吲哚菁綠熒光影像技術(shù)在胰腺癌治療中的應(yīng)用進展

孫相鈞，孫世波

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普通外科七病區(qū)，黑龍江 哈爾濱，150086)

近年，胰腺癌發(fā)病率逐年上升，死亡率處于惡性腫瘤第5位[1]。在胰腺癌病程中，早期癥狀不明顯，進展較快，對患者治療及預(yù)后效果極為不利。目前胰腺癌的主要治療手段仍為手術(shù)治療，根治性切除對于預(yù)后效果影響極大，由于術(shù)中缺乏對切緣界定、淋巴轉(zhuǎn)移、血管侵犯等評估方法，往往達不到R0切除，因此目前根治性手術(shù)的存活率僅約15%[2]。近年，吲哚菁綠熒光影像技術(shù)(indocyanine green fluorescence imaging，ICG-FI)在臨床中的應(yīng)用越來越廣泛，其在肝膽外科中實現(xiàn)了腫瘤定位、肝段染色、膽道識別等，顯示出ICG-FI在實現(xiàn)腫瘤顯像、重要結(jié)構(gòu)可視化及組織灌注等方面的優(yōu)勢[3]。本文現(xiàn)將ICG-FI在胰腺癌治療中的應(yīng)用進展作一綜述。

1 腫瘤識別與切緣界定

腫瘤的完全切除是實現(xiàn)根治性手術(shù)的關(guān)鍵。術(shù)前常用的影像學(xué)檢查如彩超、CT、MRI等只能提供二維圖像，影響術(shù)者對腫瘤位置及范圍的判斷，吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)熒光成像在肝腫瘤識別的應(yīng)用顯示其具備腫瘤可視化的作用[4]。Hutteman等[5]對8例可疑胰腺癌患者施行胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)中靜脈輸入5～10 mg ICG進行熒光成像，5 mg組與10 mg組的腫瘤/胰腺熒光比值分別為(0.89±0.25)與(1.22±0.39)，認為ICG熒光影像并不能提供有效的腫瘤分界?？紤]到低劑量的ICG產(chǎn)生的胰腺腫瘤的高滲透及增強效應(yīng)效果并不顯著[6]；此后Newton等[7]開展了一項前瞻性臨床試驗評估ICG-FI對胰腺腫瘤、切緣界定的有效性。20例可疑胰腺癌患者接受胰腺切除術(shù)，術(shù)前24 h予以2.5～5 mg/kg高劑量ICG注射，對ICG第二窗口行術(shù)中腫瘤及切緣熒光成像，手術(shù)共發(fā)現(xiàn)8例非浸潤性腫瘤、13例侵襲性腫瘤(胰腺導(dǎo)管腺癌12例，膽管癌1例)，3例非浸潤性腫瘤、12例侵襲性腫瘤有熒光顯示。在胰腺導(dǎo)管腺癌患者中，91.7%(11/12)有熒光效果，平均腫瘤背景比為(4.62±2.95)，13例侵襲性腫瘤中12例手術(shù)切緣熒光與最終病理一致，胰頸邊緣熒光陽性預(yù)測值為83.3%(5/6)，陰性預(yù)測值為100%(7/7)。此外，Rho等將ICG-FI應(yīng)用于胰腺鉤突與腸系膜上動脈的分離，顯示出其在胰十二指腸切除術(shù)中對于腹膜后邊緣清掃的潛力。由此可見，盡管ICG-FI在胰腺癌手術(shù)中的應(yīng)用尚不廣泛，但目前ICG熒光影像技術(shù)對于術(shù)中識別胰腺腫瘤及進行切緣界定具有較為良好的前景及應(yīng)用價值。

