肝移植術(shù)后機械通氣時間延長的預測因素及干預措施

王 翰，左祥榮，曹 權(quán)

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學科，南京 210029

肝移植是治療終末期肝病最有效的手段之一[1]。肝移植受體術(shù)后神志逐漸轉(zhuǎn)清醒配合，呼吸和血流動力學穩(wěn)定，符合脫機篩查標準，通過自主呼吸試驗后可以拔除氣管插管[2]，絕大部分移植受體能夠在術(shù)后及時脫離呼吸機，拔除氣管插管，但依然存在部分受體脫機困難，術(shù)后機械通氣時間延長(prolonged mechanical ventilation，PMV)。PMV的定義目前學術(shù)界尚無統(tǒng)一標準[3]，對于外科術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU的患者如心臟外科術(shù)后PMV一般定義為機械通氣時間超過24 h[4-5]，肝移植術(shù)后的PMV目前國內(nèi)外研究一般也采用此標準[6-8]。PMV可加重原發(fā)病，增加術(shù)后感染等并發(fā)癥的發(fā)生率，延長ICU和住院時間，增加病死率。本文系統(tǒng)回顧國內(nèi)外相關(guān)研究，總結(jié)肝移植術(shù)后PMV發(fā)生的危險因素及潛在的干預措施，希望為臨床防治PMV提供理論依據(jù)和實踐參考。

1 術(shù)前預測因素及可干預措施

1.1 術(shù)前肝臟功能 終末期肝病模型(MELD)評分和Child-Pugh評分均是評估終末期肝病嚴重程度和與預后的常用評分。MELD評分因其以客觀指標為依據(jù)、相對精確、結(jié)合腎功能等諸多因素，被廣泛認可，又因其能準確預測終末期肝病患者在等待肝移植過程中的死亡率，被廣泛用來器官分配[9]。另外，MELD評分與肝移植受體預后有良好的相關(guān)性，評分越高，肝移植受者預后越差。Kleine等[10]對2006年-2010年德國漢諾威醫(yī)學院254例肝移植受體分析發(fā)現(xiàn)，MELD評分>30是PMV(>7.5 d)的獨立危險因素。而Karapanagiotou等[11]的研究提出，MELD評分≥23的受體肝移植術(shù)后機械通氣時間相對延長6 d(P=0.013)。國內(nèi)學者[12]的研究也發(fā)現(xiàn)術(shù)前高MELD評分是術(shù)后PMV的獨立危險因素之一。

除了MELD評分外，其他肝功能指標對肝移植術(shù)后PMV的發(fā)生也有重要的預測價值。韓國Danforth等[7]對124例病例回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前升高的ALT與術(shù)后PMV顯著相關(guān)(P=0.031)。Sahinturk等[6]針對121例兒童肝移植病例的回顧性分析得出，術(shù)前AST水平升高是兒童肝移植受者PMV的影響因素。國內(nèi)河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院的方明星等[8]研究了100例肝移植受體臨床數(shù)據(jù)，經(jīng)過logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)術(shù)前膽紅素水平是發(fā)生PMV的獨立危險因素之一。Yuan等[13]通過對2002年-2008年美國國家移植登記與醫(yī)療保險索賠數(shù)據(jù)庫10 517例肝移植受體的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，移植前出現(xiàn)腹水是術(shù)后PMV重要的預測因素。多項研究[6,14-15]也證明術(shù)前肝性腦病是肝移植術(shù)后PMV的獨立危險因素之一。

1.2 術(shù)前合并臟器功能不全或入住ICU 腎功能不全是終末期肝病最常見的并發(fā)癥，移植前腎功能損傷是預后不良的重要預測因素[16]。移植前腎功能不全主要分為急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)和慢性腎臟疾病。而常見原因包括肝腎綜合征、IgA腎病、乙型肝炎相關(guān)性腎病。肝腎綜合征是失代償期肝硬化常見并發(fā)癥，也是患者死亡的獨立危險因素[17]。肝移植受體若術(shù)前合并腎功能不全，則圍術(shù)期液體管理困難，易內(nèi)環(huán)境紊亂，且術(shù)后心功能不全、肺水腫、藥物蓄積等均會繼發(fā)嚴重并發(fā)癥，影響術(shù)后機械通氣時間，是受體死亡的獨立危險因素[17]。有研究[7]發(fā)現(xiàn)，肝移植術(shù)后PMV組肝腎綜合征發(fā)生率增高。另有研究[10]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前需要透析是肝移植術(shù)后PMV的危險因素之一。

