影響鎂基多孔材料臨床應(yīng)用的問題及解決策略

冀盛亞，徐 珂，馮 振，鄭先鋒，王衛(wèi)東，李承斌

（1.河南工學(xué)院 電纜工程學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003；2.河南工學(xué)院 工程技術(shù)中心，河南 新鄉(xiāng) 453003；3.河南工學(xué)院 材料科學(xué)與工程學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003）

我國在1999年已進(jìn)入人口老齡化社會(huì)，預(yù)計(jì)2025年中國老齡人口數(shù)量將突破3億[1]。同時(shí)，我國由于突發(fā)性事故導(dǎo)致的骨創(chuàng)傷患者達(dá)300萬人/年[2]。在此背景下，具有生物相容性的醫(yī)用植入材料成為由衰老和創(chuàng)傷造成的大尺寸不規(guī)則缺損骨組織的高效替代者。

目前，臨床應(yīng)用的骨組織植入材料按照其屬性可分為[3,4]：高分子聚合物材料（聚乳酸、聚酯類）、生物陶瓷復(fù)合材料、生物惰性金屬材料等。高分子聚合物的強(qiáng)度低，且其剛性和抗疲勞性較差。陶瓷材料較大的脆性導(dǎo)致其在沖擊載荷作用下易斷裂。生物惰性金屬材料主要以不可降解的不銹鋼、鎳鈦合金、鈷鉻鉬合金、鈦合金為主，這些生物惰性金屬材料的彈性模量及強(qiáng)度遠(yuǎn)高于人體骨骼，易造成嚴(yán)重的“應(yīng)力屏蔽效應(yīng)”，影響骨組織痊愈。同時(shí)，在長期的使用過程中，生物惰性金屬材料會(huì)產(chǎn)生磨屑及有毒離子（如鈦合金在使用的過程中會(huì)溶解析出釩元素，Co-Cr合金會(huì)溶解析出鈷、鉻離子，不銹鋼會(huì)釋放鎳離子），造成人體的過敏、炎癥或細(xì)胞毒性反應(yīng)，嚴(yán)重情況下會(huì)引起組織壞死。對(duì)于只需短期植入的材料，如骨固定用骨釘、接骨板合金、棒髓內(nèi)釘?shù)?，不可降解的惰性金屬材料還需要二次取出手術(shù)，增加了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和患者的病痛，也導(dǎo)致醫(yī)療成本上升。

進(jìn)入21世紀(jì)，醫(yī)用金屬植入材料的研發(fā)正在從生物惰性向生物活性和功能化（生物相容性、可控降解性、誘導(dǎo)再生性、廣譜抑菌性）方向快速邁進(jìn)，鎂基多孔材料憑借其獨(dú)特的性能優(yōu)勢(shì)，正成為醫(yī)用金屬植入材料領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[3-5]。

1 鎂基多孔生物材料的性能優(yōu)勢(shì)

多孔生物材料作為醫(yī)用金屬植入材料的一個(gè)分支，是從20世紀(jì)中期逐步發(fā)展起來的，相對(duì)于傳統(tǒng)惰性金屬植入材料而言，鎂基多孔生物材料主要有以下特點(diǎn)：①較高的生物安全性。鎂作為人體中重要的營養(yǎng)元素，參與人體正常的新陳代謝，被譽(yù)為“人體健康的催化劑”[3]，其在正常人體內(nèi)的含量約為1mol，僅次于鈣、鈉和鉀，位居第四。前期的人體及動(dòng)物耐受性實(shí)驗(yàn)證實(shí)[3-5]，體內(nèi)過高的鎂含量會(huì)隨著汗液和尿液代謝出體外，不產(chǎn)生體內(nèi)宿留和沉積，植入鎂基材料后的人體沒有出現(xiàn)明顯的過敏、炎癥和排斥反應(yīng)，無生物毒性。②理想的人體仿生效果及生物誘導(dǎo)性能。將鎂基植入材料制備成多孔結(jié)構(gòu)不但具有了人體仿生效果（如圖1），更重要的是那些具有空間網(wǎng)絡(luò)孔隙的多孔金屬材料具有較好的滲透性、吸附性及生物誘導(dǎo)性，依托其獨(dú)特的空間三維孔隙結(jié)構(gòu)，植入體可誘導(dǎo)周邊的組織細(xì)胞隨組織液滲透而粘附在三維孔隙結(jié)構(gòu)中孵育并沿著三維方向生長[6]。Witte[5]等已發(fā)現(xiàn)鎂合金（AZ91）對(duì)骨組織的生長有明顯的誘導(dǎo)作用，越靠近鎂合金（AZ91）植入體，骨組織的增殖效應(yīng)就越明顯。這主要是因?yàn)榻M織細(xì)胞在鎂離子刺激作用下可以更多地釋放降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin Gene Related Peptide，CGRP），以促進(jìn)骨膜內(nèi)干細(xì)胞的成骨分化[7]。③良好的生物相容性。Wolff定律[6,8]指出骨組織受力狀態(tài)將影響骨骼的生長（重建）、吸收，即其在有承載需求的部位會(huì)生長，無需求的部位會(huì)被吸收。醫(yī)用鎂基材料多孔化后，其彈性模量與自然骨最為接近，具有較好的生物力學(xué)性能，在植入人體后能有效避免“應(yīng)力屏蔽效應(yīng)”的發(fā)生，促進(jìn)骨骼的生長和痊愈，并能防止二次骨折的發(fā)生[3,5-6]。④可貴的自降解性能。圖2為上海交大研發(fā)的Mg-Nd-Zn-Zr系鎂合金骨釘?shù)捏w內(nèi)降解示意圖。相對(duì)于傳統(tǒng)不具有自我降解性能的惰性植入材料（鈦合金、鈷合金和不銹鋼），鎂基合金可貴的自降解性能有效地避免了二次取出手術(shù)，越來越受到科研工作者的青睞。

