CT無創(chuàng)血流儲備分?jǐn)?shù)的原理及其臨床應(yīng)用進(jìn)展

王潔，方向明

冠心病(coronary artery disease，CAD)是目前全球致死率第一的疾病，其早期診斷及治療對患者的預(yù)后有著重要意義。對CAD的評估可分為非侵入性和侵入性，結(jié)構(gòu)性和功能性評估。非侵入性檢查CCTA對CAD結(jié)構(gòu)的評價(jià)已廣泛應(yīng)用于臨床，但其主要作為排除有重要意義CAD的手段，而對有臨床意義需要血運(yùn)重建患者的檢出有較高的假陽性，容易使患者接受不必要的侵入性檢查[1]。且冠脈的結(jié)構(gòu)性狹窄與其功能性缺血匹配度差[2]，所以臨床對CAD的評估需要結(jié)構(gòu)和功能的綜合信息。對CAD的功能性非侵入性檢查主要有SPECT心肌灌注成像，其主要判斷患者心肌有無缺血，心肌血流狀態(tài)有無異常改變，但心肌灌注的血流狀態(tài)不能與心外膜主要血管相對應(yīng)，這主要是由于心肌微循環(huán)狀態(tài)的異常而出現(xiàn)不一致。PET可直接得出CFR心肌血流貯存，定量評價(jià)心肌血流，但對于評價(jià)冠脈病變，其與SPECT存在同樣的局限。近年來，部分研究應(yīng)用負(fù)荷心肌CT灌注成像(computed tomography perfusion，CTP)評價(jià)心肌是否缺血，得出較好結(jié)論[3-5]，但其均需結(jié)合CCTA一起輔助臨床診療，增加了患者的射線暴露。

侵入性無創(chuàng)血流儲備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)作為診斷冠脈功能性狹窄以及評價(jià)是否需要進(jìn)行血運(yùn)重建的金標(biāo)準(zhǔn)，是冠脈血管在充血負(fù)荷下，狹窄遠(yuǎn)端與近端壓力的比值。Pijls等[6]研究表明，F(xiàn)FR<0.75 的病變會引起心肌缺血，若FFR>0.80 則不太可能引起心肌缺血，雖然存在一定的灰色區(qū)域(0.75～0.80)，臨床依然將FFR≤0.8作為指導(dǎo)臨床決策的陽性標(biāo)準(zhǔn)。但FFR操作需要一定的技術(shù)水準(zhǔn)且費(fèi)用較高，較難在臨床廣泛應(yīng)用。CT無創(chuàng)血流儲備分?jǐn)?shù)(Fractional flow reserve derived from computed tomography angiography，F(xiàn)FRCT)是一種基于高質(zhì)量的CCTA圖像數(shù)據(jù)，不需負(fù)荷藥物，不需額外掃描且無額外輻射劑量的評價(jià)冠脈FFR的一種新方法[7]。本文旨在介紹FFRCT成像的技術(shù)原理、臨床應(yīng)用情況及其成本效益分析。

