固體分散技術(shù)的研究進(jìn)展*

陳雪晴，孫加燕，徐 源，朱金燕

(安慶醫(yī)藥高等專科學(xué)校，安徽安慶 246052)

固體分散體(solid dispersion, SD)是指藥物尤其是難溶性的固體藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無(wú)定形狀態(tài)高度分散在適宜的載體材料中形成的固態(tài)分散體系，又稱為固體分散物[1]。固體分散技術(shù)則是把藥物制成SD時(shí)所用的制劑技術(shù)。該概念于1961年由Sekiguchi等[2]首次提出，發(fā)現(xiàn)通過(guò)配制低共熔混合物可以提高藥物的釋放速度，提高不同理化性質(zhì)的難溶性藥物的生物利用度。固體分散技術(shù)作為制劑中間體，依據(jù)需要可以制備成不同劑型，通過(guò)改變劑型改變藥物的分散狀態(tài)，提高難溶性藥物的釋放和溶出，增加藥物的生物利用度[3]。

近年來(lái)，固體分散技術(shù)在藥物制劑方面得到了較好的應(yīng)用，為藥物劑型的創(chuàng)新改革增添了方式。本文從SD的載體材料、制備方法、穩(wěn)定性及解決方法幾個(gè)方面介紹固體分散技術(shù)在制劑領(lǐng)域的研究進(jìn)展，為該技術(shù)的推廣應(yīng)用提供參考。

1 固體分散體的載體材料

1.1水溶性載體 水溶性載體材料因其能夠增加難溶性藥物的溶出、加快藥物的溶解、提高藥物的生物利用度而多用于速釋SD的制備。常用的有：(1)高分子聚合物：聚乙二醇(PEG)類、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)[4]、聚氧乙烯(PEO)、聚甲基丙烯酸羥乙酯水凝膠等；(2)纖維素衍生物類：羥丙基纖維素(HPC)[5]、羥丙甲纖維素(HPMC)[6]、卡波姆(Carbopol)等；(3)表面活性劑(或具有自乳化能力)：甘油酯、磷脂﹑賣澤﹑芐澤類、泊洛沙姆等[7]；(4)其他類：尿素、糖、有機(jī)酸及其衍生物等[8]；(5)新型材料：Inutec SPI[9]、R-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(R-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)[10]、磷脂質(zhì)[11]等。

1.2脂溶性載體 脂溶性載體在實(shí)際應(yīng)用中多作為緩(控)釋SD的制備。常用的有：乙基纖維素(EC)類、系列含季銨基團(tuán)的聚丙烯酸樹脂類(EudragitE, RL和RS等)、脂質(zhì)類(如膽固醇﹑β-谷甾酸﹑棕櫚酸甘油酯﹑蓖麻油酯等)[12-13]。

1.3腸溶性載體 常用的有：(1)纖維素類：醋酸纖維素酞酸酯(CAP)﹑羧甲基乙基纖維素(CMEC)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)﹑鄰苯二甲酸羥丙基纖維素(MPMCP)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-55)等[14]；(2)聚丙烯酸樹脂類：聚丙烯酸樹脂Ⅱ號(hào)、Ⅲ號(hào)。

1.4聯(lián)合載體 如PEG 6000和泊洛沙姆188聯(lián)用載體[15]、納米SiO2和泊洛沙姆188聯(lián)用載體[16]、PVP k29/32和HPMC聯(lián)用載體等[17]。劉暢等[18]對(duì)聯(lián)合載體SD的特性進(jìn)行表征，采用溶劑蒸發(fā)法制備氟苯尼考SD，通過(guò)單因素試驗(yàn)考察不同載體種類(泊洛沙姆188(F68)、尿素、PEG 4000、PEG 400、聚維酮 k30(PVP k30)、溶劑種類、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溫度等對(duì)氟苯尼考飽和溶解度的影響，結(jié)果得到了制備該分散體的最佳條件，其中尿素和PVP k30[m(尿素)∶m (PVPk30) = 5∶4]聯(lián)用載體對(duì)藥物溶出速率的增加較好。

2 固體分散體制備的新技術(shù)

2.1靜電旋壓法 該方法利用固溶、分散技術(shù)和納米技術(shù)。藥物-載體溶液在電壓為5～30 kV時(shí)，電場(chǎng)去除藥物-載體溶液在空氣界面的表面張力，形成亞微米直徑的纖維。其中，纖維的直徑取決于表面張力、介電常數(shù)、進(jìn)給速度和電場(chǎng)強(qiáng)度等多種因素。藥物的釋藥速率通過(guò)控制藥物-載體比例和SD的直徑來(lái)實(shí)現(xiàn)[19]。

