老年慢性便秘和腸道菌群相關(guān)性研究

馬后蓮，姚健鳳

復(fù)旦大學附屬華東醫(yī)院消化科，上海200040

慢性便秘是一種常見疾病狀態(tài)，多根據(jù)患者的主觀癥狀進行診斷，可表現(xiàn)為排便頻數(shù)減少、排便費力等。根據(jù)羅馬IV 診斷標準[1]，功能性便秘必須符合以下2 點或2 點以上：（1）至少1/4 的排便存在費力感；（2）至少1/4 的排便為塊狀便或硬便；（3）至少1/4 的排便有不凈感；（4）至少1/4 的排便有肛門、直腸梗阻感/阻塞感；（5）至少1/4 的排便需以手法幫助；（6）每周自發(fā)排便少于3 次。若上述癥狀出現(xiàn)6 個月，同時近3 個月持續(xù)存在即是慢性便秘。老年慢性便秘分類眾多，主要分為慢性功能性便秘、器質(zhì)性疾病相關(guān)性便秘和藥物相關(guān)性便秘。其中慢性功能性便秘占多數(shù)，又可以進一步分為慢性傳輸型便秘、正常傳輸型便秘（以便秘型腸易激綜合征為典型）、排便障礙型便秘和混合型便秘4 大類。

慢性便秘的患病率因診斷標準、地理位置、年齡、性別、飲食及調(diào)查方法等不同而不盡相同。其全球患病率為12%～17%[1]，我國的患病率為3%～11%[2]。國內(nèi)調(diào)查顯示，60 歲以上老年人的慢性便秘患病率為13%～18%，80 歲以上的老年人患病率可高達37%[2]。其中老年女性的慢性便秘患病率是老年男性的2～3 倍[3]。慢性便秘狀態(tài)影響老年人的日常生活，可導(dǎo)致老年人失能[4]，嚴重者會誘發(fā)急性心肌梗死、腦梗死等突發(fā)事件[5]。老年慢性便秘的病因及發(fā)病機制雖不完全清楚，但已有研究顯示便秘和腸道菌群失調(diào)有關(guān)[6-8]。因此，本文對腸道菌群和老年慢性便秘的相關(guān)性做一綜述。

1 正常腸道菌群組成及作用

人體的腸道是由細菌、古生菌、真菌及病毒等組成的巨大微生物庫[9]。腸道菌群一般按照門、綱、目、科、屬、種這6 個水平逐層分級。在門水平上，98%以上是擬桿菌門和厚壁菌門；在屬水平上，以擬桿菌屬、普氏桿菌屬和瘤胃球菌屬等最為豐富[9]。Mariat 等[10]發(fā)現(xiàn)腸道菌群有一個建立到衰老的過程，然而腸道菌群的老化本身就會給機體健康帶來一定的隱患?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與食物的消化吸收、能量代謝、免疫調(diào)節(jié)和生長發(fā)育等相關(guān)，還能參與結(jié)腸癌、肥胖、便秘、炎癥性腸病等多種疾病的發(fā)生與發(fā)展[11]。

2 老年慢性便秘的腸道菌群變化

2.1 菌群多樣性及豐度改變 Alpha 多樣性指數(shù)是對群落中物種的數(shù)量及物種的豐度測定，主要包括chao 指數(shù)、ace 指數(shù)、shannon 指數(shù)及simpson 指數(shù)等。其中chao 指數(shù)和ace指數(shù)只反映群落中物種數(shù)量的多少；而shannon 指數(shù)和simpson 指數(shù)不僅能夠反映群落中總的物種數(shù)量，還能考慮群落中每個物種的豐度情況。研究發(fā)現(xiàn)[12-13]，shannon 指數(shù)從出生時開始增長，其高峰出現(xiàn)在青春期，到老年期呈下降趨勢，且shannon 指數(shù)在百歲老人中的減少最為明顯。這種腸道菌群多樣性的減少可能影響宿主的免疫功能，對于中老年人免疫功能影響較其他年齡段人群更大，可能導(dǎo)致老年衰弱和多病。Huang 等[14]對比了功能性便秘組和健康對照組的2 組糞便菌群發(fā)現(xiàn)，功能性便秘患者的simpson 指數(shù)小于健康對照組，說明便秘組腸道菌群的數(shù)量或菌群豐度少于健康對照組。而解蕭宇等[8]發(fā)現(xiàn)，慢性傳輸型便秘組和健康對照組的糞便細菌均以擬桿菌門和厚壁菌門最為豐富，但慢性傳輸型便秘組中放線菌門相對豐度升高，梭桿菌門相對豐度降低，健康對照組中不存在廣古菌門、甲烷短桿菌屬及甲烷球形菌屬。因此，老年人腸道菌群的多樣性減少或某些菌屬的豐度變化可能是老年慢性便秘的發(fā)病機制之一，以菌群多樣性和菌群豐度正常的微生物制劑治療老年慢性便秘理論上是可行的。

