藥物涂層球囊在冠脈支架內(nèi)再狹窄及小血管病變中的臨床應(yīng)用研究*

穆希婭，孫淑艷

(1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院2019級研究生，內(nèi)蒙古 包頭 014040；2.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)三科)

近些年冠脈介入治療技術(shù)取得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展。隨著醫(yī)療操作技術(shù)以及醫(yī)療器械上的逐步精進(jìn)，在以前只有藥物治療及冠狀動脈旁路移植術(shù)，后經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)在其治療領(lǐng)域中不斷進(jìn)步，成為重要的治療手段。最先出現(xiàn)的是經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)，爾后出現(xiàn)了裸金屬支架(BMS)的植入，再到藥物洗脫支架(DES)在臨床上應(yīng)用，介入治療的效果取得相對滿意的效果及預(yù)后。PCI是治療冠心病的主要手段，能夠有效且迅速地解除粥樣硬化導(dǎo)致的血管狹窄和阻塞，增加心肌供血，緩解心絞痛癥狀，改善心功能[1]。在過去長達(dá)四十年的研究中，其在緩解心肌梗死、心肌缺血、心絞痛、改善心肌重構(gòu)、遠(yuǎn)期預(yù)后、提高心臟功能等方面均已取得了良好的成績[2]。然而，冠脈介入雖為患者帶來了福音，卻也帶來了相應(yīng)的問題，如血管內(nèi)皮愈合延遲、支架內(nèi)血栓、支架晚期貼壁不良、支架內(nèi)再狹窄(ISR)等。

近年來，一種以球囊為藥物載體的臨床新技術(shù)—藥物涂層球囊(drug coated balloon,DCB)的出現(xiàn)備受矚目，DCB凸顯的是“有介入、無植入”這一新的理念和技術(shù)，它在冠脈介入領(lǐng)域中取得了優(yōu)異的成績[3]。目前為止，已上市的使用紫杉醇藥物涂層為基礎(chǔ)的DCB產(chǎn)品共有數(shù)十余種。紫杉醇的脂溶性良好，抗增殖作用很穩(wěn)定[4]。DCB是一種應(yīng)用于冠狀動脈的新型技術(shù)，它把普通球囊成型技術(shù)(POBA)與藥物洗脫技術(shù)相結(jié)合，其機制是球囊表面有一層抗平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖的藥物涂層，經(jīng)導(dǎo)管輸送至病變部位后，在球囊擴(kuò)張過程中，局部擴(kuò)張冠狀動脈血管壁并充分地向其釋放藥物被組織吸收，從血管損傷就抑制血管再狹窄、抑制平滑肌增生的過程[5]。DCB這一器械作為介入治療中有效的治療手段展現(xiàn)了其優(yōu)勢所在，它將藥物短時間內(nèi)快速釋放到血管壁，當(dāng)其表面的藥物對病變部位進(jìn)行針對性地快速釋放，避免了藥物長期接觸所導(dǎo)致的內(nèi)皮化延遲，能夠?qū)ν砥谘ㄐ纬蛇M(jìn)行良好的干預(yù)[6]；DCB藥物覆蓋較均勻，極少有患者出現(xiàn)對其表面藥物的過敏以及炎癥反應(yīng)，能夠?qū)ρ軆?nèi)膜的增生反應(yīng)形成有效的阻力；其無聚合物和支架結(jié)構(gòu)的特點保留了血管原有的解剖結(jié)構(gòu)，能夠為患者的后續(xù)治療提供機會，極大程度地避免支架內(nèi)再狹窄導(dǎo)致的病變血管段行二次植入支架的可能性，極大程度地減少了血管內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)；DCB大幅度地降低了雙聯(lián)抗血小板的治療時間，適用于不適合長期服用雙聯(lián)抗血小板藥物的患者及出血風(fēng)險評估后風(fēng)險高的患者，減輕了患者術(shù)后的出血風(fēng)險[7]。藥物涂層球囊擴(kuò)張術(shù)作為介入治療手段中較新型的非藥物治療冠狀動脈血運重建策略，它的安全性、有效性已在臨床上被證實。

