新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的最新研究進(jìn)展

魯曉擘, 唐 莉，沙尼亞·尼亞孜，孫曉風(fēng)，劉 浩，曾斌芳，張躍新

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病中心，烏魯木齊 830011)

自2019年12月起，在我國湖北武漢發(fā)現(xiàn)一些不明原因的病毒性肺炎病例，2019年12月1日最早的1例發(fā)病[1]，隨后病例數(shù)迅速增加，傳播速度極快。武漢市華南海鮮批發(fā)市場被懷疑可能與發(fā)病相關(guān)。進(jìn)一步的研究表明，這些不明原因肺炎是由一種新型冠狀病毒引起。2020年1月12日，這種冠狀病毒被世界衛(wèi)生組織正式命名為“2019-n Co V”。2020年2月8日，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布通知，將“新型冠狀病毒感染的肺炎”統(tǒng)一稱為“新型冠狀病毒肺炎(Novel Coronavirus Pneumonia，NCP)”，簡稱“新冠肺炎”；2 月11 日，又將這種新型冠狀病毒感染的肺炎命名為“COVID-19”[2]。國際病毒分類委員會(huì)又根據(jù)這種病毒與SARS-Co V(嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒)的遺傳相似性，將其命名為“SARS-Co V-2”。截止到3月10日，2019-n Co V已導(dǎo)致我國感染 80 955例，而國外感染人數(shù)已達(dá) 36 900人，該病已席卷全球，嚴(yán)重威脅了全球公共衛(wèi)生，成為了全球關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。因此，本文就COVID-19的病原學(xué)、治療、預(yù)后及重癥化預(yù)測因子及目前亟待闡明的若干關(guān)鍵科學(xué)問題等方面進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究及防治提供參考。

1 新型冠狀病毒的病原學(xué)研究

在武漢新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)發(fā)生后，我國病毒學(xué)家立刻對(duì)該病毒進(jìn)行相關(guān)研究。作為COVID-19病原體的SARS-Co V-2于2020年1月 7 日由我國國家疾控中心成功的自武漢的患者血清中分離，隨后浙江省、廣東省疾病預(yù)防控制中心也分離出該病毒毒株。由于到目前為止，SARS-Co V-2發(fā)現(xiàn)僅2個(gè)月余，后續(xù)動(dòng)物模型相關(guān)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)尚未進(jìn)行，因此還需要研究者們進(jìn)一步深入研究。

迄今為止，我國武漢發(fā)現(xiàn)的SARS-Co V-2是目前已發(fā)現(xiàn)的第 7 種可感染人類的冠狀病毒。與SARS-Co V、MERS-Co V(中東呼吸綜合征冠狀病毒)同屬于β-Co V[3-4]，其基因組與SARS-Co V基因組表現(xiàn)出高度的序列同源性，Lu等[3]的研究提示為79%，Chan等[5]的研究提示為82%。

研究表明，SARS-CoV-2 基因組有2個(gè)具有高度變異性的核心位置。一個(gè)是開放閱讀框(ORF)1ab基因中的沉默變異[6]，另一個(gè)是氨基酸 ORF8 的多態(tài)性[3,6]。預(yù)測顯示，ORF8 中的突變可以導(dǎo)致2個(gè)變異體(即 ORF8-L 和 ORF8-S)[6]，這2個(gè)變異體可導(dǎo)致蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。SARS-CoV-2的核衣殼蛋白與刺突糖蛋白也可以發(fā)生突變[7]。這些研究均表明 SARS-CoV-2 基因組結(jié)構(gòu)具有獨(dú)特的特征，需要研究者進(jìn)一步明確這些變異在發(fā)病機(jī)制中起到什么作用。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第七版)指出[8]，患者病理結(jié)果顯示，各臟器呈現(xiàn)不同程度變性，壞死，淋巴細(xì)胞和(或)中性粒細(xì)胞浸潤。其中肺泡腔內(nèi)見漿液、纖維蛋白性滲出物及透明膜形成?；颊唧w內(nèi)T細(xì)胞明顯被激活，說明免疫損傷非常嚴(yán)重。