FFRCT的基本技術(shù)原理

1.Heart Flow FFRCT

Heart Flow FFRCT(美國，加利福尼亞)是一種商用分析軟件，是基于高質(zhì)量的CCTA圖像數(shù)據(jù)，模擬冠脈生理學(xué)參數(shù)、利用血流動力學(xué)的一系列數(shù)學(xué)模型，得出冠脈樹任一點(diǎn)的壓力與主動脈壓力比值的一種后處理技術(shù)，這個(gè)比值即為FFRCT值[8]。其生理學(xué)模型基于三個(gè)原則：①冠狀動脈供給量滿足靜息時(shí)的心肌需求(靜息時(shí)冠狀動脈總血流量與心室質(zhì)量有關(guān)，通過心肌質(zhì)量可得出冠狀動脈總血流量)；②靜息時(shí)微循環(huán)的阻力與供血血管的大小成反比，但不是線性關(guān)系(可得到靜息狀態(tài)下的冠狀動脈循環(huán)阻力)；③微循環(huán)對冠狀動脈正常血流最大充血下的反應(yīng)是可以預(yù)測的，冠脈腺苷充血負(fù)荷與冠脈阻力指數(shù)存在一定的關(guān)系[9](模擬得出最大充血狀態(tài)下冠狀動脈的微循環(huán)阻力)。對于冠狀動脈的血流動力學(xué)模型，主要利用基于質(zhì)量守恒和動量平衡的“Navier-Strokes方程”，且在解方程時(shí)假設(shè)血液的粘度、密度等物理性質(zhì)恒定。簡單來說，F(xiàn)FRCT的計(jì)算首先依賴CCTA數(shù)據(jù)得出冠脈樹的結(jié)構(gòu)模型，定量冠脈總的及分支的血流量，確定心肌微循環(huán)阻力和充血狀態(tài)下的冠脈阻力，最終利用計(jì)算血流動力學(xué)(computational fluid dynamics，CFD)方法計(jì)算冠脈血流、壓力等從而得出冠脈樹任一點(diǎn)FFRCT值。HeartFlow的FFRCT分析是基于3D的全階模型，其運(yùn)算量大，目前都在美國核心實(shí)驗(yàn)室的超級計(jì)算機(jī)里運(yùn)行，對血管內(nèi)血流的還原度和精準(zhǔn)度較高，但計(jì)算時(shí)間較長，需2～4個(gè)小時(shí)完成，且需離線處理和遠(yuǎn)程傳輸，對臨床的廣泛應(yīng)用有一定限制。

2.現(xiàn)場工作cFFR軟件

cFFR軟件分析(德國，西門子公司，cFFRCFD)基于降維的一階模式計(jì)算流體力學(xué)，計(jì)算量較小，耗時(shí)相對較短，可以在現(xiàn)場工作站進(jìn)行[10]。它使用融合的計(jì)算方法，通過簡化的一維模式計(jì)算冠脈非病變區(qū)域，三維模式用于計(jì)算狹窄病變區(qū)，從而減少計(jì)算量及計(jì)算時(shí)長；但其對小分支、分叉處及彌漫性病變的診斷能力有所下降。

基于人工智能算法的深度機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)模式的cFFRML算法采用離線訓(xùn)練的多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，學(xué)習(xí)冠狀動脈解剖與相應(yīng)血流動力學(xué)之間的復(fù)雜關(guān)系[11]。人工智能算法的訓(xùn)練使用了一個(gè)大型數(shù)據(jù)庫，綜合生成冠脈解剖及其相應(yīng)的血流動力學(xué)條件。最后基于患者CCTA 解剖的幾何特征，如血管直徑、長度和狹窄程度等，利用之前學(xué)過的關(guān)系來得到cFFR值。另外，其他公司如東芝、飛利浦等也在開發(fā)自己的CT FFR相關(guān)軟件以應(yīng)用于臨床。