2 微轉(zhuǎn)移癌的識別與腫瘤分期

施行胰腺根治性手術(shù)后常出現(xiàn)短期內(nèi)復(fù)發(fā)，導(dǎo)致切除后生存率并不高，可能是這部分患者手術(shù)時可能已存在遠處的微轉(zhuǎn)移[8]，評估胰腺癌的轉(zhuǎn)移擴散在胰腺癌的治療中非常重要。Yokoyama等[9]評估了ICG-FI對識別胰腺癌肝微轉(zhuǎn)移的有效性。對49例術(shù)前檢查未見肝轉(zhuǎn)移病灶的胰腺癌患者進行術(shù)中熒光成像與術(shù)后組織病理檢測，發(fā)現(xiàn)13例肝臟出現(xiàn)異常熒光信號，但無明顯腫塊，最大直徑≥1.5 mm，組織病理學(xué)證實了8例肝微轉(zhuǎn)移癌(16%)。術(shù)后6個月內(nèi)隨訪結(jié)果顯示，病理證實肝微轉(zhuǎn)移癌的8例患者中7例有明顯肝轉(zhuǎn)移腫瘤(88%)，此外，41例中僅4例有明顯肝轉(zhuǎn)移瘤(10%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，5例有熒光顯示但未經(jīng)組織病理學(xué)證實的患者中3例肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。隨后的相關(guān)研究進一步證實ICG-FI對發(fā)現(xiàn)胰腺癌手術(shù)中肝臟微轉(zhuǎn)移的作用[10]。由于ICG-FI對于微轉(zhuǎn)移癌的識別作用，也可將其用于胰腺腫瘤分期的評估，指導(dǎo)臨床治療。Handgraaf等[11]通過腹腔鏡近紅外影像技術(shù)的前瞻性研究評估了在分期腹腔鏡檢查中使用ICG熒光影像的價值。通過術(shù)前ICG靜脈注射，利用觀察、術(shù)中超聲及熒光腹腔鏡檢查轉(zhuǎn)移腫瘤的方法，共發(fā)現(xiàn)7例可疑病灶，3例經(jīng)組織學(xué)病理確診為轉(zhuǎn)移病灶，術(shù)中熒光發(fā)現(xiàn)2例肝轉(zhuǎn)移(67%)。另一項正在進行的前瞻性研究也將評估ICG熒光影像鑒別胰腺癌微轉(zhuǎn)移的能力[12]。

3 組織灌注的評估

吻合口的組織愈合通常由無張力的吻合口對位與吻合處的血液循環(huán)共同決定，其中良好的血液循環(huán)是吻合口愈合的關(guān)鍵[13]。胰腺癌術(shù)后往往由于吻合口愈合不佳容易發(fā)生胰瘺等并發(fā)癥，不利于患者預(yù)后及延長生存期[14]。目前國內(nèi)外相關(guān)專家指出，不同吻合方法對于減少胰瘺的效果尚無一致性意見，但合適的吻合方式、較高的吻合質(zhì)量是減少胰瘺的關(guān)鍵[15-16]。其中保證吻合口的良好血運是預(yù)防胰瘺的有效方式之一[16]。通過術(shù)中對胰腺組織的灌注評估，及時發(fā)現(xiàn)缺血組織，可有效保證吻合口組織的血液循環(huán)。Subar等[17]報道1例患者于腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)中應(yīng)用ICG熒光影像技術(shù)，胰空腸吻合術(shù)前予以靜脈注射ICG，熒光影像下發(fā)現(xiàn)胰腺邊緣存在缺血部分，進一步切除后完成吻合，術(shù)后患者未出現(xiàn)胰瘺。Rho等[18]也認為，ICG熒光影像技術(shù)具有評估殘余胰腺灌注的能力。該研究中，注射ICG后熒光影像下觀察到前壁缺血部分，未進一步處理，術(shù)后發(fā)生胰瘺。Cai等[19]于腹腔鏡保留十二指腸的胰頭切除術(shù)中應(yīng)用ICG-FI。24例行腹腔鏡保留十二指腸胰頭切除術(shù)的患者中僅3例出現(xiàn)膽漏，發(fā)生胰瘺11例(45.8%)，僅1例(4.2%)出現(xiàn)B級胰瘺，未發(fā)生C級胰瘺，30 d死亡率為0。由于目前尚無有效的組織灌注評價工具，因此ICG-FI對胰腺組織灌注評估的作用優(yōu)勢明顯。