2 新型冠狀病毒感染的治療

目前尚無針對(duì)SARS-CoV-2感染的特效藥物，現(xiàn)有的治療方法多來自于治療SARS、MERS及流感的經(jīng)驗(yàn)。因此對(duì)SARS-CoV-2特效藥的研究與開發(fā)成為了目前的熱點(diǎn)之一。首先，SARS-Co V-2 可通過刺突糖蛋白血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2(Spike-ACE2)途徑感染人體，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2(ACE2 )可作為治療藥物的靶點(diǎn)起到一定療效。其次，抑制SARS-CoV-2復(fù)制的藥物，尤其是已經(jīng)證實(shí)對(duì)治療SARS-Co V和MERS-Co V有效的藥物，到目前為止這些藥物已經(jīng)進(jìn)行了相應(yīng)的臨床藥物試驗(yàn)研究。

2.1 抗病毒治療藥物

2.1.1 干擾素α 干擾素α是一種低分子蛋白，由白細(xì)胞產(chǎn)生，具有廣譜的抗病毒作用。它作用于病毒復(fù)制的不同階段發(fā)揮抗病毒作用。自2003年截止到目前，多篇文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)SARS-CoV 、MERS-CoV 等病毒，干擾素α具有廣譜抗病毒作用[9-13]。在目前的COVID-19治療指南中，也采用干擾素α霧化吸入抗病毒治療，但屬于低級(jí)別推薦[14]。

2.1.2 洛匹那韋/利托那韋 洛匹那韋/利托那韋是治療艾滋病病毒感染的一種藥物，研究發(fā)現(xiàn)洛匹那韋對(duì)SARS-CoV有抑制作用。2003年治療SARS期間，中國香港學(xué)者發(fā)現(xiàn),洛匹那韋/利托那韋合劑能抑制 SARS-CoV 主蛋白酶 Mpro，降低ARDS發(fā)生率及病死率[15]。另一項(xiàng)研究表明洛匹那韋/利托那韋還可以抑制MERS-CoV 活性，降低感染 MERS-CoV 絨猴的病死率[16]。基于以上研究，提出經(jīng)驗(yàn)性使用洛匹那韋/利托那韋治療 COVID-19。并且該藥也被國家衛(wèi)生健康委員會(huì)列入《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(試行第六版)。

2.1.3 阿比多爾 阿比多爾是一種廣譜的非核苷類抗病毒藥物，用于甲型、乙型流感病毒導(dǎo)致的流行性感冒。曹瑜[17]的一項(xiàng)阿比多爾片治療急性呼吸道病毒感染有效性的研究證實(shí)，阿比多爾可以有效抑制甲型、乙型流感病毒。 2018 年關(guān)文達(dá)等[18]的另一項(xiàng)研究表明，在體外阿比多爾可有效抑制 MERS-CoV。2020 年 2 月，我國李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)公布，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中阿比多爾可以有效抑制冠狀病毒，并被納入《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中。

2.1.4 氯哇 氯哇既往用于抗瘧疾及阿米巴原蟲的藥物。在COVID-19流行后，武漢病毒研究所的體外試驗(yàn)研究證實(shí)氯哇不僅有抗病毒作用，還具有免疫調(diào)節(jié)活性，具有抗2019-nCoV的作用[19]。因此在中國《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(第六版)中新增磷酸氯哇作為抗病毒藥物。

2.1.5 利巴韋林 利巴韋林能抑制多種病毒，在2003 年SARS流行期間，利巴韋林的使用顯著得降低了病死率和氣管插管比例[20-22]。針對(duì)MERS-CoV感染，Almekhlafi 等[23]及Omrani 等[24]的研究均表明利巴韋林能明顯抑制MERS-CoV，提高患者的生存率。在體外實(shí)驗(yàn)中，我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，利巴韋林可以抑制人體細(xì)胞株感染2019-nCoV 。基于以上研究，利巴韋林被推薦運(yùn)用于COVID-19的治療。

