC的發(fā)生發(fā)展。因此，本研究設(shè)計(jì)有關(guān)實(shí)驗(yàn)旨在研究這其中的聯(lián)系及其潛在機(jī)制。

在實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)前期建立的小鼠高脂飲食誘導(dǎo)的三代肥胖模型中，用二乙基亞硝胺誘發(fā)HCC，并進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測序以確定子代中基因和microRNA的變化。利用細(xì)胞系和裸鼠模型評(píng)估了miR-27a-3p-Acsl1/Aldh2軸在HCC中的作用，并利用孕鼠及其后代研究了該調(diào)控軸對代間的影響。

在高脂飲食刺激下，母系肥胖導(dǎo)致子代更易患HCC，且這種易感性能夠傳代性累積。轉(zhuǎn)錄組測序和qPCR驗(yàn)證表明miR-27a-3p、Acsl1和Aldh2在子代中發(fā)生傳代性變化，并且生物信息學(xué)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示miR-27a-3p可直接調(diào)控Acsl1和Aldh2轉(zhuǎn)錄。在體外或體內(nèi)高脂血癥條件下，下調(diào)Acsl1和Aldh2都可以協(xié)同促進(jìn)細(xì)胞增殖(體外)或腫瘤生長(體內(nèi))。對裸鼠瘤內(nèi)注射miR-27a-3p激動(dòng)劑可下調(diào)Acsl1和Aldh2，從而促進(jìn)腫瘤生長；而注射miR-27a-3p拮抗劑則有相反的效果。此外，血清的miR-27a-3p水平在多代高脂喂食的母鼠中傳代性升高。向孕鼠體內(nèi)注射miR-27a-3p激動(dòng)劑不僅可以在子代(胎兒期、幼體期和成年期)肝臟中上調(diào)miR-27a-3p和下調(diào)Acsl1/Aldh2，而且還會(huì)加重二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的子代HCC。更重要的是，TCGA數(shù)據(jù)庫顯示miR-27a-3p上調(diào)和Acsl1/Aldh2下調(diào)與HCC患者的生存率呈負(fù)相關(guān)；同時(shí)，通過臨床合作，利用組織學(xué)染色檢測了由非酒精性脂肪肝或其他原因引起的HCC患者的腫瘤和非腫瘤組織，進(jìn)一步證明肝臟miR-27a-3p與Acsl1/Aldh2水平在這些患者中呈負(fù)相關(guān)。

該研究表明，母系肥胖通過miR-27a-3p-Acsl1/Aldh2軸調(diào)控子代對HCC發(fā)生發(fā)展的易感性。

摘譯自SUN Y, WANG Q, ZHANG Y, et al. Multigenerational maternal obesity increases the incidence of HCC in offspring via miR-27a-3p[J]. J Hepatol, 2020, 73(3)： 603-615.