1 藥物涂層球囊在支架內(nèi)再狹窄(ISR)病變中的臨床應(yīng)用研究

自開展經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)后，藥物洗脫支架解決了金屬裸支架(BMS)造成的較高的支架內(nèi)再狹窄率。球囊擴(kuò)張+DES技術(shù)是現(xiàn)今PCI的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[8]?？蒁ES技術(shù)并不完美，支架置入部位仍存在內(nèi)膜過度增生及新生內(nèi)膜粥樣硬化斑塊形成，這仍會導(dǎo)致發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的現(xiàn)象。相較原發(fā)病變，支架內(nèi)再狹窄的病變部位因之前置入的金屬支架絲可能會有抵抗抗細(xì)胞增殖藥物現(xiàn)象，是因為金屬支架絲一定程度上限制了斑塊向內(nèi)膜下的轉(zhuǎn)移[9]。針對此現(xiàn)象，DCB成為了ISR治療的第一金標(biāo)準(zhǔn)。ISR的治療手段很多，目前應(yīng)用于臨床的有普通球囊(PB)、DCB及DES等。研究表明，DES和DCB的臨床療效更佳。DES治療能夠穩(wěn)定的長期向血管內(nèi)膜釋放抗細(xì)胞增殖藥物，且對管壁有支撐作用，但通過DES治療ISR時，因冠狀動脈血管腔內(nèi)留存數(shù)層的金屬支架絲，或許會加劇炎癥反應(yīng)、加速晚期內(nèi)膜增生、增加晚期支架內(nèi)再次狹窄和(或)血栓的風(fēng)險。在金屬裸支架相關(guān)的再狹窄患者的研究中，Bernard Gersh博士(來自美國明尼蘇達(dá)州羅切斯特梅奧醫(yī)學(xué)中心)開展的RIBS V研究取得了不錯的成果，他對藥物球囊和第二代依維莫司藥物洗脫支架進(jìn)行了對比，在為期1年隨訪后的結(jié)果顯示，藥物洗脫支架不良心血管事件(MACE)率為6 %，藥物球囊MACE率為8 %；靶血管重建率的結(jié)果也顯示，相對于藥物洗脫支架靶血管重建率的2 %，藥物球囊支架靶血管重建率可達(dá)到6 %，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[10]。在紫杉醇球囊、紫杉醇支架和單純球囊進(jìn)行對比的研究方面，Byrne等[11]在ISAR-DESIRE3研究顯示，6～8個月后復(fù)查造影的結(jié)果顯示，紫杉醇球囊和紫杉醇支架狹窄直徑百分比極為類似，分別為38.0 %與37.4 %，均優(yōu)于單純球囊擴(kuò)張(54.1 %)。這提示，藥物球囊在不增加新的支架絲的情況下，在治療支架內(nèi)再狹窄方面的效果與藥物洗脫支架的作用能力相差不大。在臨床治療過程中，針對于支架內(nèi)再狹窄的病變，藥物涂層球囊取得了良好的效果，它成為了PCI治療領(lǐng)域的一次革命。

2 DCB在小血管病變介入治療的臨床應(yīng)用研究

任文魁等[12]選取了冠心病猝死患者50例(均通過法醫(yī)學(xué)的病理學(xué)檢驗證實)，另選取相同時間段10例冠心病致死者作為對照組，通過進(jìn)行冠脈形態(tài)的對比、解析后得出小冠狀動脈狹窄程度越大，冠心病患者的發(fā)現(xiàn)至發(fā)病至死亡的病程時間越短。小血管病變患者預(yù)后差，猝死事件發(fā)生率高，且在我國小血管病變的發(fā)生率并不低，一直是介入治療中相對難以攻克的難題之一。

經(jīng)過臨床研究且長期隨訪證明，藥物涂層球囊在治療小血管病變中也展現(xiàn)出其優(yōu)勢，且藥物涂層球囊已被歐盟(CE Mark)批準(zhǔn)用于治療小血管病變[13]。如今，雖然支架技術(shù)平臺已取得了非凡的進(jìn)步，但如內(nèi)徑為2.25～2.80 mm的冠狀動脈小血管放置金屬支架后，管腔內(nèi)再狹窄的發(fā)生率和重復(fù)血運重建的風(fēng)險依然很高。Unverdorben等[14]做出的一項前瞻性PEPCADⅠ研究中，采用藥物涂層球囊治療高危小血管病變能夠作為首個臨床研究案例，在后期的冠狀動脈造影隨訪結(jié)果顯示，藥物涂層球囊組的晚期管腔丟失顯著優(yōu)于藥物涂層球囊+裸金屬支架組，藥物涂層球囊組節(jié)段內(nèi)再狹窄率更低；12個月和36個月的臨床追蹤結(jié)果顯示，對于一些心血管不良事件(例如靶病變血運重建、心肌梗死、支架內(nèi)血栓或死亡)等藥物涂層球囊組的發(fā)生率更低。研究提示，臨床治療中處理小血管病變時，使用單純藥物涂層球囊的治療方案更優(yōu)于藥物涂層球囊+裸金屬支架組聯(lián)合治療。Mahmood Zuhdi等[15]在關(guān)于小血管病變的臨床隨機試驗研究中，將藥物涂層球囊和紫杉醇洗脫支架治療小血管病變的效果進(jìn)行了比較，6個月造影結(jié)果顯示，藥物涂層球囊的晚期管腔丟失為(0.08±0.38)mm，顯著少于紫杉醇洗脫支架組的(0.29±0.44)mm。而兩組6個月管腔內(nèi)再狹窄、靶病變血運重建死亡、心肌梗死、靶血管血運重建等發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對于支架內(nèi)晚期管腔丟失的情況藥物涂層球囊明顯優(yōu)選于紫杉醇洗脫支架，特別是單純藥物球囊治療方案效果會更佳[16],可見DCB在小血管病中使用效果良好，至少不劣于在ISR病變中的使用效果，證明其在小血管病變中的安全性。根據(jù)一些國內(nèi)外研究結(jié)果，在2016年發(fā)布的《藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國專家共識》中，中國專家一致認(rèn)為單純DCB在小血管病變的臨床治療中可能為最優(yōu)選擇。