FFRCT的臨床應(yīng)用

1.FFRCT的臨床診斷價(jià)值

FFRCT最早應(yīng)用于2011年的DISCOVER-FLOW(Diagnosis of ISChemiaCausing Stenoses Obtained Via Non-invasivE FRactional FLOW Reserve)試驗(yàn)[7]，其納入了來自4個(gè)中心103例患者的159支血管，以侵入性FFR為參考標(biāo)準(zhǔn)，分別以CCTA狹窄≥50%和FFRCT≤0.8為陽性結(jié)果，對比了CCTA與FFRCT診斷冠脈血流動力學(xué)狹窄的價(jià)值。分別以患者和血管為基礎(chǔ)，F(xiàn)FRCT的診斷準(zhǔn)確率分別為87.4%和84.3%，ROC曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.92和0.90，而CCTA分別為61.2%、58.5%以及0.70、0.75，明顯低于FFRCT。在DeFACTO(Determination of Fractional Flow Reserve by Anatomic Computed Tomographic AngiOgraphy)的前瞻性多中心試驗(yàn)中[12]，對來自17個(gè)中心的252例患者407支血管進(jìn)行了FFRCT分析。與DISCOVER-FLOW的結(jié)果類似，F(xiàn)FRCT的診斷準(zhǔn)確率、敏感度和特異度(73%、90%、54%)均高于CCTA(64%、84%、42%)，基于患者和血管的診斷缺血能力AUC也分別有所提高(0.68至0.81；0.75至0.81)。由于FFRCT的結(jié)果對CCTA的圖像質(zhì)量有較高的要求，第三個(gè)多中心試驗(yàn)NXT(HeartFlow analysis of coronary blood flow using CT angiography: NeXt sTeps)遵守既定的圖像采集最佳實(shí)踐、心率控制、硝酸甘油的使用等[13]，分析了254例患者484支血管的FFRCT，基于血管進(jìn)行分析，其診斷準(zhǔn)確率和特異度均為86%，高于CCTA的準(zhǔn)確率和特異度(65%和60%)，診斷性能AUC由基于患者的0.81提高至0.90，基于血管的0.79提高至0.93，也較前兩項(xiàng)研究有所提高。

隨著現(xiàn)場工作軟件的開發(fā)和臨床前應(yīng)用，西門子cFFR基于CFD和基于ML的軟件也分別得到臨床診斷價(jià)值的驗(yàn)證[10,12,13]，Coenen等[10]以侵入性FFR為標(biāo)準(zhǔn)，評價(jià)了cFFR的診斷價(jià)值，其診斷準(zhǔn)確率、敏感度和特異度分別為74.6%、87.5%和65.1%，均高于CCTA(56.1%、81.3%和37.6%)。但左室肥大、糖尿病及較大的血管直徑會影響結(jié)果，降低診斷準(zhǔn)確性[14]。這可能是由于在左室肥大的情況下，心肌質(zhì)量與冠狀動脈血流的關(guān)系發(fā)生了改變，增大了FFRCT與侵襲性FFR之間的偏差。糖尿病可改變冠脈微血管阻力，也可影響冠狀動脈充血。對于FFRCT與FFR的絕對差值隨血管直徑增大而增大的現(xiàn)象，一種解釋可能是在流量較大的大血管中，湍流壓降更占優(yōu)勢，從而增加了計(jì)算和測量FFR之間的差異。然而，大血管的FFRCT數(shù)值偏差并沒有導(dǎo)致臨床上有關(guān)血流動力學(xué)意義的錯(cuò)誤分類。

對于中等程度(30%～70%，部分機(jī)構(gòu)評價(jià)為25%～70%或40%～70%、40%～80%)的狹窄，CCTA或ICA的狹窄程度結(jié)果最易出現(xiàn)與FFR功能性缺血不匹配的情況，從而使患者漏診或進(jìn)行不必要的侵入性檢查，因此FFRCT在這部分病例中的應(yīng)用尤為重要。在上述3個(gè)多中心試驗(yàn)的子研究及多個(gè)cFFR的單中心試驗(yàn)中[10,15-19]，中等程度的狹窄被單獨(dú)進(jìn)行分層分析。在DISCOVER-FLOW的中等程度病變(40%～69%)研究中[17]，F(xiàn)FRCT的診斷準(zhǔn)確率和特異度分別為86%和83%，明顯高于CCTA的56%和26%。DeFACTO的中等程度病變(30%～70%)研究中[12]，F(xiàn)FRCT的診斷準(zhǔn)確率及敏感度(71%，82%)亦高于CCTA(57%，37%)。在DeFACTO的另一個(gè)中等病變(30%～69%)研究中[18]，F(xiàn)FRCT基于患者和血管的診斷性能AUC分別為0.81和0.79，而CCTA僅有0.50和0.53。對于NXT的中等程度狹窄(30%～70%)研究[13]，采用FFRCT評價(jià)的準(zhǔn)確率和特異度也均有提高(51%～80%，32%～79%)。在降維的現(xiàn)場cFFRCFD軟件使用中，對中等程度(25%～69%)狹窄的診斷[10]，其同樣具有較高的價(jià)值，準(zhǔn)確率、敏感度及特異度均有所提高(47.9%～71.5%，82.5%～87.3%，21.0%～59.3%)。Hu等[19]基于機(jī)器學(xué)習(xí)的cFFRML評價(jià)中等程度的狹窄(40%～80%)，其診斷效能AUC可達(dá)0.864，具有一定的臨床意義。