2.1.6 瑞德西韋( remdeivir) 瑞德西韋也是一種廣譜核苷類似物抗病毒藥物。它通過抑制 RNA依賴性的 RNA 聚合酶抑制病毒復(fù)制。針對(duì)埃博拉病毒該藥只進(jìn)行了II期臨床試驗(yàn)[25]，多項(xiàng)體內(nèi)外試驗(yàn)均研究表明，瑞德西韋對(duì)冠狀病毒有抑制作用[26-30]。而2019-nCoV 的基因組結(jié)構(gòu)，被感染患者的臨床表現(xiàn)與 SARS-CoV、MERS-CoV 極其相似，因此推測瑞德西韋針對(duì) 2019-nCoV 可能有效。2020年1月31日，國際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)在線發(fā)表美國對(duì)來自武漢的首例COVID-19 患者使用了瑞德西韋，該患者很快得到控制[31]。2020年2月5日，中日友好醫(yī)院王辰、曹彬團(tuán)隊(duì)在武漢市金銀潭醫(yī)院宣布啟動(dòng)瑞德西韋治療COVID-19 的III期臨床試驗(yàn)。

2.2 恢復(fù)期血清理論上恢復(fù)期血清應(yīng)對(duì)感染者有一定治療效果。但在 SARS 治療中，療效并不穩(wěn)定[32]，因此其治療SARS-Co V-2的作用還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.3 激素在SARS流行期間，大量運(yùn)用激素能明顯減輕患者肺部感染中毒癥狀,但激素的副作用及股骨頭壞死發(fā)生率明顯增加。研究表明，SARS和MERS患者接受激素治療不會(huì)降低死亡率，反而會(huì)延遲病毒清除[32-34]，因此，在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中都提到要謹(jǐn)慎使用激素。

2.4 傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療中醫(yī)藥在新冠肺炎的防治中也取得很好的療效。2020 年2月3日，在科技部大力支持下緊急立項(xiàng)的《國家科技應(yīng)急攻關(guān)項(xiàng)目中西醫(yī)結(jié)合防治新冠狀病毒感染的肺炎的臨床研究》正式啟動(dòng)。截止目前，已有超過 6萬例的確診病例接受中醫(yī)藥治療，結(jié)合西醫(yī)治療，已經(jīng)取得顯著得效果。因此中醫(yī)藥被納入《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中。

3 預(yù)后與重癥化預(yù)測指標(biāo)

病毒本身引起的過度免疫反應(yīng)可以導(dǎo)致炎癥因子風(fēng)暴，從而引起器官組織損傷，引起多臟器功能損傷[35]。重型COVID-19會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征(Cytokine storm syndrome，CSS)，多種炎性因子，如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8、IL-12、干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等在體液當(dāng)中大量生成，是導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和多器官衰竭的重要原因[36]。淋巴細(xì)胞的異常激活是產(chǎn)生CSS及ARDS的重要原因。對(duì)于COVID-19是否是預(yù)測病情進(jìn)展的主要因素還需要進(jìn)一步驗(yàn)證，但毫無疑問，失控的細(xì)胞因子風(fēng)暴進(jìn)一步造成炎癥彌漫，導(dǎo)致肺泡結(jié)構(gòu)受損，最終發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征，危及患者生命。

國內(nèi)研究團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)IL-6和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)是導(dǎo)致新冠肺炎患者炎癥風(fēng)暴中的2個(gè)關(guān)鍵炎癥因子。在國家衛(wèi)健委辦公廳和國家中醫(yī)藥管理局辦公室2020年2月14 日聯(lián)合發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案(試行第二版)的通知》已經(jīng)明確將IL-6 進(jìn)行性上升作為病情惡化的臨床警示指標(biāo)[37]。

國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[38]，COVID-19患者存在淋巴細(xì)胞亞群水平的異常，其中自然殺傷細(xì)胞下降明顯，提示淋巴細(xì)胞亞群在COVID-19 的診斷、病情評(píng)估中可能具有一定的臨床價(jià)值，對(duì)預(yù)后的判斷具有一定價(jià)值。

4 亟待闡明的若干關(guān)鍵科學(xué)問題

在國內(nèi)外研究人員和大量醫(yī)務(wù)人員的不斷努力下，逐漸對(duì) SARS-CoV-2 及COVID-19有了一定程度的了解，但仍有很多未知領(lǐng)域。