圖1 醫(yī)用多孔植入材料仿生結(jié)構(gòu)示意圖[6]

圖2 上海交大研發(fā)的鎂合金骨釘體內(nèi)降解示意圖[9]

2 鎂基多孔材料臨床應(yīng)用面臨的主要問題及應(yīng)對(duì)策略

盡管具有獨(dú)特性能的鎂基多孔材料在醫(yī)用金屬植入領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，但目前在孔隙結(jié)構(gòu)與尺寸的梯度化制備、生物力學(xué)性能的提升及可控降解的實(shí)現(xiàn)這三個(gè)主要方面亟待改善。

2.1 孔隙結(jié)構(gòu)與尺寸的梯度化制備

多孔生物金屬材料必須具有較好的滲透性、吸附性，以誘導(dǎo)周邊的組織細(xì)胞滲透、粘附及生長[6]，這就要求鎂基多孔材料必須是開孔結(jié)構(gòu)。同時(shí)，人體骨組織整體密度與結(jié)構(gòu)的非均一性對(duì)鎂基多孔生物材料孔隙率、孔隙尺寸提出了由內(nèi)到外的梯度變化要求，并保證植入體具有與自然骨相匹配的力學(xué)強(qiáng)度，以促進(jìn)骨組織嵌合體成形與生長。

多孔金屬材料的常用制備方式主要包括[3-6,10-11]滲流鑄造法、溶體發(fā)泡法、定向凝固法、熔模鑄造法、激光打孔法、真空發(fā)泡法、激光增材制造（SLM）及粉末冶金法等。滲流鑄造法、溶體發(fā)泡法、定向凝固法只能制備閉孔材料，這種閉孔材料不利于植入體周邊的組織細(xì)胞隨組織液滲透并孵育。同時(shí)，滲流鑄造法必需的填充顆粒NaCl產(chǎn)生的Cl離子對(duì)鎂基體腐蝕嚴(yán)重，不適合用于制備鎂基多孔材料。雖然徐建輝等[11]使用MgSO4替代NaCl成功制備出了鎂基多孔材料，但產(chǎn)品成型后MgSO4填充顆粒不易徹底清除，也給人體植入帶來一定隱患。

熔模鑄造法、激光打孔法與真空發(fā)泡法雖可制備開孔鎂基材料，但熔模鑄造法中的石膏模易崩塌且難清除干凈，激光打孔法只適合制備厚度不超過1mm的薄板材，真空發(fā)泡法孔隙率低且孔型難控制，均不適于鎂基多孔材料的制備。

目前較為適合制備鎂基多孔材料的方式為激光增材制造（SLM）及粉末冶金法。激光增材制造是按預(yù)先設(shè)定的路徑，采用高能激光束掃描鋪覆好的金屬粉末并使其熔化而后凝固的一種快速成型技術(shù)，激光增材制造已市場化，技術(shù)相對(duì)成熟（如圖3），易于實(shí)現(xiàn)鎂基多孔材料孔隙結(jié)構(gòu)和尺寸的梯度化。但對(duì)于熔點(diǎn)相對(duì)較低的鎂基多孔材料而言，還需解決增材制造過程中易燃、易氣化、致密度差、各向異性及小孔徑（500μm以下）制備困難的問題。