2.2 益生菌豐度減少和潛在致病菌豐度增加 慢性便秘患者由于長時間未排便，可能導(dǎo)致腸道菌群多樣性和豐度改變，又稱為腸道菌群失調(diào)。張旭等[7]通過分離培養(yǎng)老年便秘人群和老年非便秘人群糞便中的5 種菌群，發(fā)現(xiàn)老年便秘組中的菌群豐度由多至少排序依次為腸桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、葡萄球菌和酵母菌，而老年非便秘組的排序則是雙歧桿菌、腸桿菌、乳酸桿菌、酵母菌和葡萄球菌。進一步對比分析發(fā)現(xiàn)，老年便秘組中的雙歧桿菌、乳酸桿菌及酵母菌等益生菌的含量較老年非便秘組少，而葡萄球菌和腸桿菌等潛在致病菌較老年非便秘組多。也有學者發(fā)現(xiàn)便秘患者的腸道菌群失調(diào)在男女中比例不一，普拉氏梭桿菌只在男性中減少，雙歧桿菌只在女性中減少[15]。從微生態(tài)角度分析，雙歧桿菌酵解單糖形成的醋酸和乳酸的代謝產(chǎn)物可改善腸蠕動，加快糞便至肛門的運輸，從而改善便秘?？梢?，益生菌減少和潛在致病菌增加也可能是老年慢性便秘的發(fā)病機制之一。

2.3 其他

2.3.1 甲烷及產(chǎn)甲烷菌 有學者認為產(chǎn)甲烷菌（如甲烷短桿菌屬和甲烷球形菌屬等）能夠利用乳果糖為底物代謝產(chǎn)生氫氣和甲烷，而這些氫氣和甲烷與小腸運輸時間和結(jié)腸運輸時間呈負相關(guān)[16]。Meta 分析[17]與上述研究結(jié)果如出一轍，顯示甲烷能夠延緩腸道傳輸時間，差異有統(tǒng)計學意義（OR：3.51，95%：2.00～6.16）。Chatterjee 等[18]發(fā)現(xiàn)呼氣試驗甲烷的含量和便秘的嚴重程度呈正相關(guān)，甲烷含量越高，排便次數(shù)越少，便秘程度越嚴重。換而言之，產(chǎn)甲烷菌可以通過甲烷增加腸道的運輸時間，糞便在腸道停留時間過久會導(dǎo)致糞便干硬，最終形成便秘。

2.3.2 產(chǎn)短鏈脂肪酸相關(guān)性菌群 有機酸中碳鏈的碳原子少于6 個就稱為短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid, SCFA），例如：乙酸、丙酸和丁酸。其中大多數(shù)的丁酸是由厚壁菌門產(chǎn)生的。El-Salhy 等[19]認為產(chǎn)短鏈脂肪酸相關(guān)性菌群通過產(chǎn)生SCFA 從而提高腸道動力、縮短結(jié)腸傳輸時間，進而增加排便次數(shù)，同時SCFA 能促進雙歧桿菌和乳酸桿菌生長，而雙歧桿菌及乳酸桿菌等益生菌已被證實有助于改善功能性便秘的癥狀。Mancabelli 等[20]發(fā)現(xiàn)功能性便秘組患者產(chǎn)丁酸鹽的菌屬（糞球菌屬和玫瑰球菌）少于健康對照組。SCFA 能夠影響腸道細胞間的5-羥色胺釋放，隨之改變腸道平滑肌的收縮，縮短腸道運輸時間；降低腸道PH 值，抑制致病菌的定殖和發(fā)展，同時促進益生菌生長，成為老年慢性便秘的保護性因素。因此，推測老年慢性便秘可能是由于缺少這一保護因素所致。

