左西孟旦在心力衰竭中的應(yīng)用

黃蓉

【摘要】左西孟旦是一種新型正性肌力藥。具有多重作用機制：增強心肌收縮力，擴張全身血管，保護心肌，且不增加心肌耗氧量。廣泛應(yīng)用于心力衰竭的治療。

【關(guān)鍵詞】左西孟旦;正性肌力藥;心力衰竭

【中圖分類號】R542.22;R541.6?【文獻標識碼】B?【文章編號】1002-8714（2020）11-0126-01

心力衰竭是心臟收縮功能及舒張功能發(fā)生障礙，主要表現(xiàn)為呼吸困難、體力活動受限及體液潴留。是心臟疾病的終末期。有極高的發(fā)病率、死亡率。威脅患者生命。因此有效治療心力衰竭是難題。近年研究發(fā)現(xiàn)治療心力衰竭關(guān)鍵是抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，防止心室重構(gòu)。但正性肌力藥在心力衰竭中仍具有重要地位，現(xiàn)就在心力衰竭應(yīng)用作一綜述。

1?左西孟旦的由來

上世紀80年代，在研究充血性心力衰竭藥物時，發(fā)現(xiàn)一新型強心藥左西孟旦，該藥由芬蘭歐里昂公司研制開發(fā)，于2000-10在瑞典上市，用于急性心力衰竭短期治療。

2?左西孟旦藥代動力學(xué)特征

左西孟旦多數(shù)情況下靜脈應(yīng)用，生物利用度85%，半衰期為1h，約5%形成活性代謝產(chǎn)物OR-1896，與左西孟旦具有相似藥理作用，半衰期長達75-80h，延長血流動力學(xué)7-10天，保證左西孟旦長時間效果。

3?左西孟旦的作用機制

3.1增加心肌收縮力：左西孟旦為Ca2+增敏劑，與肌鈣蛋白C結(jié)合，穩(wěn)定cTnC- Ca2+促進心肌收縮構(gòu)象。機制不同于心肌細胞內(nèi)Ca2+增多引起心肌收縮，不會導(dǎo)致心肌耗氧量增加。左西孟旦穩(wěn)定cTnC- Ca2+復(fù)合物有選擇收縮期Ca2+增敏作用，可防止影響心舒張期。

3.2擴張血管：擴張大血管如冠狀血管、阻力血管和靜脈容量血管?？赡艿臋C制為：（1）通過激活血管平滑肌上K+ATP，使得K+外流，抑制Ca2+內(nèi)流。（2）同時激活Na+-ca2+交換體，進一步減少血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+，使其舒張。

3.3保護心肌細胞：左西孟旦可作用線粒體膜上的K+ATP，增強組織耐缺氧能力，減少缺血再灌注損傷。并可降低IL-6、TNF-α、MDA具有抗炎、抗氧化作用，保護心肌細胞。

4?推薦用法及劑量

負荷量6 ～ 12μg/kg ，緩慢靜脈推注，時間不得小于10min ，維持劑量0.05～0.2μg/kg/min ，持續(xù)靜脈滴注24h。

5?左西孟旦的臨床應(yīng)用

5.1急性失代償性心力衰竭：左西孟旦最早應(yīng)用于急性失代償性心力衰竭患者，在一項LIDO試驗中，F(xiàn)ollath F等[1] 將 203例患者分為左西孟旦103例及多巴酚丁胺100例，在血流動力學(xué)監(jiān)測下，左西孟旦組先予以負荷劑量24μg/kg，時間10 分鐘，繼之以持續(xù)劑量0.05～0.2μg/（kg·min），24 小時。多巴酚丁胺組以持續(xù)劑量5-10μg/（kg·min）靜脈滴注24小時，主要終點為：24小時心輸出量增加≥30%，肺毛細血管鍥壓降低≥25%。結(jié)果左西孟旦達標率高于多巴酚丁胺。表明在慢性心衰急性發(fā)作，左西孟旦改善血流動力學(xué)優(yōu)于多巴酚丁胺。2016年歐洲急性慢性心力衰竭的診斷和治療指南建議應(yīng)用左西孟旦可逆轉(zhuǎn)因B受體阻滯劑引起的低血壓所致外周低灌注不足的急性心力衰竭患者（IIb類建議 C級證據(jù)），表明左西孟旦更適用于正在用β受體阻滯劑的心力衰竭患者[2]。