受體在肝移植術(shù)前呼吸衰竭需氣管插管、機械通氣，術(shù)后機械通氣時間更傾向于延長[10]。在一項針對546例患者的回顧性研究中，Glanemann 等[18]發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后發(fā)生PMV的受體有44.3%術(shù)前接受機械通氣。

肝臟疾病患者術(shù)前需要ICU治療多提示疾病復雜、危重，術(shù)后更可能無法早期脫機拔管，出現(xiàn)PMV。Kleine等[10]分析提示，肝移植受體術(shù)前需要ICU治療(P=0.001)、肝臟供體ICU治療時間(P<0.001)均是受者術(shù)后PMV的危險因素。因此，術(shù)前積極處理合并癥、并發(fā)癥，糾正器官功能衰竭，也有可能降低術(shù)后PMV的發(fā)生。

1.3 肝移植受者的人口學和臨床特征 肝硬化、肝癌、膽汁淤積性肝病、遺傳代謝性疾病等均能導致肝功能衰竭，最終需肝移植治療[1]。但不同原發(fā)病，也會導致術(shù)后機械通氣時間不同。Danforth等[7]發(fā)現(xiàn)較其他肝臟疾病相比，丙型肝炎(P=0.027)、酒精性肝炎(P=0.015)與術(shù)后PMV顯著相關(guān)。另外，受體再次移植、急性肝衰竭術(shù)后更易發(fā)生PMV[18]。

性別也會影響肝移植術(shù)后機械通氣時間。Wang等[19]發(fā)現(xiàn)女性受體在肝移植時存在更嚴重的原發(fā)肝病及合并癥。女性、肝性腦病、高MELD評分與潛在的其他危險因素相結(jié)合，使女性肝移植受體較男性更具危險性。Danforth等[7]則發(fā)現(xiàn)男性是PMV的保護因素?？赡苁桥栽诟我浦矔r常常年齡更大，且相對更虛弱。這或許能部分解釋性別帶來的差異。

肝肺綜合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)與門靜脈性肺動脈高壓是由肝實質(zhì)或血管異常導致的兩種不同肺血管疾病[20]。HPS引起的重度低氧血癥(PaO2<60 mm Hg)是肝移植的指征，移植可顯著改善死亡風險和病死率。但由于液體負荷和感染，術(shù)后氧合可能惡化，機械通氣、ICU時間均延長，病死率也高于無HPS的受體[21]。合并門靜脈性肺動脈高壓，圍手術(shù)期風險大大增加。由于術(shù)中輸血補液增加心臟前負荷，原有肺高壓急劇加重。同時，術(shù)中使用的灌注液、靜脈輸注低溫液體，以及缺血再灌注后肝臟釋放的無氧代謝產(chǎn)物，均加重肺高壓。肺血管的器質(zhì)性變化導致通氣/血流比失調(diào)，也是術(shù)后低氧血癥和脫機延遲的原因。Mangus等[22]對1263例肝移植受體進行分析，其中有102例(8%)確診為肺動脈高壓，研究發(fā)現(xiàn)，合并肺動脈高壓的肝移植受體術(shù)后呼吸機撤機時間延長(>48 h)發(fā)生率顯著增加(40% vs 26%，P<0.01)。

肝硬化性心肌病(cirrhotic cardiomyopathy，CCM)是由肝硬化導致的以心肌運動受損為主的慢性心功能損害，晚期可發(fā)生心功能衰竭[23]。Wehmeyer等[24]對659例肝硬化尸檢資料分析后發(fā)現(xiàn)，任何肝硬化患者均更易發(fā)生右心室異常和嚴重冠狀動脈硬化。M?ller等[25]認為CCM將會導致手術(shù)后心功能衰竭，影響脫機拔管時間。但目前由于臨床對CCM的認識還不夠，僅有一篇研究[26]認為CCM對于肝移植術(shù)后機械通氣時間沒有明顯影響，可能還需要進一步研究。