2.2熱熔擠出技術(shù) (melt extrusion technology, HME) HME是改善難溶性藥物溶解度的常用方法，可以避免殘留溶劑[20-21]。該方法將熔融法與擠出相結(jié)合，將熔融狀態(tài)的藥物和藥用輔料均勻混合，然后通過(guò)設(shè)備擠出。Gao等[22]以PVP VA64為載體，采用HME法制備了齊墩果酸的SD，增加了齊墩果酸的溶解度和口服生物利用度。Sathigari等[23]以Eudragit EPO和Plasdone S-630為載體，通過(guò)HME制備了依非韋倫SD，以提高其溶出速率。結(jié)果表明，與純藥物相比，依非韋倫的溶解度顯著增加(197 g / mL)。以Eudragit EPO和Plasdone S-630為載體的藥物從SD中釋放約96 %和82 %，分別是單獨(dú)藥物的2.0倍和1.7倍，大大提高了該藥物的溶出度。

2.3超臨界流體技術(shù) (supercritical fluid technology, SCF) SCF的基本原理是將藥物和載體溶解在超臨界溶劑(如CO2)中，通過(guò)噴嘴噴射到低壓膨脹容器中?？焖倥蛎泴?dǎo)致溶解的藥物和載體迅速成核，在很短的時(shí)間內(nèi)形成理想粒徑分布的固體分散顆粒。該方法的優(yōu)點(diǎn)是可以最大限度地減少使用有機(jī)溶劑。在該技術(shù)中，CO2是制備難溶性藥物SD的合適溶劑，主要是因其臨界溫度低(31.04 ℃)、臨界壓力低(7.38 MPa)、無(wú)毒、易燃性差及環(huán)境安全[24]。到目前，SCF可以通過(guò)超臨界溶液膨脹(RESS)、氣體抗溶劑、超臨界抗溶劑(SAS)技術(shù)等多種方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。為了改善厄貝沙坦溶出度及口服生物利用度，Adeli等[25]采用普朗尼克F-127為載體，以SAS技術(shù)為基礎(chǔ)，采用超臨界流體法制備SD。結(jié)果表明，在超臨界流體過(guò)程中，SD是由多元納米粒子組成的，增加了藥物的溶出度，提高了藥物的相對(duì)生物利用度。

2.4高速靜電紡絲技術(shù) 高速靜電紡絲技術(shù)是固體分散技術(shù)與納米技術(shù)的結(jié)合，該方法中固體纖維是由聚合流體或熔體通過(guò)毫米級(jí)噴嘴輸送產(chǎn)生的，高速靜電紡絲技術(shù)工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，與各種活性成分(包括那些熱不穩(wěn)定的成分)的相容性較好，適用于納米纖維的制備和生物醫(yī)學(xué)藥物的釋放控制[26]。Démuth等[27]以聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯(6:4)和羥丙基甲基纖維素為載體，用高速靜電紡絲技術(shù)制備了伊曲康唑的SD并對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行考察，結(jié)果表明高速靜電紡絲法制備的SD的釋放度大大提高。

2.5流化床包衣技術(shù) 流化床包衣技術(shù)將藥物與輔料置于適當(dāng)?shù)娜軇┲腥芙?，然后放入流化床包衣裝置中，通過(guò)向顆粒狀輔料中噴入該溶液，并覆蓋其表面，干燥去除溶劑，得到相應(yīng)的SD，該制備技術(shù)可直接壓片。Sun等[28]以聚維酮為載體材料，采用流化床包衣技術(shù)制備水飛薊素SD，結(jié)果表明流化床包衣技術(shù)具有制備SD的潛力，大大增加了藥物的溶出度。

2.6微環(huán)境 pH (microenvironment pH, pHM) 調(diào)控技術(shù) pHM調(diào)控技術(shù)是將有機(jī)酸或堿化劑加入pHM調(diào)節(jié)劑來(lái)調(diào)控pH，使得藥物在釋放的過(guò)程中不受環(huán)境pH的影響，實(shí)現(xiàn)口服藥物不依賴pH釋放且又可以維持藥物的高分散性，防止藥物結(jié)晶析出，增加和促進(jìn)了藥物的溶出度，常用于口服緩控釋制劑的制備[29]。