2.FFRCT對臨床決策制定的輔助、預(yù)后預(yù)測和成本效益分析

虛擬支架的應(yīng)用及對決策制定的輔助：與其他無創(chuàng)功能檢查相比，F(xiàn)FRCT的潛在優(yōu)勢可能是它既能計(jì)劃和模擬冠脈介入治療，又能預(yù)測血運(yùn)重建的獲益。Kim等[20]揭示了FFRCT在“虛擬PCI置入術(shù)”中的作用，即通過修改原解剖的計(jì)算模型來消除一個(gè)或多個(gè)狹窄，從而模擬支架置入術(shù)后的解剖變化。然后重新計(jì)算壓力、血流和FFRCT，以顯示血運(yùn)重建后所能預(yù)期的治療效果。其研究包括44例在術(shù)前進(jìn)行FFRCT檢查的患者，分別在PCI前后測量FFR，F(xiàn)FRCT值分別于虛擬支架前后盲法測量。FFRCT預(yù)測支架置入后缺血(FFR≤0.8)的診斷準(zhǔn)確率為96%。該新方法可改善介入前治療計(jì)劃，減少手術(shù)時(shí)間、對比劑使用和輻射暴露，以及冠脈介入的后續(xù)操作，如一系列的FFR或靜脈超聲測量等。

對臨床診療決策制定的指導(dǎo)，Packard等[21]和Tesche等[22]進(jìn)行了相關(guān)的單中心回顧性分析，Packard等分別以FFRCT≤0.8及CCTA狹窄≥70%為臨床決策制定及后續(xù)血運(yùn)重建的標(biāo)準(zhǔn)，得出其陽性預(yù)測值(positive predictive value，PPV)分別為74%和88%，F(xiàn)FRCT的陰性預(yù)測值(negative predictive value，NPV)(96%)則高于CCTA(84%)。FFRCT的指導(dǎo)能力AUC為0.92，CCTA為0.904，兩者聯(lián)合的AUC可達(dá)0.941。對于鈣化積分較高的患者，隨著鈣化積分的增高，CCTA的預(yù)測能力不斷下降，而FFRCT仍可保持較高的預(yù)測血運(yùn)重建的能力。在這一方面，F(xiàn)FRCT體現(xiàn)了較好的優(yōu)勢。Tesche等[22]對74例患者行cFFRML分析，評價(jià)其對阻塞性CAD診療決策的指導(dǎo)能力，診療計(jì)劃包括藥物治療或血運(yùn)重建，血運(yùn)重建又分為PCI和搭橋。CCTA-FFRCT(CCTA≥50%且FFRCT≤0.8)對預(yù)測患者是否需要血運(yùn)重建及哪種方式重建有一定的指導(dǎo)意義，準(zhǔn)確率均達(dá)到99%，有潛力融入臨床的診療流程中。

FFRCT的臨床結(jié)局及成本效益分析：為了FFRCT更好地應(yīng)用于臨床，理解它對資源利用、成本效益和工作流程的潛在影響是很重要的。Hlatky等[23]設(shè)計(jì)了一個(gè)成本效益模型，以確定FFRCT對總體成本的潛在影響。他們發(fā)現(xiàn)，通過FFRCT策略選擇行ICA和PCI的患者，與最常見的ICA和PCI可視化指導(dǎo)策略相比，可降低30%的費(fèi)用和減少12%的不良事件發(fā)生，這使得患者的費(fèi)用從10702美元減少到7674美元。同樣，最近日本的成本效益(NXT子研究)分析結(jié)果表明，通過FFRCT策略行PCI患者與傳統(tǒng)定性ICA指導(dǎo)患者可導(dǎo)致相應(yīng)的成本減少32%，主要不良心血管事件減少19%[24]。