1.4 術(shù)前營養(yǎng)不良、肌肉消耗 肝移植受體術(shù)前長期能量攝入不足，消耗過多，代謝紊亂，大多存在嚴重營養(yǎng)不良，影響預后。術(shù)前肌肉減少癥發(fā)生率較高，且對肝移植圍術(shù)期有不良影響，將延長術(shù)后機械通氣、ICU及住院時間[27]。因此，術(shù)前營養(yǎng)不良狀態(tài)需得到充分重視和處理，以減少術(shù)后感染發(fā)生、機械通氣依賴，改善預后。

1.5 其他 術(shù)前高血糖也是PMV發(fā)生的危險因素。施景等[12]建議術(shù)前血糖大于7 mmol/L，需注意術(shù)后可能會出現(xiàn)PMV。因此術(shù)前控制血糖水平，或許能減少術(shù)后PMV的發(fā)生。

2 術(shù)中預測因素及可干預措施

2.1 術(shù)中失血量、輸血量、手術(shù)持續(xù)時間 肝移植手術(shù)復雜、難度高、時間久、創(chuàng)傷大，受體術(shù)前常存在凝血功能異常、低蛋白血癥等情況，肝臟釋放類肝素樣物質(zhì)、術(shù)中使用肝素，導致難以有效止血，故術(shù)中常需輸注血液制品，而術(shù)中大量輸血會引起容量負荷過重、肺水腫、肺損傷，促使PMV發(fā)生。

Glanemann等[18]發(fā)現(xiàn)發(fā)生PMV的受體中，有更多比例術(shù)中曾發(fā)生大量出血、需大量輸血。國內(nèi)也有類似的結(jié)論，術(shù)中大量失血是肝移植受體發(fā)生PMV的獨立影響因素。施景等[12]認為術(shù)中出血量是PMV的獨立影響因素，術(shù)中失血量每多1 ml/h，發(fā)生PMV的風險增加0.004倍。

與此同時，肝移植受體術(shù)中大量輸血亦被認為會導致術(shù)后PMV。Biancofiore等[28]研究表明，術(shù)中輸紅細胞懸液超過12 U是肝移植術(shù)后延遲拔管(>8 h)的危險因素。Lee等[29]將107例肝移植病例資料分組，術(shù)后在手術(shù)室或術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU的1 h內(nèi)成功拔管的為“早期拔管組”，其余的為“非早期拔管組”，兩組間多因素分析結(jié)果提示,只有術(shù)中輸紅細胞懸液≤7.0 U是早期拔管的預測因子。方明星等[8]回歸分析發(fā)現(xiàn)術(shù)中懸浮紅細胞輸入量是機械通氣時間>24 h的獨立危險因素之一。

更長的手術(shù)時間對肝移植受體打擊更大，直接影響術(shù)后機械通氣時間。Lee等[29]分析發(fā)現(xiàn),手術(shù)時間與術(shù)后無法早期拔除氣管插管相關(guān)。Sahinturk等[6]針對兒童肝移植的研究認為手術(shù)持續(xù)時間是PMV的獨立危險因素。

因此，術(shù)前積極糾正凝血功能障礙，不斷提高手術(shù)操作水平，減少手術(shù)中出血及輸血，可能是減少PMV發(fā)生的有效措施。

2.2 術(shù)中尿量 術(shù)中尿量會受到容量水平、腎功能、藥物等多因素影響。麻醉、出血等因素導致有效循環(huán)容量減少、血壓下降，腎灌注不足，出現(xiàn)急性腎功能不全，而積極液體復蘇易發(fā)生液體潴留、導致肺水腫，延長脫機拔管時間。Lee等[15]通過多因素分析揭示術(shù)中尿量<0.5 ml·kg-1·h-1是PMV的獨立危險因素。方明星等[8]研究證實術(shù)中尿量減少是肝移植術(shù)后發(fā)生PMV的獨立危險因素之一。高思楠等[30]發(fā)現(xiàn)，術(shù)中尿量減少也是術(shù)后急性腎功能衰竭(acute renal failure，ARF)的獨立危險因素之一，一旦發(fā)生ARF，機械通氣時間明顯延長。因此認為肝移植術(shù)中維持充足的尿量是有益的，盲目增加補液來維持尿量可能加重肺水腫，延遲脫機拔管。如何把握術(shù)中液體平衡，仍需手術(shù)醫(yī)生、麻醉醫(yī)生密切關(guān)注及斟酌。