粉末冶金法制備的多孔材料損耗低（1%～5%），屬于近凈成形，不需要后期機(jī)械加工（如圖4）；而且金屬鎂的化學(xué)活性高，粉末冶金法在真空或還原氣氛中燒結(jié)，不會(huì)氧化燃燒。但其對(duì)粉體的要求較高，混粉的均勻性影響產(chǎn)品性能的穩(wěn)定性。同時(shí)，對(duì)植入材料而言，形狀的多樣性與性能的梯度化將導(dǎo)致產(chǎn)品成本升高。

圖3 激光增材制造的孔徑梯度變化的多孔材料實(shí)物圖[10]

圖4 粉末冶金法制備的Mg-6Al合金多孔材料[12]

2.2 鎂基多孔材料與骨組織力學(xué)行為的匹配性

資料顯示[3,5-6]，自然骨的屈服強(qiáng)度和彈性模量分別為130～180MPa、3～20 GPa；上海交大研發(fā)的Mg-Nd-Zn-Zr系鎂合金只是作為骨釘材料，而非骨組織替代材料的多孔合金，數(shù)據(jù)表明，醫(yī)用合金經(jīng)過“多孔化”后力學(xué)性能顯著降低[6]。目前研發(fā)的鎂基多孔材料的屈服強(qiáng)度和彈性模量分別為8.6～25.65MPa、0.71～2.8 GPa，生物力學(xué)性能的提高是鎂基多孔材料走向應(yīng)用的關(guān)鍵因素之一。

提高鎂基多孔材料生物力學(xué)性能的途徑以合金化為主。以生物安全性為主要參考指標(biāo)，篩選出Ca、Zn、Sr、Si、RE等人體必需元素，這些合金元素可通過細(xì)晶強(qiáng)化、彌散強(qiáng)化、固溶強(qiáng)化等手段實(shí)現(xiàn)合金生物力學(xué)性能的提升。目前已開發(fā)出的多種合金體系及其性能指標(biāo)見表1。

表1 合金元素對(duì)鎂基合金生物力學(xué)性能及降解性能的影響

近年來，對(duì)鎂基非晶合金的研究成為提高鎂基材料生物力學(xué)性能的另一個(gè)有效途徑。非晶合金也被稱作“金屬玻璃”，它是由液態(tài)金屬快速冷卻后凝固而成。由于冷速快，合金原子來不及有序化而得到一種“短程有序，長程無序”的非晶態(tài)合金。由于非晶合金性能優(yōu)異（高強(qiáng)硬度、強(qiáng)耐磨性及好的耐腐蝕性等）且工藝簡單，已成為一類重點(diǎn)研發(fā)的新型材料。各國學(xué)者以現(xiàn)有的鎂基合金系為基礎(chǔ)，開發(fā)出了Mg-TM-RE系、Mg-Zn-Ca系非晶合金。但作為生物植入材料，其生物安全性還需要進(jìn)一步的系統(tǒng)化實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證[4]。

2.3 鎂基多孔材料可控降解的實(shí)現(xiàn)

鎂具有較低的標(biāo)準(zhǔn)電極電位（-2.37 V），鎂及其合金在體液中極易發(fā)生降解，發(fā)生如下反應(yīng)[3-4]：

其整體反應(yīng)方程式為：

由公式（5）可以看出，鎂基合金被降解后主要的生成物是Mg(OH)2，其疏松多孔的結(jié)構(gòu)不能有效阻隔合金表面與體液的進(jìn)一步接觸從而延緩合金的降解速度。同時(shí)，人體體液中富含Cl離子，其較小的原子半徑可以輕易穿透各種氧化膜、鈍化膜，與基體發(fā)生反應(yīng)[4]，進(jìn)一步加劇了鎂基合金的降解進(jìn)程?？蓞⒁姽剑?）。

基于前期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，Erinc等[4]提出了可降解生物材料的使用標(biāo)準(zhǔn)：①室溫屈服強(qiáng)度>200 MPa，延伸率>15%。②在37℃模擬體液中的有效服役期在3～6個(gè)月（或降解速率≤0.5 mm/年）。目前國內(nèi)能夠滿足使用條件的可降解生物材料只有上海交大研發(fā)的Mg-Nd-Zn-Zr 系鎂合金骨釘、骨板[6]。