Curzen等[25]為了評估FFRCT作為臨床工具的能力，與RIPCORD類似，其進(jìn)行了FFRCT的RIPCORD研究，評價(jià)FFRCT若常規(guī)應(yīng)用與CCTA相比是否會改變臨床決策。在此研究中，三位介入心臟病專家評估CCTA(有報(bào)告，評價(jià)病變的存在和嚴(yán)重程度)，結(jié)合每例患者的FFRCT數(shù)據(jù)，達(dá)成診療共識。結(jié)果顯示，F(xiàn)FRCT改變了36%的患者的治療策略，PCI率降低了30%，PCI靶血管治療降低了18%。這些結(jié)果與在最初的RIPCORD研究中使用ICA和FFR的方法得到的結(jié)果非常相似。

FFRCT對穩(wěn)定型心絞痛和疑似冠心病患者的影響在一項(xiàng)觀察性前瞻性大型多中心研究PLATFORM(Prospective Longitudinal Trial of FFRCT: Outcome and Resource Impacts; NCT01943903)中進(jìn)行評估[26]，比較常規(guī)指導(dǎo)與FFRCT指導(dǎo)決策的資源利用和臨床結(jié)局。其主要終點(diǎn)是90天內(nèi)的定量ICA陰性者(大于2.0mm的血管內(nèi)狹窄<50%)行ICA的比率，次要終點(diǎn)是1年后主要不良心血管事件的發(fā)生率和90天的資源利用率。研究結(jié)果表明，在計(jì)劃ICA組中，12%的FFRCT指導(dǎo)的患者無梗阻性CAD，較常規(guī)護(hù)理患者(73%)明顯降低(降低了83%，P< 0.0001)；且61%的患者在接受FFRCT結(jié)果后，血管造影被取消。在計(jì)劃行無創(chuàng)檢測的患者中，常規(guī)組(6%)與FFRCT(13%)組在ICA無阻塞性CAD的發(fā)生率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.95)。以FFRCT為基礎(chǔ)取消ICA的患者在90天內(nèi)無不良臨床事件發(fā)生，常規(guī)組與FFRCT指導(dǎo)組在臨床結(jié)局上無差異。該研究的另一個(gè)重要結(jié)論是，在1年的隨訪中，117例CCTA/FFRCT檢查結(jié)果表明沒必要行ICA的患者，沒有發(fā)生任何主要不良事件。該研究還表明，在相似的預(yù)后和生活質(zhì)量下，F(xiàn)FRCT指導(dǎo)的治療在隨訪的一年花費(fèi)減少了4018美元(減少了33%)。通過使用FFRCT，醫(yī)生可有效地對患者進(jìn)行分類，使其得到最合適的治療，并減少使用不必要的ICA。這突出了FFRCT在指導(dǎo)穩(wěn)定性CAD患者治療決策方面的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。然而，仍有幾個(gè)臨床問題有待解決，在計(jì)劃行ICA 的FFRCT組中，F(xiàn)FRCT假陽性率相對較高，陽性預(yù)測值為68.4%。另一個(gè)值得關(guān)注的問題是類似于侵襲性FFR，F(xiàn)FRCT的“灰色區(qū)域”(0.75～0.80)的證據(jù)仍然缺乏。