4.1 病毒的最初來源中科院武漢病毒研究所石正麗團(tuán)隊(duì)分析發(fā)現(xiàn)2019-n Co V在整個(gè)基因組水平上與一種蝙蝠中的冠狀病毒的序列一致性高達(dá)96% ，提示2019-n Co V可能來自蝙蝠[39]。在武漢COVID-19 暴發(fā)初期，確診病人大多與華南海鮮市場有關(guān)，但是，隨后陸續(xù)出現(xiàn)許多與華南海鮮市場無關(guān)的病例、家庭聚集性發(fā)病病例及醫(yī)護(hù)人員感染的情況[40]，這些都表明野生動(dòng)物跨物種傳播給人類后，又出現(xiàn)人與人之間的傳播，除野生動(dòng)物之外受感染的人類成為又一傳染源。COVID-19 患者是SARS-CoV-2 主要傳染源，處于潛伏期的 SARS-CoV-2 感染者是否具有傳染性還存在爭論。

4.2 宿主之謎石正麗團(tuán)隊(duì)報(bào)道了SARS-Co V-2 與一種蝙蝠(中華菊頭蝠)中的冠狀病毒序列高度一致達(dá)96%，故推測SARS-Co V-2的自然宿主很可能是蝙蝠[39]。但是 SARS-Co V-2 只有在中間宿主內(nèi)進(jìn)行連續(xù)進(jìn)化，最終才能有感染人的能力。因此查找中間宿主非常關(guān)鍵。北京大學(xué)、廣西中醫(yī)藥大學(xué)、寧波大學(xué)、武漢生物工程學(xué)院的研究人員聯(lián)合完成并在線發(fā)表了SARS-CoV-2 中間宿主的研究結(jié)果[41]。研究結(jié)果顯示，與其他動(dòng)物相比，蛇最有可能是攜帶SARS-CoV-2的動(dòng)物。除上述研究外，廣東省動(dòng)物保護(hù)中心陳金平團(tuán)隊(duì)[42]在Viruses雜志上發(fā)表文章，通過宏基因組測序分析發(fā)現(xiàn)，穿山甲中攜帶有仙臺(tái)病毒和冠狀病毒，提醒穿山甲可能是一病毒傳播者。今年2月7日，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)研究結(jié)果表明，穿山甲可能為新型冠狀病毒潛在中間宿主。目前國外多個(gè)國家亦有大量患者，可收集更多資料進(jìn)行進(jìn)一步研究。

4.3 零號(hào)病人2020年1月 24 日，金銀潭醫(yī)院副院長等在Lancet刊載的文章里提到[1]，新型冠狀病毒第1例患者癥狀開始日期推定在12月1日。但是第1例病人和后來的病例之間沒有發(fā)現(xiàn)流行病學(xué)聯(lián)系。由于缺乏信息，至今仍不能完全判定該患者即為零號(hào)病人，如果按照12月1日發(fā)病推算，至少在11月中旬這個(gè)人就被感染了。該篇論文還有另外一個(gè)非常重要的細(xì)節(jié)：在前 4 位發(fā)病的病人里，有3位都跟海鮮市場沒有關(guān)系。在必要時(shí)如何尋找零號(hào)病人仍是值得研究的科學(xué)問題。

4.4 未來發(fā)展隨著國內(nèi)疫情的陸續(xù)解除，該病毒可能變異為與普通流感類似的冠狀病毒，長期在人際間傳播，但目前仍缺乏證據(jù)。因此要加強(qiáng)針對(duì)病毒流行病學(xué)特性的研究和動(dòng)態(tài)監(jiān)測，特別是對(duì)病毒的傳染力、傳染率以及變異性檢測。同時(shí)做好新冠病毒在人群中長期存在的準(zhǔn)備，加緊新冠病毒疫苗研發(fā)。

作為新發(fā)傳染病，COVID-19疫情暴發(fā)與流行，給中國乃至全球造成極大威脅和影響。經(jīng)過中國政府和全體人民的堅(jiān)持不懈，中國的疫情得到了明顯的控制，中國已經(jīng)取得了階段性勝利。但是目前除中國外其他國家病例數(shù)迅速攀升，因此接下來的還有許多的問題迫切需要解決，需要全世界人民共同努力才能渡過難關(guān)。