可以預(yù)見，隨著鎂基生物材料的多孔化，因表面積的增大，勢(shì)必進(jìn)一步降低其有效服役期限。同時(shí)，鎂基多孔植入材料在人體自降解過程中會(huì)產(chǎn)生過量的H2而形成皮下氣囊，造成局部血液的PH值升高，這會(huì)對(duì)植入物與骨組織的相互作用產(chǎn)生一定的影響，成為骨組織正常愈合的負(fù)面因素[4-6]。這也是鎂基多孔材料大規(guī)模臨床應(yīng)用的瓶頸之一。

目前延緩鎂基多孔材料降解速度的有效手段是合金化及表面處理。鎂基多孔材料合金化后，通過陽極氧化、微弧氧化、熱液處理及氟化處理可大幅降低其降解速度。

陽極氧化法[26-27]是以鎂基多孔材料為陽極，浸沒在一定溫度的電解液中，在外加電流的作用下，通過電化學(xué)反應(yīng)在鎂基多孔材料表面形成10～40μm厚度的氧化膜層的工藝方法。但此工藝產(chǎn)生的氧化膜為雙層結(jié)構(gòu)，內(nèi)層薄而致密，外層厚且多孔，不能有效阻止體液滲入合金基體。圖5（a）為陽極氧化處理后鎂基合金的表面涂層形態(tài)，由圖5（a）可明顯看到氧化膜上的不連續(xù)孔洞。陽極氧化處理后還需表面封孔處理（水合封孔、鉻酸鹽封孔、硅酸鹽封孔、溶膠-凝膠封孔和有機(jī)物封孔等），利用封孔處理生成的氫氧化物或沉淀物填充微孔，以提高氧化膜的致密性，降低其降解速度。

微弧氧化法[28-31]是將鎂基多孔材料置于電解液中，依靠電參數(shù)與電解液的匹配調(diào)節(jié)產(chǎn)生電弧放電，在鎂基多孔材料表面生成一層致密的氧化膜層。同時(shí)可通過電解液的選擇與匹配來提高膜層的生長速率、致密性及功能性。圖5（b）為微弧氧化處理后鎂基合金表面涂層形態(tài)。微弧氧化法具有工藝簡單、生產(chǎn)效率高及無毒環(huán)保的特點(diǎn)，工藝性能優(yōu)于陽極氧化，可大幅降低合金的降解速度，增加其抵抗斷裂的能力，生成的表面涂層可延遲周圍組織的應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)成骨。

熱液處理法[32-34]是一種簡單高效的表面處理工藝，對(duì)鎂基合金采用不同溶液（NaOH、Hank’s）進(jìn)行熱液處理后，可在合金表面生成Mg(OH)2涂層或無定型的鈣磷灰石涂層，圖5（c）為熱液處理后鎂基合金表面涂層形態(tài)。涂層可有效阻隔溶液與合金基體的接觸，降低鎂基合金的降解速度。

氟化處理法[5,35-36]，氟不但具有良好的抑菌性，還能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖。氟與鎂反應(yīng)生成的氟化鎂涂層附著在鎂基合金的表面，可抑制點(diǎn)蝕的發(fā)生。圖5（d）為氟化處理后的AZ31B合金表面涂層形態(tài)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，生成氟化物涂層的鎂基合金不但具有良好的生物相容性，還有效降低了降解速度。

圖5 不同表面處理工藝下鎂合金的涂層形態(tài)

3 總結(jié)與展望

隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展，新型生物材料的研發(fā)與應(yīng)用已成為全球經(jīng)濟(jì)新的增長點(diǎn)，并逐步成長為新的支柱性產(chǎn)業(yè)[37]。資料顯示[38]，我國生物醫(yī)用材料2020年度銷售額將達(dá)到1355億美元，年復(fù)合增長率接近30%。保守估計(jì)，十年內(nèi)我國將成長為世界第二大生物醫(yī)用材料市場，而這僅僅是世界市場份額的20%。

生物安全性、梯度化制備、生物力學(xué)性能及可控降解這四個(gè)主要方面決定了鎂基多孔材料能否應(yīng)用于臨床，而這最終取決于生物體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)的系統(tǒng)化和深入化。相信在不遠(yuǎn)的將來，一定會(huì)實(shí)現(xiàn)鎂基多孔生物材料產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)及規(guī)?；瘧?yīng)用。