Lu等[27]對PROMISE(PROspective Multicenter Imaging Study for Evaluation of Chest Pain)的數(shù)據(jù)進(jìn)行FFRCT分析，發(fā)現(xiàn)降低了44%的因CCTA而行ICA的假陽性者，使得行ICA后進(jìn)行血運(yùn)重建的患者率提高了24%，與CCTA相比，其可作為一個(gè)較好的預(yù)測血運(yùn)重建和心臟不良事件的指標(biāo)。目前，一項(xiàng)觀察FFRCT在現(xiàn)實(shí)臨床中的應(yīng)用，以及對臨床決策、結(jié)局和資源利用等方面綜合影響的前瞻性多中心試驗(yàn)ADVANCE(Assessing Diagnostic Value of Non-invasive FFRCT in Coronary Care)正在進(jìn)行中[28]。

3.FFRCT結(jié)果的影響因素

FFRCT在存在冠脈鈣化的情況下依然具有較高的診斷性能。在一項(xiàng)包括214例患者(333支血管)的NXT試驗(yàn)子研究中[29]，Agatston評分四分位數(shù)的FFRCT診斷準(zhǔn)確性、靈敏度或特異度沒有明顯差異，包括Agatston評分在416到3599之間的患者中最高的四分位數(shù)。在Agatston評分最高的血管中，F(xiàn)FRCT與CCTA相比，其對缺血的鑒別能力有明顯改善(0.91 vs 0.71,P=0.004)。鈣化對FFRCT影響沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義很可能是因?yàn)镕FRCT的計(jì)算過程包括總的冠狀動脈和心肌解剖信息。相比之下，CCTA狹窄評估依賴于對血管結(jié)構(gòu)的識別，從而導(dǎo)致腔內(nèi)可評價(jià)性降低，對結(jié)果的解釋產(chǎn)生較大影響。

對于圖像噪聲、移動偽影及冠脈鈣化，其對結(jié)果有一定負(fù)面影響，但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而心電不匹配則能夠顯著影響FFRCT結(jié)果，降低效能[30]。而CCTA掃描前硝酸甘油和倍他樂克的使用可提高FFRCT的診斷效能。另外，對于現(xiàn)場cFFR軟件，CCTA掃描前對血壓的準(zhǔn)確測量也能夠提高cFFR的準(zhǔn)確性，尤其是對于一些臨界病變的評價(jià)[31]。

不足及局限性

由于FFRCT依賴于冠狀動脈的準(zhǔn)確分割，影響CCTA圖像質(zhì)量的因素同樣對FFRCT有影響，如心電不匹配、移動偽影、鈣化產(chǎn)生的射線硬化偽影、圖像噪聲等，這些問題可通過嚴(yán)格遵守CCTA圖像采集指南而使影響最小化，特別是通過使用β-受體阻滯劑來降低心率和心率變異性，以及使用舌下硝酸甘油來擴(kuò)張冠脈。因此，良好的圖像質(zhì)量仍是心臟CT成像的首要目標(biāo)。

與FFR相比，F(xiàn)FRCT的診斷性能可能會受到患者對血管擴(kuò)張劑的微循環(huán)反應(yīng)性和生理?xiàng)l件差異的影響，這些差異可能會影響流體密度和粘度等假設(shè)的參數(shù)。黏度假設(shè)為血氧飽和度/血紅蛋白濃度，在正常范圍內(nèi)對FFRCT的影響最小。然而，在嚴(yán)重貧血的情況下，降低粘度可能會影響其計(jì)算，但是這種影響的程度尚不清楚。

迄今為止，F(xiàn)FRCT的評估僅限于接受CCTA檢查的已知或疑似CAD的穩(wěn)定患者。既往有冠脈搭橋術(shù)、PCI有可疑支架內(nèi)再狹窄的患者、急性冠脈綜合征患者或心肌梗死后30天內(nèi)者均排除在研究之外。因此，F(xiàn)FRCT對于更廣泛人群的冠心病患者的普適性也有待進(jìn)一步探索。

總之，雖然FFRCT在其使用范圍上有一定限制，但其對臨床的綜合價(jià)值及應(yīng)用前景還是有著很大優(yōu)勢。