2.3 術(shù)中低血壓 術(shù)中反復、持續(xù)出現(xiàn)低血壓，將引起臟器灌注不足，繼發(fā)多器官功能損害。Park等[14]研究后發(fā)現(xiàn)，術(shù)中受體出現(xiàn)血壓<70 mm Hg的情況超過3次，是PMV的危險因素。Lee等[15]多因素分析認為術(shù)中無肝前期血壓波動是術(shù)后PMV的獨立危險因素。國內(nèi)高思楠等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中低血壓持續(xù)時間是ARF的獨立危險因素，而肝移植術(shù)后早期ARF的患者機械通氣時間更長。所以肝移植術(shù)中要維持相對平穩(wěn)且適當?shù)难獕核?，避免較大波動，以減少其他器官功能損害和PMV發(fā)生。

2.4 術(shù)中血鈉水平變化 低鈉血癥是反映肝病嚴重程度的指標之一，也是終末期肝病肝移植術(shù)前預后不良且獨立于MELD評分的重要指標之一，MELD聯(lián)合血清鈉(MELD-Na)評分已被用于肝移植候選者的分配。肝移植術(shù)中大量出血、滲出，體液流失嚴重，而用來補液的大多數(shù)晶、膠體液和血制品都含有不同濃度的鈉離子。對于低鈉血癥患者來說，術(shù)中使用較多含鈉液體會使原本就不穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境發(fā)生急劇波動[14]，其血鈉快速、劇烈的改變可導致如滲透性脫髓鞘綜合征的嚴重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，而神經(jīng)功能障礙已被證明是危重患者長期機械通氣的危險因素。Park等[14]分析顯示低鈉血癥受體術(shù)中血鈉水平發(fā)生嚴重改變(≥10 mEq/L)可預測PMV。有研究[31]還發(fā)現(xiàn)術(shù)中低鈉血癥不僅導致肝移植術(shù)后PMV，也是術(shù)后ICU時間延長和預后不良的危險因素。因此，對肝移植受體要采取嚴格、細致的術(shù)中管理，避免血鈉升高超過10 mmol/L，從而預防PMV發(fā)生，改善其預后。

2.5 術(shù)中乳酸水平 乳酸由組織細胞無氧代謝產(chǎn)生，主要在肝臟代謝。肝移植術(shù)中血乳酸水平持續(xù)升高可能與移植肝功能障礙相關(guān)。另外，術(shù)中低灌注、急性腎損傷以及嚴重低氧血癥均會導致血乳酸產(chǎn)生能力超過移植肝的代謝能力。Lee等[29]分析107例活體肝移植，提出術(shù)中循環(huán)水平可以通過乳酸值來反映，并提出術(shù)中最后一次血清乳酸值≤8.2 mmol/L可作為肝移植術(shù)后早期拔管的預測指標。但該研究中活體肝移植使用供體的右肝葉，大小僅僅是死亡供體肝的一半。此外，手術(shù)時間長也是乳酸堆積的原因。因此，血乳酸水平的影響因素較多，若想通過血乳酸評估病情，還必須結(jié)合受體的其他信息綜合評價。

3 術(shù)后預測因素

3.1 術(shù)后移植肝功能 由于供肝質(zhì)量不良、術(shù)中缺血再灌注損傷、排斥反應等，移植肝出現(xiàn)肝功能不全甚至無功能，影響機械通氣時間和預后。Glanemann等[18]的研究使用術(shù)后AST初始峰值判斷缺血再灌注損傷發(fā)生，以AST>1000 U/L為嚴重缺血再灌注損傷，揭示了缺血再灌注損傷與術(shù)后拔管時間之間存在聯(lián)系(P<0.01)，而經(jīng)過多因素分析后發(fā)現(xiàn)嚴重再灌注損傷是PMV的危險因素(P=0.034 9)。施景等[12]的研究也證實術(shù)后AST是PMV的獨立危險因素之一。

移植肝失功能是比術(shù)后肝功能不全更嚴重的一種并發(fā)癥。Biancofiore等[28]分析后得出結(jié)論，術(shù)后拔管時間>24 h的受體移植肝失功能是其延遲拔管的危險因素。