4 淋巴結(jié)構(gòu)可視化

胰腺癌由于對周圍組織的侵襲性高，常侵犯淋巴管、神經(jīng)等胰腺外組織，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胰腺癌預(yù)后不良的一個重要標志[20]。對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移識別或區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)徹底清掃，可能達到改善預(yù)后、提高生存率的目標[21]。Hirono等[22]通過使用ICG-FI確定了術(shù)中胰頭的淋巴管引流路徑，對20例行胰十二指腸切除術(shù)的患者，采用術(shù)中將ICG注射至胰腺鉤突前壁或后壁實質(zhì)的方法，在ICG熒光影像實時引導(dǎo)下觀察術(shù)區(qū)淋巴液流動，確定了7條主要淋巴引流途徑。Matsuki等[23]也利用ICG-FI觀察到胰內(nèi)的淋巴流動，初步闡釋了ICG-FI可用于指導(dǎo)胰十二指腸切除術(shù)中區(qū)域淋巴結(jié)清掃的范圍。此外，Tummers等[24]利用西妥昔單抗-IRDye800術(shù)中熒光成像實現(xiàn)了腫瘤周圍淋巴結(jié)可視化，并能檢出腫瘤的隱匿性病灶(直徑<5 mm)，靈敏度為88%(15/17個淋巴結(jié))。凸顯靶向熒光試劑結(jié)合熒光成像檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的巨大潛力。

5 ICG靶向藥物的應(yīng)用

雖然ICG在熒光成像中應(yīng)用廣泛，尤其在肝腫瘤、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中顯影明顯，但胰腺癌攝取ICG的能力較弱，開發(fā)腫瘤特異性靶點及ICG結(jié)合的改良ICG試劑，有望提高胰腺癌的術(shù)中識別效果。Qi等[25]將透明質(zhì)酸衍生納米顆粒與ICG結(jié)合形成NanoICG用于術(shù)中胰腺癌的近紅外熒光檢測。在注射NanoICG的原位胰腺導(dǎo)管腺癌模型中，觀察到熒光在胰腺內(nèi)顯著積聚，與胰腺非病變部分相比，表現(xiàn)出胰腺病變的增強。與注射ICG相比，熒光顯微鏡顯示NanoICG在胰腺病變、脾轉(zhuǎn)移中的熒光強度更高。Juhl等[26]將尿激酶纖溶酶原激活劑受體與熒光團ICG(ICG-Glu-Glu-AE105)結(jié)合的肽進行熒光成像，驗證了其在原位人類異種移植物胰腺癌模型中識別原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移的有效性。其中原發(fā)性腫瘤的平均腫瘤背景比為3.5，轉(zhuǎn)移瘤的平均腫瘤背景比為3.4。此外其他尚在研究中的靶向熒光藥物均表現(xiàn)出對胰腺腫瘤識別的特異性與敏感性，可進一步指導(dǎo)手術(shù)切除[27-30]。未來將ICG靶向藥物或其他靶向熒光藥物轉(zhuǎn)入臨床應(yīng)用將為熒光成像帶來巨大優(yōu)勢。

6 總結(jié)與展望

近年，使用ICG-FI在胰腺癌治療中的探索不斷增多，ICG-FI在胰腺腫瘤識別、切緣界定、微轉(zhuǎn)移癌的識別及組織灌注中具有一定作用，有助于實現(xiàn)根治性手術(shù)、減少胰腺術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的目的。ICG-FI在腫瘤分期中也有一定意義，避免了不必要的手術(shù)治療。但ICG作為一種非靶向型近紅外試劑，胰腺惡性腫瘤對ICG的攝取相當(dāng)有限，限制了其在胰腺腫瘤手術(shù)中的進一步應(yīng)用，目前尚在臨床前研究階段應(yīng)用的改良ICG試劑及其他靶向型近紅外光試劑均顯示了對胰腺腫瘤識別的特異性，有助于進一步提升熒光影像技術(shù)在胰腺癌治療中的應(yīng)用,但轉(zhuǎn)入臨床應(yīng)用尚需一段時間。盡管ICG-FI目前存在一定限制，但有望在未來不斷擴大在胰腺癌治療中的應(yīng)用，并對胰腺癌手術(shù)的治療效果與預(yù)后產(chǎn)生更加積極的影響。