3 固體分散體的穩(wěn)定性

3.1影響固體分散體穩(wěn)定性的因素

3.1.1藥物與載體的相互作用 選擇的載體應(yīng)對(duì)主藥的化學(xué)穩(wěn)定性無(wú)影響，且無(wú)毒、不致癌，不與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不發(fā)生與藥物治療目的相悖的作用，且廉價(jià)易得[30]。SD中藥物和載體因氫鍵和化學(xué)結(jié)合而發(fā)生相互作用[31]，當(dāng)兩者發(fā)生一定的作用時(shí)，SD的某些性質(zhì)被改變，從而影響其穩(wěn)定性。

3.1.2制備方法 藥物在載體中的分散狀態(tài)因SD的制備方法的不同而不同，而SD穩(wěn)定性的不同是由其理化性質(zhì)不同造成的。不同的制備方法對(duì)SD的穩(wěn)定性都可能產(chǎn)生不同的影響，在實(shí)際的制備過(guò)程中，需要依據(jù)藥物的不同特性選擇適當(dāng)?shù)妮d體材料，增加SD的穩(wěn)定性[32]。

3.1.3分子遷移率 SD的老化過(guò)程本質(zhì)上是分子運(yùn)動(dòng)引起藥物和載體自發(fā)聚集的一種宏觀遷移現(xiàn)象[33]。單冬媛等[34]通過(guò)制備穿心蓮內(nèi)酯SD時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物的溶出速率與溫度的升高成正比，因隨著溫度的升高，分子的運(yùn)動(dòng)加快，遷移速率增加，降低了SD的穩(wěn)定性，加快了藥物從載體中溶出的速度，藥物在儲(chǔ)存過(guò)程中從無(wú)定形狀態(tài)再結(jié)晶，導(dǎo)致SD的生物利用度降低。因此，分子的遷移率與藥物的穩(wěn)定性緊密相關(guān)，在制備和存儲(chǔ)的過(guò)程中，應(yīng)避免分子遷移率增大對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。

3.1.4水分及其他貯存條件 SD中水分的殘留會(huì)加快分子的遷移率，降低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)(Tg值是藥物分子遷移率高低的分界線)，致使SD中無(wú)定形狀態(tài)的藥物重結(jié)晶的速率和范圍增大[35]。因而SD的干燥對(duì)其保持穩(wěn)定有重要的作用。此外，溫度、濕度、光照、雜質(zhì)均對(duì)SD的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。

3.2提高固體分散體穩(wěn)定性的方法 (1)選擇適宜的載體材料[36]：張娟等[37]通過(guò)應(yīng)用VA64、S630、PEG6000、Soluplus四種親水性不同的載體材料制備聯(lián)苯雙酯SD，結(jié)果顯示不同親水材料制備的SD均可提高藥物的溶出度，其中Soluplus最為顯著，優(yōu)先應(yīng)用。(2)適宜的制備方法及工藝：Patterson等[38]以PVP/VA 64和PVP/VA 37為載體材料，采用噴霧干燥法和熱熔擠壓法制備卡馬西平和雙嘧達(dá)莫SD并對(duì)其進(jìn)行了表征，結(jié)果表明，兩種方法均可制得相應(yīng)的SD，但組分間的溶解度參數(shù)差異較大，顯示不同方法制備的SD存在明顯差異。(3)嚴(yán)格控制貯存條件：因大部分的SD的載體材料多為親水性材料，吸濕性較大，吸收水分后可降低SD的Tg值。另外，水可能競(jìng)爭(zhēng)藥物與載體的結(jié)合，抑制兩者之間的相互作用，促發(fā)相分離[39]。

4 展望

SD為現(xiàn)代劑型的發(fā)展提供了一種重要手段，該技術(shù)有效的提高了難溶性藥物的溶解性和生物利用度。因載體材料種類和性質(zhì)不同，在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)全面考慮藥物的特性而選擇最適宜的載體材料，并需要對(duì)其增溶的機(jī)制、藥物與載體的理化性質(zhì)及相互作用、表征技術(shù)的改進(jìn)做更深的研究，同時(shí)還要考慮難溶性藥物在胃腸道中的實(shí)際溶解度與溶出效果以及副作用等，有助于全面闡明藥物的結(jié)構(gòu)和溶出機(jī)理。其中限制SD更加廣泛應(yīng)用的穩(wěn)定性問(wèn)題可作為未來(lái)研究的重點(diǎn)，進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)，加深老化的機(jī)制研究，促使中藥材中有效成分提取分離后利用該技術(shù)可得到更為廣泛的商業(yè)應(yīng)用。