3 從腸道菌群角度治療老年慢性便秘

3.1 益生菌 益生菌[21]顧名思義是有益于宿主健康的菌群，它可以由1 種或多種細菌組成。已知的益生菌主要包括雙歧桿菌、乳球菌和乳酸桿菌等。研究表明，益生菌可以增加宿主腸道菌群的多樣性，改變腸道微生物群的數(shù)量和/或微生物活性，改善腸道動力，從而使腸道失調(diào)狀態(tài)正?；痆22]。此外，益生菌不僅可以改善老年人便秘，還可以提高血清白蛋白、前白蛋白和總蛋白含量，改善由于營養(yǎng)不良引起的疾病[23]。目前，益生菌制劑的配比、劑量、給藥時間、有無長期不良反應(yīng)等諸多臨床問題仍需不斷實踐，其治療便秘的療效參次不齊，但多數(shù)研究顯示益生菌對于改善便秘有一定療效。

3.2 益生元 益生元主要包括菊粉、低聚寡糖和低聚半乳糖等，它的主要作用是選擇性加速某些細菌的生長，提高這些菌群的活性，改善宿主的健康狀況[24]。Meta 分析顯示，益生元能夠一定程度上改善便秘患者的癥狀和大便性狀[25]。與益生菌相比，益生元對消化屏障有更強的抵抗力，成本更低，風險更小，且更易融入飲食[26]。

3.3 合生元 合生元是益生菌和益生元2 者的復(fù)合制劑，能夠發(fā)揮協(xié)同作用，使宿主的腸道菌群結(jié)構(gòu)和質(zhì)量趨于健康人水平。Fateh 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，便秘患者在服用合生元制劑4 周后，可明顯增加排便次數(shù)，糞便性狀也逐步改善。Huang 等[14]通過合生元治療后發(fā)現(xiàn)，53 例便秘患者的大腸埃希菌和梭菌屬含量較4 周前下降，而雙歧桿菌和乳酸桿菌的含量上升。其可能的機制是增加益生菌含量，抑制條件致病菌含量，重塑腸道菌群結(jié)構(gòu)。目前合生元單獨用于老年便秘治療的研究較少，其療效仍不確切。

3.4 糞便菌群移植 糞便菌群移植（fecal microbiota transplantation, FMT）作為一種新型治療方法，是將健康人的糞便移入受試者腸道內(nèi)，從而改善受試者腸道菌群。FMT 能夠有效模擬健康人腸道菌群，發(fā)揮腸道菌群作用，使便秘人群的癥狀得以緩解，甚至完全康復(fù)。然而FMT 存在以下缺點[28]：（1）患者的接受程度有限；（2）存在腹痛、腹脹、腹瀉等不良反應(yīng)；（3）操作過程中存在污染的隱患；（4）FMT 的量和頻率等眾多因素尚不清楚。20 例頑固性便秘患者給予FMT 治療1 周后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT 可以增加腸道菌群的多樣性，縮短結(jié)腸（右半結(jié)腸、左半結(jié)腸和直腸）運輸時間，考慮FMT 改變了腸道動力，使腸道菌群正?；?，并抑制了條件致病菌。然而FMT 技術(shù)未來也需要更多的臨床實踐加以證實[29]。

4 小結(jié)

慢性便秘已經(jīng)成為困擾全球人類健康的一個重要因素。近年來的研究發(fā)現(xiàn)老年慢性便秘和腸道菌群存在密切聯(lián)系，老年慢性便秘人群腸道菌群的多樣性及物種豐度存在變化，益生菌的豐度減少，潛在致病菌增加。但目前微生物制劑治療老年慢性便秘的療效仍不確切，且相關(guān)研究尚不成熟，腸道菌群導(dǎo)致慢性便秘的發(fā)病機制及關(guān)鍵致病菌群不清。因此，老年慢性便秘的關(guān)鍵致病菌可能是今后研究的重要方向，而由關(guān)鍵致病菌導(dǎo)致便秘的機制及微生物診療等相關(guān)臨床問題也有待于進一步研究。