一類新的降脂藥
——PCSK9抑制劑

文/中日醫(yī)院心臟科主任醫(yī)師 柯元南 圖片提供/站酷海洛

大量研究證明，膽固醇是引發(fā)動脈粥樣硬化的主要危險因素。降低膽固醇是動脈粥樣硬化性疾病防治的主要方法。近20年來，他汀類藥物在降低膽固醇的治療中獨領(lǐng)風(fēng)騷。但是，他汀類藥物在降低冠心病和腦血管病等動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)病率和死亡率的同時，其缺點也顯而易見。他汀類藥物的主要不良反應(yīng)有：①劑量相關(guān)的肝功能損害；②劑量相關(guān)的肌病，嚴重者可導(dǎo)致橫紋肌溶解；③長期用藥可增加新發(fā)糖尿病；④可能會損害認知功能。因此，研發(fā)新的降低膽固醇藥物的努力一刻也沒有停止。

膽固醇主要存在于低密度脂蛋白(LDL) 顆粒中，血液中的低密度脂蛋白顆粒與肝細胞膜表面的低密度脂蛋白受體(LDLR)結(jié)合，被吞進肝細胞內(nèi)，肝細胞利用其中的膽固醇制造膽汁，以乳化食物中的脂肪。

他汀類藥物降低膽固醇的機制

他汀類藥物降低膽固醇的機制是抑制肝細胞中膽固醇合成的限速酶(HMGCoA)，使肝細胞中的膽固醇減少，肝細胞膜上的低密度脂蛋白受體(LDLR)密度就會增加，可以從血液中攝取更多的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)進入肝細胞合成膽酸，最后以膽汁形式排入腸道，滿足脂肪消化的需要。在這一系列過程中，肝細胞膜表面LDLR 增加是降低血液中LDL-C 的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

PCSK9 抑制劑降低膽固醇的機制

在對血脂代謝的深入研究中發(fā)現(xiàn)，肝細胞會分泌一種蛋白，叫枯草桿菌蛋白酶家族Kexin 樣前轉(zhuǎn)化酶9(PCSK9)。這種蛋白可以與肝細胞膜表面的低密度脂蛋白受體LDLR 結(jié)合，使其失去結(jié)合低密度脂蛋白LDL 顆粒的功能，結(jié)果使血液中的LDL-C 升高。有一些PCSK9 基因發(fā)生突變的人，不能合成PCSK9 蛋白，這些人的肝細胞表面LDLR 密度特別高，可以從血液攝取更多LDL 進入肝臟，血液中的LDL-C 特別低，他們幾乎不得冠心病。從這些缺乏PCSK9 蛋白的人很少得冠心病可以得到啟發(fā)：如果有一種藥物，能夠抑制肝細胞分泌PCSK9，是否也能起到相同的降低LDL-C 和減少冠心病發(fā)病率的作用呢？研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9 抑制劑就是這樣一類藥物。

PCSK9 抑制劑的降脂效果

最近上市的依洛尤單抗(Evolocumab)和阿莫羅布單抗(Alirocumab)就屬于這類藥物。它們都是專門為PCSK9 蛋白設(shè)計的單克隆抗體，能夠精準地與PCSK9 結(jié)合，而使其失去與LDLR 結(jié)合的活性。用藥后肝細胞膜表面的LDLR 密度大大增加，結(jié)果使血液中的LDL-C 明顯降低。這兩種藥有強大的降低LDL-C的作用，都是通過皮下注射給藥，每2 周或每4 周注射1 次，可以使血液LDL-C 降低63%～71%。而最大劑量他汀類藥物(如阿托伐他汀80 毫克/日)僅能降低LDL-C 50% 。

這兩種藥物在上市前都進行了多項大規(guī)模隨機雙盲臨床試驗，其中最有名的是傅里葉研究(FOURIER)和奧德賽結(jié)局研究(ODYSSEY-OUTCOME)。在FOURIER 研究中，入選27 000 多例急性冠脈綜合征患者，經(jīng)過強化他汀類藥物治療(中到大劑量他汀類藥物+依折麥布)后，LDL-C 仍未達到指南要求的標準。結(jié)果顯示，依洛尤單抗與強化他汀類藥物治療+安慰劑組比較，可以再降LDL-C 59%，主要終點(心血管死亡、心肌梗死、卒中)降低15%，差異有非常顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。在安全性方面，與安慰劑對照組比較，他汀類藥物一些安全性方面的問題如新發(fā)糖尿病沒有明顯增加、認知功能沒有明顯降低。ODYSSEY 結(jié)局研究入選了18 900 多例與FOURIER 研究相似的患者，也是經(jīng)強化他汀類藥物治療LDL-C 未達到指南要求的急性冠脈綜合征患者，用阿莫羅布單抗或安慰劑治療。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，阿莫羅布單抗組可以進一步明顯降低患者的LDL-C 50%左右，同時可降低患者的主要終點事件15%。在安全性方面，與安慰劑沒有差別。

哪些人適合用PCSK9 抑制劑

目前適合應(yīng)用這兩種藥物的人群為：①成人或12歲以上青少年家族性高膽固醇血癥；②成人動脈粥樣硬化性心血管病的治療，以降低心肌梗死、卒中和冠脈血運重建的風(fēng)險。因為價格昂貴，這類藥物還不能普遍使用。目前一般的冠心病一級預(yù)防和二級預(yù)防還是以他汀類藥物為主，只有比較嚴重的冠心病，他汀類藥物強化降脂治療后血脂仍不能達標的患者或家族性高膽固醇血癥患者(這類患者由于基因缺陷，LDLR 缺乏或有缺陷，他汀類藥物治療效果不好)，才考慮使用PCSK9 抑制劑。

降脂藥研究進展

在單克隆技術(shù)抑制PCSK9 蛋白獲得成功后，針對PCSK9 這個降低膽固醇的新靶點，其他多種抑制PCSK9 蛋白的方法也進行了嘗試。其中小干擾RNA(siRNA)技術(shù)最有希望獲得成功。小干擾RNA 是一種基因沉默技術(shù)，它是用基因工程技術(shù)切割編碼PCSK9的信使RNA(mRNA)，使之不能轉(zhuǎn)錄PCSK9，從而導(dǎo)致血中PCSK9 水平下降。它與單克隆抗體技術(shù)的區(qū)別是，單克隆抗體技術(shù)針對的是PCSK9 蛋白本身的活性，使之失活；而小干擾RNA 針對的是合成PCSK9 蛋白的基因模板，使之不能合成PCSK9 蛋白。目前正在研發(fā)的這類藥物Inclisran 有長效降低LDL-C 的作用，每年僅給藥2 次。二期臨床試驗顯示，單次給藥300 毫克，可使PCSK9 下降75%，LDL-C 下降51%，而且安全性良好，預(yù)計可能進入三期臨床試驗。