3 藥物涂層球囊在其它病變介入治療的臨床應(yīng)用研究

冠狀動脈分叉病變的介入治療處理方案也飽受爭議，其醫(yī)治難度大，成功率較低，出現(xiàn)并發(fā)癥的幾率較高。目前，在臨床上采用的多為單、雙支架植入術(shù)。此技術(shù)在分叉病變的治療中，支架技術(shù)操作復(fù)雜，并因支架植入了血管的主干和分支將更易發(fā)生支架內(nèi)再狹窄和血栓，且雙聯(lián)抗血小板藥物應(yīng)用的時間也更長。近年的研究顯示，藥物涂層球囊在其它病變的臨床介入治療也顯示出一定的效果和優(yōu)勢。例如，Nagaraja等[17]在PEPCADⅤ關(guān)于分叉病變研究中提出，藥物涂層球囊對分叉病變的治療具有可行性。Torii等[18]在PEPCAD-BIF等對此進(jìn)一步證實，并進(jìn)一步得出藥物涂層球囊組較普通球囊在冠狀動脈分叉病變治療中更具優(yōu)勢。另外對一些不能耐受或不適合長期服用雙聯(lián)抗血小板藥物的患者人群，藥物涂層球囊卻同樣適用，如出血風(fēng)險高的患者、血液病患者、既往有出血史、胃潰瘍、嚴(yán)重腎功能衰竭的患者、正在口服抗凝血藥物或近期進(jìn)行外科手術(shù)的患者、心房顫動患者、置換人工心臟瓣膜的患者等。

陳磊等[19]在糖尿病患者行冠脈介入治療時行DCB實驗，在為期一年的期限里，將收治的糖尿病介入治療患者共46例隨機分為兩組，對照組行DES植入，而觀察組在對照組的基礎(chǔ)上通過導(dǎo)管將涂抹藥物的球囊輸送至病變局部。結(jié)果表明，兩組空腹血糖、餐后2 h血糖差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組無再狹窄情況發(fā)生。對于心臟不良事件方面，觀察組為4.3 %，低于對照組的21.7 %。因糖尿病患者長期的高血糖狀態(tài)易影響血液的脂質(zhì)代謝等從而導(dǎo)致冠心病高發(fā)，且該類患者往往冠脈病變呈現(xiàn)出彌漫性狀態(tài)、血管內(nèi)增生嚴(yán)重等情況導(dǎo)致病變程度更加廣泛和嚴(yán)重，使介入手術(shù)難度較大，ISR及MACE事件發(fā)生率較高，預(yù)后往往不佳。DCB作為一種“有介入、無植入”的治療手段，在減少支架內(nèi)再狹窄及心臟不良事件方面取得了不錯的效果，為糖尿病患者提供了新的選擇。但由于病例較少，還需要大規(guī)模的臨床實驗研究和長期隨訪，進(jìn)一步證明其在糖尿病患者的介入治療中的優(yōu)越性。

4 藥物涂層球囊介入治療存在的問題

大量臨床研究證明，在處理支架內(nèi)狹窄、小血管病變、分叉病變、部分冠狀動脈血管原發(fā)病變以及不能耐受或不適于長期口服雙聯(lián)抗血小板藥物患者的病變，藥物涂層球囊更具有有優(yōu)勢[20]。因此，藥物涂層球囊在21世紀(jì)冠心病介入治療領(lǐng)域占有重要的地位。但藥物涂層球囊仍存在一些問題有待解決[21]，例如關(guān)于藥物涂層球囊治療冠狀動脈原發(fā)病變的研究較少、觀察時間短、臨床樣本數(shù)量偏少，在證明其優(yōu)勢的證據(jù)強度和樣本量還有待進(jìn)一步加強；藥物涂層球囊雖然能有效地抑制血管內(nèi)膜增生，但不能克服管壁彈性回縮，而血管彈性回縮在再狹窄中亦起著重要作用。

5 展望

冠心病為常見的臨床疾病，對人類的生命健康產(chǎn)生重大的危害，一直備受關(guān)注。藥物涂層球囊技術(shù)成為冠狀動脈介入治療的新的里程碑，為患者提供了一種新的替代治療方式?，F(xiàn)有的大量臨床冠脈介入治療的研究中，均表現(xiàn)出藥物涂層球囊對各種不同類型的冠脈介入具有良好的保護(hù)作用，但也暴露出自身存在的一些不足?，F(xiàn)有國內(nèi)一些研究樣本量的不足，且有些樣本量足夠大的前瞻性研究所得出的結(jié)論是否同樣適用于亞洲人也有待考證。因此，仍需要大規(guī)模的臨床研究及長期隨訪，進(jìn)行更加深入的研究進(jìn)一步明確藥物涂層球囊的有效性和安全性。我國是一個人口大國，冠心病又是一個頻發(fā)的疾病，而支架內(nèi)狹窄等引起的病變近年來具有上升的趨勢，因此深入的研究藥物涂層球囊在支架內(nèi)再狹窄及小血管病變中的治療及預(yù)后效果意義深遠(yuǎn)。