3.2 術(shù)后肺部并發(fā)癥 肝移植術(shù)后肺部并發(fā)癥是導致移植術(shù)后受體致殘、致死的主要原因，發(fā)生率高達42.1%～96.5%。常見的肺部并發(fā)癥包括肺水腫、肺部感染、胸腔積液、肺不張和急性呼吸窘迫綜合征等。其原因包括術(shù)前因素(如受體年齡、肝病嚴重程度、并存的基礎肺疾病等)和圍術(shù)期因素(如術(shù)中液體平衡、出血量、液體總量等)[32]。

血管外肺水指數(shù)(extravascular lung water index，ELWI)可反映早期肺水腫嚴重程度，而肺血管通透性指數(shù)(pulmonary vascular permeability index，PVPI)可表示肺血管通透性，用來提示損傷嚴重程度、評估肺水腫原因。ELWI和PVPI可反映肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征的嚴重程度，與預后呈負相關(guān)[33]。Garutti等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后PMV(>48 h)的受體手術(shù)結(jié)束時存在更高的ELWI[(11.6±3)ml/kg vs(9.3±2)ml/kg，P=0.009 9]和PVPI(2.94±1.00 vs 1.8±0.08，P<0.01)。Chan等[33]發(fā)現(xiàn)術(shù)前高ELWI、PVPI的受體肝移植術(shù)后更易發(fā)生急性肺損傷，需要機械通氣時間更長。

容量負荷過重將增加肺水腫的風險，中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)能在一定程度上反映容量負荷狀態(tài)。研究[35]發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后24 h內(nèi)維持CVP于0～6 mm Hg較6～12 mm Hg更有利于保護肺功能，減少肺水腫，減少PMV。

Kleine等[10]以移植后第1天氧合指數(shù)來量化術(shù)后肺功能障礙程度，發(fā)現(xiàn)氧合指數(shù)小于200 mm Hg是導致術(shù)后長時間機械通氣和短期死亡的獨立危險因素之一。

肝移植術(shù)后的肺部感染與PMV、住ICU時間延長、原發(fā)性移植物無功能以及需要腎臟替代治療等密切相關(guān)[32]。Ikegami等[36]分析后發(fā)現(xiàn)術(shù)后肺部感染與PMV(>3 d)相關(guān)。

一旦發(fā)生肺部感染，耐藥菌感染可能更容易導致PMV。Mazza等[37]發(fā)現(xiàn)術(shù)后存在耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌感染的肝移植受者較無感染的術(shù)后更可能發(fā)生PMV(100% vs 64%，P=0.043)。一項前瞻性觀察隊列研究[38]分析了553例肝移植病例，多因素分析得出結(jié)論，產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科感染是術(shù)后PMV的危險因素。

3.3 術(shù)后AKI AKI是肝移植術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一[39]。術(shù)前存在腎功能不全、手術(shù)時間、術(shù)中再灌注綜合征、低血壓、輸血、膿毒癥、使用免疫抑制劑等因素，均是術(shù)后AKI的危險因素[40]。肝移植術(shù)后出現(xiàn)AKI，將影響早期拔除氣管插管[28]，機械通氣時間明顯延長。因此，必須高度重視術(shù)后AKI的發(fā)生，避免不必要的腎毒性藥物、術(shù)中嚴格控制血流動力學參數(shù)、避免高血糖都是有助于減少AKI發(fā)生的重要措施，而早期發(fā)現(xiàn)AKI和腎臟替代治療可能有助于改善預后[40]。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，肝移植術(shù)后發(fā)生PMV 的主要危險因素中，達到共識的有肝功能不全、術(shù)前合并臟器功能不全和需ICU治療、人口學和臨床特征、術(shù)中出血量、輸血量、手術(shù)持續(xù)時間、循環(huán)容量、內(nèi)環(huán)境紊亂、術(shù)后肺部并發(fā)癥、AKI等。但是，現(xiàn)有研究很少是前瞻性的，結(jié)果會受各種因素影響，諸如樣本量、地域分布、年代跨度、采集分析方法等。而術(shù)前評估、手術(shù)操作及術(shù)后管理水平的差異，也勢必造成結(jié)果的差異。為了更加明確PMV的危險因素，需要更多的前瞻性研究。全面認識 PMV 的危險因素，充分處理術(shù)前合并問題，努力控制術(shù)中及術(shù)后的相關(guān)影響因素，將有益于早期脫離呼吸機支持，促進受體康復，改善肝移植受體預后。