5.2缺血型心力衰竭：左西孟旦不增加細胞內(nèi)Ca2+的濃度增加心肌收縮力，改善心功能時不會增加心肌耗氧，保護心肌作用?？蓱?yīng)用急性心肌梗死合并心力衰竭患者。RUSSLAN研究者報道了使用維持劑量0.1～0.2μg/（kg·min）左西孟旦未引起急性心肌梗死合并左心衰竭患者低血壓及心肌缺血，可減少心力衰竭的惡化及死亡[3]。BNP反映心力衰竭嚴重程度，是判斷心力衰竭客觀的標志物。有研究采用前瞻、隨機、單盲、安慰劑對照試驗觀察左西孟旦用于急性心肌梗死合并心力衰竭患者160例[4]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，短期應(yīng)用左西孟旦可降低急性心肌梗死合并心力衰竭患者BNP，表明短期應(yīng)用左西孟旦對此類患者有益處。

5.3慢性進展性心力衰竭： 2018ESC晚期心力衰竭立場聲明：長期間斷重復(fù)應(yīng)用正性肌力藥物可改善或緩解晚期心力衰竭患者的癥狀，特別是左西孟旦的應(yīng)用，持續(xù)12-24小時靜脈輸注左西孟旦后，其血流動力學(xué)可持續(xù)大于1周，這規(guī)根于有藥理活性的代謝產(chǎn)物。LION-HEART研究[5]評估了慢性進展性心力衰竭患者間斷重復(fù)靜脈應(yīng)用左西孟旦的療效及安全性。接受左西孟旦的血漿NT-proBNP顯著低于安慰劑組并可以減少與心血管相關(guān)的住院率。結(jié)果表明間斷重復(fù)應(yīng)用左西門孟旦改善NT-proBNP的達標率。Simona Silvetti 等[6] 對七項隨機對照試驗進行了薈萃分析，共納入了438名射血分數(shù)小于35%，NYHA心功能分級為III或IV的慢性進展性心力衰竭的患者，隨訪時間為8±3.8月，顯示應(yīng)用左西孟旦和慢性進展性心力衰竭患者死亡率相關(guān)，低于對照組。表明慢性進展性心力衰竭患者間斷應(yīng)用左西孟旦可降低患者死亡率。

6?左西孟旦的不良反應(yīng)

左西孟旦最常見的不良反應(yīng)為心率增加和低血壓，與其擴張全身血管有關(guān)[7]。

參考文獻

[1]?Follath F， Cleland JGF， Just H， et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure （the LIDO study）： a randomised double-blind trial. Lancet， 2002， 360（9328）： 196-202.

[2]?Ponikowski P， Voors AA， Anker SD， et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure： The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology （ESC）Developed with the special contribution of the Heart Failure Association （HFA） of the ESC Eur Heart J， 2016， 37（27）： 2129-2200.

[3]?Moiseyev VS， Poder P， Andrejevs N， et al. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer， levosimendan， in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized， placebo-controlled， double-blind study （RUSSLAN）. Eur Heart J， 2002， 23（18）： 1422-1432.

[4]?Jia Z， Guo M， Zhang YQ， et al. Efficacy of intravenous levosimendan in patients with heart failure complicated by acute myocardial infarction. Cardiology， 2014， 128（2）： 195-201.

[5]?Comin-Colet J， Manito N， Segovia-Cubero J， et al. Efficacy and safety of intermittent intravenous outpatient administration of levosimendan in patients with advanced heart failure： the LION-HEART multicentre randomised trial. Eur J Heart Fail， 2018， 20（7）： 1128-1136.

[6]?Silvetti S， Nieminen MS. Repeated or intermittent levosimendan treatment in advanced heart failure： An updated meta-analysis. Int J Cardiol， 2016， 202（1）： 138-143.

[7]?Fotbolcu H， Duman D. A promising new inotrope： levosimendan. Anadolu Kardiyol Derg， 2010， 10（2）： 176-182.